母嬰唾液酸營養(yǎng)狀況與嬰兒精神發(fā)育系統(tǒng)綜述

林詠惟,張 娜,2,周淑益,申貴元,曲 暢,宋詠燁,馬冠生,2

(1.北京大學公共衛(wèi)生學院營養(yǎng)與食品衛(wèi)生學系,北京 100191;2.食品安全毒理學研究與評價北京市重點實驗室,北京 100191)

唾液酸(sialic acid)是一族帶負電荷的親水糖分子,其基礎(chǔ)化學結(jié)構(gòu)具有9個碳原子骨架,且第1個和第5個碳原子分別與羧基和氨基連接[1]。唾液酸廣泛存在人類、脊椎生物、高等無脊椎生物的多種組織器官中[1-2]。在人體內(nèi),唾液酸具有細胞信息傳遞和免疫調(diào)節(jié)等重要的生理功能,且相繼發(fā)現(xiàn)唾液酸對各個組織器官所產(chǎn)生的健康相關(guān)效應(yīng)[1,3-4]。N-乙酰神經(jīng)胺酸(N-acetylneuraminic acid,Neu5Ac)和N-羥乙酰神經(jīng)胺酸(N-glycolylneuraminic acid,Neu5Gc)是生物體中最常見的兩種唾液酸衍生物。人體內(nèi)的唾液酸主要是以糖蛋白、糖脂、唾液酸聚糖或游離唾液酸形式存在的Neu5Ac。

唾液酸及唾液酸聚糖在哺乳動物腦部及神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育中起到至關(guān)重要的作用。神經(jīng)節(jié)苷脂(ganglioside,GA)是一種含神經(jīng)氨酸的糖脂,在神經(jīng)細胞中分布最廣,也占人類腦部900μg/g總唾液酸含量的75%,其表達兼具豐富性與復(fù)雜性,在細胞代謝和一系列神經(jīng)發(fā)育機制如神經(jīng)細胞分化、神經(jīng)樹突延長及突觸形成中,扮演著不可取代的角色[5-7]。多聚唾液酸(polysialic acid,PSA)則可與神經(jīng)細胞黏附分子(neural cell adhesion molecule,NCAM)連接,構(gòu)成PSA-NCAM,負責調(diào)控細胞形態(tài)、細胞生長和細胞遷移,并持續(xù)對神經(jīng)可塑性和認知功能起調(diào)節(jié)作用[7]。

唾液酸對新生兒腦部和神經(jīng)發(fā)育具有重要意義,母親的唾液酸營養(yǎng)狀態(tài),也可能對后代健康產(chǎn)生潛在影響,探討母親及新生兒的唾液酸營養(yǎng)狀況及相關(guān)效應(yīng),對促進母嬰雙方的健康十分必要。因此,本文將綜合近年來國內(nèi)外相關(guān)文獻,闡述唾液酸在嬰兒神經(jīng)發(fā)育中的作用,歸納孕期母體和母乳唾液酸水平變化及其影響因素,探索母體與新生兒唾液酸水平和生長發(fā)育情況間的潛在關(guān)聯(lián),評價唾液酸人群實驗中產(chǎn)生的健康效應(yīng)。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索策略

所有文獻來源于以下數(shù)據(jù)庫:PubMed、Embase、Medline、Cochrane、中國知網(wǎng)(China National Knowledge Infrastructure,CNKI)、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺(Wanfang Data)及中國醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫(China Biology Medicine disc,CBMdisc)。檢索時間限定在2000年1月1日至2022年9月1日。唾液酸檢索中文關(guān)鍵詞包含:“唾液酸”“N-乙酰神經(jīng)氨酸”“聚唾液酸”“多聚唾液酸”及“神經(jīng)節(jié)苷脂”;檢索英文關(guān)鍵詞包含:“Sialic acid”“N-Acetylneuraminic acid (Neu5Ac)”“sialoconjugates”“polysialic acid”“ganglioside”。研究對象檢索中文限定詞為:“孕期”“孕婦”“胎兒”“嬰兒”“新生兒”;英文限定詞為: “pregnancy”“pregnant women”“fetal”“fetus”“infant”“infancy”“neonatal”。

