三陽(yáng)性乳腺癌的強(qiáng)化輔助治療方案選擇

李晨希，查卓岑，李 娜，羅 琳，楊 揚(yáng)，陳文林

（云南省腫瘤醫(yī)院/昆明醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院乳腺外三科，云南 昆明 650118）

根據(jù)2022 年的癌癥統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)[1]，乳腺癌依然是全球第1 大癌癥，女性乳腺癌的發(fā)病率繼續(xù)以每年約0.5%的速度緩慢增長(zhǎng)，是女性癌癥死亡的第2 大原因，僅次于肺癌。雌激素受體（estrogen receptor，ER）具有核（基因組）和非核（非基因組）功能，是乳腺癌的主要驅(qū)動(dòng)因素，在大約四分之三的乳腺癌中表達(dá)，而HER2 基因擴(kuò)增僅在12%～15%的病例中存在[2]。如果雌激素受體（ER）、孕激素受體（progesterone receptor，PR）和人類(lèi)表皮生長(zhǎng)因子受體（HER2）共同表達(dá)為陽(yáng)性的乳腺癌通常稱(chēng)為“三陽(yáng)性乳腺癌（triple positive breast cancer，TPBC）”。TPBC 乳腺癌的發(fā)病率占乳腺癌亞型的10%～15%[3]。在HER2 過(guò)表達(dá)的乳腺癌中，TPBC 的發(fā)病年齡更早（48.0 歲 VS 54.3 歲，P<0.05），而且其中PIK3CA 突變率更高，TP53 突變率更低，TPBC 與HER2+乳腺癌之間存在著生物學(xué)的異質(zhì)性[4-5]。ER 通路和HER2信號(hào)通路之間的串?dāng)_（crosstalk，CT）是TPBC 在抗HER2 靶向治療或內(nèi)分泌治療時(shí)引起耐藥的主要原因，治療時(shí)可能互相干擾信號(hào)傳導(dǎo)，靶向和內(nèi)分泌治療無(wú)法兼顧。因此，優(yōu)先治療和串?dāng)_的關(guān)鍵機(jī)制也在不斷的研究中。

雖然抗HER2 靶向治療藥物扭轉(zhuǎn)了HER2 陽(yáng)性乳腺癌的治療格局，但是曲妥珠單抗1 a 標(biāo)準(zhǔn)輔助治療后，15%～25%的患者仍出現(xiàn)復(fù)發(fā)[6]，約40%～60%的患者可以達(dá)到病理完全緩解（pathologic complete response，pCR）[7-9]。一些探索性強(qiáng)化治療嘗試如將曲妥珠單抗治療延長(zhǎng)至2 a，或曲妥珠單抗與拉帕替尼（HER1 和HER2 雙重抑制劑）或貝伐珠單抗（抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子單克隆抗體）聯(lián)合使用，均未得到加倍的臨床獲益[10]，而奈拉替尼序貫曲妥珠單抗證明了強(qiáng)化輔助治療的可行性[10]。對(duì)于HR+/HER2-乳腺癌，內(nèi)分泌治療是主要的輔助治療手段，單藥5 a 內(nèi)分泌治療似乎不能滿足所有患者的生存需求，高達(dá)30%的患者發(fā)生癌癥復(fù)發(fā)[11]，強(qiáng)化或者延長(zhǎng)輔助內(nèi)分泌治療的理論也已經(jīng)融入臨床治療中。