1.2 文獻納入與排除標準

文獻納入標準:①2000年1月1日至2022年9月1日公開發(fā)表的中文及英文文獻;②干預(yù)性實驗的研究對象為人類孕婦或嬰兒,實驗組干預(yù)措施為唾液酸、唾液酸衍生物或唾液酸聚合物,采用隨機對照雙盲設(shè)計,具備完整的基線及結(jié)局指標數(shù)據(jù)。文獻排除標準:①重復(fù)文獻;②未完成或未發(fā)表的研究;③閱讀標題或摘要后發(fā)現(xiàn)不符合主題的文獻。

1.3 文獻檢索結(jié)果處理

基于前述檢索詞,從7個數(shù)據(jù)庫中檢索到唾液酸與母嬰健康相關(guān)的中文及英文文獻共4 039篇,經(jīng)初步篩選,剔除重復(fù)、非中英文及明顯不相關(guān)文獻后,剩余959篇。再剔除研究質(zhì)量不符合納入標準文獻,以及病例報告、會議摘要、綜述、方法學等類型的文獻,最終符合要求的文獻共24篇。篩選流程見圖1。

圖1 文獻檢索篩選流程Fig.1 A flow diagram of literature inclusion and exclusion

2 結(jié)果

2.1 母體與新生兒唾液酸營養(yǎng)狀況

在整個孕期內(nèi),唾液酸都對母親與胎兒的健康具有重要影響。唾液酸處于宮頸黏液蛋白糖鏈末端的特殊位置,可通過增加宮頸黏液的黏稠度,在受孕過程中起輔助調(diào)控作用[8-9]。即唾液酸在孕前就已對母親的生殖健康產(chǎn)生影響。

2.1.1 母體孕期唾液酸表達

胚胎作為攜帶外來遺傳物質(zhì)的移植物,需要建立母胎免疫耐受(maternal-fetal immunetolerance),方可免于母體免疫系統(tǒng)的攻擊,在母體子宮內(nèi)順利植入并發(fā)育。此時,細胞表面的糖類,尤其是具有免疫調(diào)節(jié)功能的唾液酸及唾液酸結(jié)合免疫球蛋白樣凝集素(sialic acid-binding Ig-like lectins,Siglecs),深度參與這一機制的建立[10-13]。母體孕期蛋白組學檢測結(jié)果也顯示,在整個妊娠期內(nèi)Siglec-6的表達豐度較孕前呈現(xiàn)超出5倍的變化,孕早期胎盤Siglec-10表達豐度也有顯著增加,佐證了其在免疫調(diào)節(jié)和胚胎發(fā)育等生理過程中的重要作用[11,14]。

魏學文[15]與?ztürk等[16]分別對比了健康未孕女性與孕晚期和不同孕期女性的血清和唾液中總唾液酸含量(total sialic acid,TSA),發(fā)現(xiàn)我國江蘇省孕晚期女性血清和土耳其孕中期女性唾液TSA均顯著高于未孕對照組。孕早期至孕晚期,母體血清和唾液的TSA整體呈上升趨勢,如2013年,李海英等[17]測定了150名正常孕婦孕(20±2)周、孕(32±2)周及足月時的靜脈血清TSA,結(jié)果依次為(1.68±0.01)mmol/L、(1.83±0.01)mmol/L和(2.25±0.007)mmol/L,TSA含量與孕周呈正相關(guān)。喬陽等[18]和Zhu等[19]也相繼于2013年和2017年測得孕婦孕中期、孕晚期血清TSA顯著高于孕早期水平。羊水中的TSA,尤其是α2-6連接復(fù)合唾液酸的表達量,從孕中期、孕晚期至圍產(chǎn)期,整體也呈顯著上升趨勢[20]。

2.1.2 母體唾液酸水平與母乳及新生兒唾液酸水平的關(guān)聯(lián)