目前，僅給予抗HER2 治療對(duì)于TPBC 尚有不足。一定原因在于既往研究中TPBC 往往都被歸類(lèi)在HER2+乳腺癌中，多在臨床試驗(yàn)亞組分析中進(jìn)行討論，并沒(méi)有針對(duì)這個(gè)分型進(jìn)行獨(dú)立的臨床試驗(yàn)，近年來(lái)關(guān)于TPBC 的臨床試驗(yàn)，見(jiàn)表1。目前指南[12]推薦的治療方案也多為抗HER2 靶向聯(lián)合化療。盡管抗HER2 靶向藥物的出現(xiàn)徹底改善了HER2 陽(yáng)性乳腺癌的治療現(xiàn)狀，但TPBC 患者病情進(jìn)展后，其治療相對(duì)比較困難，完成標(biāo)準(zhǔn)輔助強(qiáng)化治療或稱(chēng)為輔助附加治療，日益受到腫瘤醫(yī)生的關(guān)注。由于HER2+是獨(dú)立預(yù)后因素[13]，靶向升級(jí)和內(nèi)分泌強(qiáng)化治療已經(jīng)受到重視。此外，對(duì)于那些在新輔助治療后未達(dá)到pCR 的高?；颊?，需要進(jìn)行強(qiáng)化治療。強(qiáng)化治療方案的選擇需要遵循現(xiàn)有的臨床試驗(yàn)證據(jù)。

表1 TPBC 臨床研究Tab.1 Clinical Research about TPBC

1 TPBC 耐藥重要的ER/HER 通路串?dāng)_的分子機(jī)制

HR+/HER2+乳腺癌通常早期對(duì)內(nèi)分泌治療和/或HER2 靶向治療有反應(yīng)，但一旦病情進(jìn)展和出現(xiàn)耐藥，多線治療的緩解時(shí)間均有限。ER 和HER2 信號(hào)通路之間的串?dāng)_以及其他下游通路的參與，如PI3K 和MAPK，可以導(dǎo)致腫瘤在整個(gè)治療過(guò)程中改變進(jìn)程。HER2 的過(guò)度表達(dá)（或HER2下游信號(hào)通路）可干擾ER 的表達(dá)和活性，成為HR+乳腺癌中過(guò)度表達(dá)HER2 的潛在逃逸途徑，從而導(dǎo)致內(nèi)分泌抵抗?fàn)顟B(tài)。過(guò)表達(dá)HER 信號(hào)激活的下游激酶（Akt、MAPK）在mRNA 和蛋白水平上都會(huì)逆調(diào)節(jié)降低ER 的表達(dá)[14]。Akt 使代表ER 基因轉(zhuǎn)錄的關(guān)鍵調(diào)控因子的蛋白FOXO3a 失活，從而下調(diào)ER 表達(dá)信號(hào)，而MAPK 的激活直接導(dǎo)致ER 降解，同時(shí)，這些下游激酶（Akt、MAPK）使ER 及其輔助調(diào)節(jié)因子（AIB1 等）磷酸化，使他莫昔芬等SERM（選擇性雌激素受體拮抗劑）的藥理作用從拮抗作用轉(zhuǎn)變?yōu)榧?dòng)性作用，從而導(dǎo)致他莫昔芬耐藥性。另一個(gè)重要的機(jī)制，MAPK、PI3K 等HER 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)成員可以與ERβ 相互作用，削弱其拮抗雌激素（E2）刺激ERα 增殖的能力，從而削弱其對(duì)腫瘤的生長(zhǎng)抑制作用[15]。HER通路對(duì)ER 表達(dá)水平施加的這種負(fù)面調(diào)控作用的一個(gè)潛在后果是SERM 內(nèi)分泌治療敏感性的降低。而反過(guò)來(lái)，有效阻斷HER 通路會(huì)導(dǎo)致HER2+乳腺癌中ER 水平的增加或恢復(fù)，而重新激活的ER信號(hào)又可以成為導(dǎo)致抗HER2 耐藥的逃逸途徑。經(jīng)過(guò)拉帕替尼和曲妥珠單抗處理后的HER2+乳腺癌細(xì)胞中，ER 或其下游信號(hào)靶點(diǎn)增加[16]。18%的HER2+/ER-乳腺癌經(jīng)過(guò)新輔助拉帕替尼治療2周后轉(zhuǎn)化為HER2+/ER+[17]，表型的轉(zhuǎn)變可能是ER 和HER2 通路之間串?dāng)_導(dǎo)致的ER 信號(hào)增加成為了抗HER2 治療耐藥的逃逸途徑。ER 通路和HER2 信號(hào)通路之間的串?dāng)_機(jī)制示意圖，見(jiàn)圖1、圖2。

圖1 ER 通路和HER2 信號(hào)通路之間的串?dāng)_機(jī)制（1）Fig.1 Crosstalk mechanism between ER pathway and HER2 signaling pathway（1）

圖2 ER 通路和HER2 信號(hào)通路之間的串?dāng)_機(jī)制（2）Fig.2 Crosstalk mechanism between ER pathway and HER2 signaling pathway（2）

ER 與HER 信號(hào)通路通過(guò)其細(xì)胞膜和核，同時(shí)存在干擾，可以與HER 信號(hào)成員（PI3K、AKT、MAPK、RAS 等）相互作用并激活。與雌激素結(jié)合之后，非核雌激素受體（ER）直接或間接（通過(guò)G蛋白）與HER2/HER1-4 二聚體相互作用，激活其下游的Ras-MAPK 和PI3K-Akt 通路，進(jìn)而使ER 和其他轉(zhuǎn)錄因子（transcription factor，TF）和輔助激活/輔助抑制因子（Co activation/Co restrain factors，CoA/R）磷酸化，調(diào)節(jié)基因表達(dá)[18]。此外，ER 可以刺激涉及酪氨酸激酶c-Src 和其他HER下游信號(hào)成員的信號(hào)級(jí)聯(lián)[19]。雌激素信號(hào)還可以增加生長(zhǎng)因子的表達(dá)，如轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-α（transforming growth factor-α，TGF-α）和胰島素樣生長(zhǎng)因子1（insulin-like growth factor 1，IGF1）[20]。另一方面，研究表明，ER 信號(hào)可以下調(diào)HER1和HER2 的表達(dá)，增加IGF1 受體的表達(dá)[20-21]。這種ER 誘導(dǎo)的替代生長(zhǎng)因子受體通路的過(guò)度活動(dòng)是抗HER2 靶向治療有效的逃逸原因。ER 和HER2 信號(hào)網(wǎng)絡(luò)之間的所有這些復(fù)雜的雙向分子環(huán)路都可以“共同促進(jìn)、相互傷害”，對(duì)這2 個(gè)關(guān)鍵通路的治療耐藥性的產(chǎn)生，今后在潛在“二合一”的靶點(diǎn)的發(fā)掘和藥物研究中仍需進(jìn)一步探索。

2 TPBC 的臨床治療

TPBC 的pCR 不高，且易復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，需要通過(guò)強(qiáng)化或者附加輔助治療來(lái)改善預(yù)后。Katherine[22]研究了在曲妥珠單抗進(jìn)行新輔助化療后未達(dá)到pCR 的患者輔助性給予T-DM1 的療效。經(jīng)亞組分析證實(shí)，T-DM1 在激素受體狀態(tài)、淋巴結(jié)狀態(tài)以及新輔助抗HER2 方案的應(yīng)用下，其療效均保持一致。因此，在三陽(yáng)性乳腺癌患者中，如果新輔助沒(méi)有達(dá)到pCR，采用T-DM1 治療將會(huì)取得良好的療效，改善新輔助治療的整體結(jié)果，使新輔助治療更有意義，non-pCR 成為新輔助治療后強(qiáng)化治療的重要決策點(diǎn)。在已經(jīng)公布的HR+/HER+晚期乳腺癌包含TDM-1 的臨床研究中，尚未找到早期乳腺癌TDM-1 與內(nèi)分泌治療聯(lián)合治療的證據(jù)，期待NCT02657343 臨床研究[23]的后續(xù)結(jié)果，也許non-pCR 的TPBC 晚期臨床試驗(yàn)，可在T-DM1 中進(jìn)行探索。