經(jīng)由胎盤和臍帶,母體唾液酸可傳輸至胎兒體內(nèi),以滿足胎兒發(fā)育,尤其是孕中期、孕晚期的胎兒腦部和神經(jīng)組織發(fā)育所需。有研究采用酶聯(lián)免疫吸附法(enzyme linked,immunosorbent assay,ELISA)或高效液相色譜法(high performance liquid chromatography,HPLC)檢測并分析了母血TSA與新生兒臍帶血TSA間的相關(guān)性,見表1。

表1 足月母血TSA與新生兒臍血TSA關(guān)系的研究Table 1 Researches on correlation between maternal serum TSA and cord blood TSA of full term newborn

2.1.3 母乳及嬰兒配方奶粉唾液酸含量

圍生期內(nèi),新生兒肝臟合成唾液酸的機制尚未發(fā)展完善,內(nèi)源性唾液酸的分泌不足以滿足生命早期發(fā)育所需,母乳則是新生兒攝入唾液酸的最佳及主要途徑。人乳中富含多種低聚糖,而唾液酸正是母乳中重要的一類功能性低聚糖。此前研究提示,人乳TSA為0.3～1.6g/L,多以結(jié)合形式存在,其中約75%與低聚糖結(jié)合,余下部分多與蛋白質(zhì)結(jié)合,僅約3%與GA結(jié)合或以游離態(tài)存在[24]。對比近年研究報告的不同階段母乳及嬰兒配方奶粉的TSA,總結(jié)見表2。

表2 母乳及嬰兒配方奶粉中TSA (mmol/L)Table 2 TSA levels in breast milk and formula milk powder for infant (mmol/L)

2.2 唾液酸與新生兒生長發(fā)育

近年開展了多項關(guān)注唾液酸與人類新生兒智能及體格發(fā)育指標的關(guān)聯(lián)性研究,這些研究多采用中國兒童發(fā)展中心制定的0～3歲嬰幼兒智能發(fā)育量表作為評估工具,得出精神發(fā)育指數(shù)(mental deve-lopmental index,MDI)和運動發(fā)育指數(shù)(physical development index,PDI),僅有一項研究采用第三版貝利嬰幼兒發(fā)展量表(Bayley Scales of Infant Development,Bayley-Ⅲ)。各研究結(jié)論見表3。

表3 母嬰TSA與新生兒發(fā)育情況的關(guān)聯(lián)性研究Table 3 Researchers on association between maternal TSA and neonatal neurodevelopment

2.3 唾液酸及其結(jié)合物干預(yù)與母嬰健康

在以往基于動物模型的隨機對照實驗中,唾液酸及其結(jié)合物已在仔鼠和仔豬的腦部結(jié)構(gòu)性指標和神經(jīng)發(fā)育水平等方面表現(xiàn)出一定潛在效應(yīng)。而在人群試驗方面,GA已被廣泛應(yīng)用于新生兒缺氧性腦病的臨床治療中,相關(guān)研究較多,這些研究報告了GA獨立或聯(lián)合其它藥物及療法在治療嬰幼兒神經(jīng)損傷中的有效性。唾液酸的臨床應(yīng)用還體現(xiàn)在新生兒的流感治療中,奧司他韋(Oseltamivir)就是一種唾液酸水解催化劑的特異性抑制劑,也是臨床上新生兒常用的一線抗流感病毒藥物[31]。

2.3.1 雙盲隨機對照試驗結(jié)果

母嬰營養(yǎng)領(lǐng)域現(xiàn)有的干預(yù)研究采用的主要干預(yù)措施是乳脂球膜(milk fat globule membrane,MFGM)強化嬰兒配方奶粉,其功能性成分復(fù)合乳脂(complex milk lipid,CML)中富含GA,采用常規(guī)嬰兒配方奶粉作為對照,純母乳喂養(yǎng)作為參照;主要研究對象為嬰兒,僅有一項CML與母嬰系列研究(complex lipids in mothers and babies,CLIMB)將孕早期孕婦作為干預(yù)對象,追蹤其后代的生長發(fā)育狀況。上述研究結(jié)果總結(jié)見表4。

表4 含GA強化奶粉與母嬰健康雙盲隨機對照研究Table 4 Double blind randomized controlled studies on GA fortified milk powder and maternal and infant’s health

2.3.2 唾液酸攝入與嬰兒精神發(fā)育證據(jù)評價

綜合前述隊列研究與隨機對照研究的結(jié)果,對新生兒唾液酸攝入情況與智能發(fā)育水平進行關(guān)聯(lián)證據(jù)等級評價,共納入5項隊列研究及 3項雙盲隨機對照研究,無meta分析或系統(tǒng)綜述,評價結(jié)果見表5[17,19,21,28-30,32-34]。在隊列研究和干預(yù)研究中,分別評估母乳唾液酸含量及含唾液酸強化嬰兒配方奶粉干預(yù)與嬰兒精神發(fā)育水平的關(guān)系,發(fā)現(xiàn)較高的母乳唾液酸水平或含唾液酸MFGM強化嬰兒配方奶粉干預(yù)與嬰兒精神發(fā)育水平具一定促進作用,證據(jù)等級為B。

表5 唾液酸與新生兒智能發(fā)育證據(jù)等級評價Table 5 Gradings of evidences on sialic acid and neonatal mental development

3 討論

3.1 母體與新生兒唾液酸水平

在吳尤佳等[21]的研究中,高母血TSA組后代的臍血TSA顯著高于低母血TSA組后代。此外,喬陽等[23]測量了母體胎兒間的唾液酸胎盤轉(zhuǎn)運率,發(fā)現(xiàn)該值在0.16～0.76間波動。盡管檢測方法與檢測時點存在差異,但上述研究均未發(fā)現(xiàn)母血與臍血TSA存在顯著正相關(guān),研究者們就此總結(jié)出,胎兒臍血TSA波動范圍顯著低于母血TSA。綜合本研究所納入的研究結(jié)果,母體與胎兒間唾液酸的胎盤轉(zhuǎn)運或存在動態(tài)平衡調(diào)節(jié)機制,但母體唾液酸營養(yǎng)狀況仍對后代唾液酸營養(yǎng)狀況存在一定影響趨勢。

3.2 母乳與嬰兒配方奶粉中的唾液酸

綜述結(jié)果表明,隨著月齡增加,從初乳、過渡乳至成熟乳,母乳TSA整體呈下降趨勢,但母乳唾液酸含量顯著高于牛乳和嬰兒配方奶粉,且有研究比較母乳與嬰兒配方奶粉中唾液酸的生物可利用度,發(fā)現(xiàn)初乳中唾液酸的生物利用度為(96±7)%,高于成熟乳的(72±5)%及嬰兒配方奶粉的88%～93%[24]。

對于早產(chǎn)兒而言,維持良好的唾液酸營養(yǎng)狀況對其后續(xù)腦部及神經(jīng)發(fā)育則更為重要。2014年,華春珍等[37]對比早產(chǎn)兒及足月兒出生時的血清TSA,發(fā)現(xiàn)血清TSA與胎齡、出生體重均呈正相關(guān)關(guān)系,早產(chǎn)兒組的血清TSA[(26.6±7.5)mg/dL]顯著低于足月兒[(29.8±9.3)mg/dL]?；蚴菫榱藵M足早產(chǎn)兒更為緊迫的發(fā)育需求,早產(chǎn)兒母親的母乳唾液酸含量往往高于足月兒母親,早產(chǎn)兒配方奶粉中的唾液酸含量也高于普通嬰兒配方奶粉[24-25]。

受限于檢測方法、調(diào)查人群、地域、奶粉品牌等因素,不同研究測得的唾液酸含量可比性有限,但各項研究均發(fā)現(xiàn)各階段母乳的唾液酸含量高于同研究中嬰兒配方奶粉的唾液酸含量。另有多項研究分析比較了母乳、牛乳及嬰兒配方奶粉中的GA含量,發(fā)現(xiàn)母乳中的GA含量同樣高于牛乳及嬰兒配方奶粉[38-41]。

3.3 母乳唾液酸含量的影響因素

現(xiàn)有研究在調(diào)查母體及母乳唾液酸水平時,還分析了影響母體及母乳唾液酸含量的因素。以往研究總結(jié)出孕期內(nèi)母體唾液酸含量總體呈現(xiàn)隨孕周增長的趨勢;哺乳期內(nèi),初乳唾液酸含量高于成熟乳,早產(chǎn)母乳唾液酸含量高于足月母乳。此外,有研究提示,母親年齡、孕前BMI、分娩方式及其他環(huán)境與行為因素,均可能對母體和母乳唾液酸含量產(chǎn)生影響[42]。

喬陽[28]發(fā)現(xiàn)規(guī)律鍛煉及良好的食欲均是孕早期血清、母乳唾液酸含量的促進因素,反之,圍產(chǎn)期被動吸煙是母乳唾液酸含量的危險因素;膳食方面,孕中期維生素A、錳元素、紅肉及牛乳攝入量較高的孕婦血清唾液酸含量更高。然而,2022年,Xie等[27]分析了乳母膳食唾液酸攝入與母乳唾液酸水平的關(guān)聯(lián),發(fā)現(xiàn)乳母產(chǎn)后不同時點的膳食唾液酸攝入量有差異,且不同時點母乳唾液酸水平均高于膳食攝入,但并未發(fā)現(xiàn)膳食唾液酸攝入與母乳唾液酸水平存在顯著關(guān)聯(lián)。

盡管人群的研究結(jié)果存在爭議,仍有動物實驗結(jié)果顯示,孕期及圍產(chǎn)期補充唾液酸對后代神經(jīng)認知發(fā)育具有積極影響[43-49]。因此,膳食攝入對母體及后代的唾液酸營養(yǎng)狀況及生長發(fā)育的影響,仍待后續(xù)深入研究探索。

3.4 唾液酸與新生兒生長發(fā)育

此前,研究者們已基于動物模型積累了大量有關(guān)唾液酸在哺乳動物腦部與神經(jīng)發(fā)育中作用的研究證據(jù)。有研究指出,用富含唾液酸的母乳喂養(yǎng)對后代認知功能發(fā)育具有潛在的積極影響。2021年,Pisa等[50]報告,采用剔除唾液酸乳糖母乳喂養(yǎng)的小鼠成年后注意力、空間記憶力及工作記憶力均顯著低于對照組,提示生命早期的唾液酸營養(yǎng)狀況對個體認知功能可能具有長期影響。本研究納入的多項關(guān)聯(lián)性研究發(fā)現(xiàn),母血、母乳或臍血TSA均可能與新生兒的神經(jīng)運動發(fā)育及智能發(fā)育水平存在正相關(guān)關(guān)系。

在以含GA的MFGM為干預(yù)措施的干預(yù)實驗中,則未報告干預(yù)對嬰兒體格發(fā)育存在顯著影響。其中,CLIMB研究僅發(fā)現(xiàn),接受和未接受CML強化奶粉干預(yù)的孕婦在血清總GA上的差異,而或是由于前述胎盤對母嬰唾液酸等營養(yǎng)素的動態(tài)調(diào)節(jié)作用,這一效應(yīng)在其后代的臍血GA水平中則并未體現(xiàn)[35-36]。

干預(yù)對象為嬰兒的3項研究均報告,干預(yù)組嬰兒較對照組具有更高的血清GA水平,提示經(jīng)膳食補充的GA能有效進入新生兒的血液循環(huán),與早前的動物實驗結(jié)果相一致,且動物實驗發(fā)現(xiàn)補充唾液酸化乳寡糖(sialylated milk oligosaccharides)的仔豬腦部的神經(jīng)遞質(zhì)含量顯著增加,有利于神經(jīng)發(fā)育,腦部代謝物比例改變顯著,這可能是唾液酸及含GA的MFGM干預(yù)促進新生兒腦部發(fā)育及提升神經(jīng)認知功能的潛在作用機制[51]。

近年一項動物實驗結(jié)果提示,大鼠孕期補充Neu5Ac,可提升子代學習與記憶能力[52]。而在新生兒認知功能發(fā)育方面,Timby等[33]和江博文[34]均采用Bayley-Ⅲ量表,評估嬰兒12月齡時的認知發(fā)育水平,兩項研究干預(yù)組的認知相關(guān)指標均顯著高于對照組。江博文[34]則報告,干預(yù)組較對照組具有更好的短期記憶能力,以及更高的社會情感和一般適應(yīng)性得分。Gurnida等[32]則發(fā)現(xiàn),接受GA強化奶粉干預(yù)的嬰兒較對照具有更高的手眼協(xié)作智力商數(shù)(intelligence quotient,IQ)、表現(xiàn)IQ及一般IQ。然而,在與母乳喂養(yǎng)參照組進行對比時,上述各項研究的干預(yù)組都并未表現(xiàn)出更高的認知發(fā)育水平。值得留意的是,現(xiàn)有MFGM干預(yù)研究中,Gurnida等[32]與CLIMB研究均聲明接受某新西蘭乳品企業(yè)的產(chǎn)品、經(jīng)費與技術(shù)人員資助,江博文[34]也采用了同一企業(yè)產(chǎn)品進行干預(yù)。

人乳、動物乳及嬰兒配方奶粉中GA構(gòu)成不同,可能是母乳喂養(yǎng)嬰兒與嬰兒配方奶粉喂養(yǎng)嬰兒在生長發(fā)育層面差異的原因[37]。人乳中70%～90%的GA是結(jié)構(gòu)簡單的神經(jīng)節(jié)苷脂GD3和神經(jīng)節(jié)苷脂GM3,也是胚胎期腦部表達的兩種主要GA,而哺乳動物乳及嬰兒配方奶粉中的GA以GD3為主,GM3含量較低[37,40,53-54]。提示在生命早期的神經(jīng)發(fā)育關(guān)鍵階段,富含唾液酸且GA構(gòu)成適應(yīng)嬰兒所需的母乳,仍是嬰兒的理想的營養(yǎng)來源。

3.5 結(jié)論

孕期母體唾液酸水平整體隨著孕周增長呈顯著上升趨勢,但是由于胎盤的調(diào)控作用,母體血清TSA與后代臍血TSA無顯著相關(guān)性。但若干研究結(jié)果表明,母體血清TSA或母乳TSA與后代生長發(fā)育發(fā)育指標(MDI、PDI),呈正相關(guān)關(guān)系。因此,有必要重視孕期的唾液酸營養(yǎng)狀況,孕婦規(guī)律鍛煉、攝入紅肉等富含唾液酸的食物或補劑,或有助于促進母體血清和母乳TSA水平。

也有研究者對唾液酸在母嬰中的營養(yǎng)應(yīng)用展開了探索,以GA含量更高的MFGM強化奶粉作為干預(yù)措施,且僅在與常規(guī)嬰兒配方奶粉比較時,對嬰兒血清GA和部分認知相關(guān)指標表現(xiàn)出改善與提升的效應(yīng),而與接受母乳喂養(yǎng)者無顯著差異,這可能是由于母乳的唾液酸相關(guān)營養(yǎng)素比例優(yōu)于動物乳和嬰兒配方奶粉,生物利用度較高,更適應(yīng)后代生長發(fā)育所需。因此,后續(xù)仍應(yīng)關(guān)注母乳唾液酸含量的膳食影響因素。

但是,現(xiàn)有雙盲隨機對照研究多在利益相關(guān)企業(yè)資助下開展,資助內(nèi)容包括資金、技術(shù)人員及干預(yù)產(chǎn)品。從利益相關(guān)方角度出發(fā),積極的干預(yù)結(jié)果有利于相應(yīng)產(chǎn)品的推廣應(yīng)用,結(jié)合學術(shù)界普遍存在的發(fā)表偏倚效應(yīng),即更傾向于發(fā)表陽性研究結(jié)果,故仍需開展更多研究以評估唾液酸及GA等唾液酸結(jié)合物干預(yù)對新生兒生長發(fā)育的全面影響。