ExteNET 研究[24-25]主要評(píng)估了2 840 例HER2陽(yáng)性乳腺癌患者的2 a 和5 a DFS，其中HER2+/HR+患者1 631 例（57.4%），入組的是復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高（Ⅱ-Ⅲ期、淋巴結(jié)陽(yáng)性、新輔助治療后未達(dá)pCR）的患者，在曲妥珠單抗輔助治療后繼續(xù)使用1 a奈拉替尼。在完成1 a 曲妥珠單抗單藥治療后，與安慰劑相比，經(jīng)過(guò)1a 的奈拉替尼強(qiáng)化輔助治療，2 a 和5 a 的浸潤(rùn)或死亡風(fēng)險(xiǎn)分別為33%和27%，2 a iDFS 率為93.9%、91.6%，5 a iDFS 率為90.2%、87.7%。其中，HR 陽(yáng)性亞組的侵襲性無(wú)病生存的HR 為0.60（95%CI0.43～0.83），而在HR 陰性的患者中，侵襲性無(wú)病生存的HR 為0.95（95%CI0.66～1.35）。因此，TPBC 新輔助治療后淋巴結(jié)陽(yáng)性、HR 陽(yáng)性和NonpCR 的患者使用奈拉替尼強(qiáng)化輔助治療可顯著獲益。2021 年的ESMO 會(huì)議[26]公布了奈拉替尼強(qiáng)化輔助治療對(duì)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高的HER2 陽(yáng)性、HR 陽(yáng)性早期乳腺癌療效的進(jìn)一步結(jié)果。奈拉替尼能有效降低浸潤(rùn)或死亡風(fēng)險(xiǎn)，延長(zhǎng)HER2 陽(yáng)性早期乳腺癌患者或復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高的早期TPBC 患者生存期。2022 版COSO指南[27]新增“強(qiáng)化輔助治療”章節(jié)，對(duì)所有淋巴結(jié)陽(yáng)性患者，序貫?zāi)卫婺崾且环N強(qiáng)化治療方案，無(wú)論是采用H 單靶還是HP 雙靶，都被推薦為（I/II 級(jí)推薦）。對(duì)于絕經(jīng)前的患者，奈拉替尼是否聯(lián)合內(nèi)分泌治療更能提高療效，這個(gè)猜想將在臨床實(shí)踐中得到驗(yàn)證。

3 強(qiáng)化內(nèi)分泌治療

Luminal 型通常認(rèn)為預(yù)后較好，但如攜帶了Her-2 基因擴(kuò)增，即使沒(méi)有腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移也被認(rèn)為是中?；颊?，CSCO 和CBCS 建議，在絕經(jīng)前，應(yīng)該采用靶向治療，并結(jié)合使用卵巢功能抑制藥物聯(lián)合他莫昔芬或芳香化酶抑制藥物，以達(dá)到最佳治療效果。目前，MonarchE 研究[28]顯示在HR+/HER2-乳腺癌患者中，與單獨(dú)ET 組相比，ET+阿貝西利組的IDFS 的獲益從88.7%增加到92.2%，絕對(duì)差異為3.5%，提示高危HR+/HER2-早期乳腺癌患者可從CDK4/6 抑制劑輔助強(qiáng)化內(nèi)分泌治療中獲益，為HR 陽(yáng)性、HER2 陰性早期乳腺癌的強(qiáng)化內(nèi)分泌治療策略提供了強(qiáng)有力的證據(jù)，但TPBC 強(qiáng)化內(nèi)分泌治療是否效果更好，值得探討。

4 TPBC 的靶向聯(lián)合內(nèi)分泌治療

如前所述，臨床實(shí)驗(yàn)證據(jù)提示，在HER2 持續(xù)阻斷的情況下，ER 是HR+/HER2+乳腺癌細(xì)胞的關(guān)鍵逃逸途徑。完全阻斷HER 通路，同時(shí)抑制ER 通路，可能是向TPBC 患者提供的最佳治療方式[16]。因此，認(rèn)為同時(shí)阻斷HER2 和ER 通路比單獨(dú)阻斷某一通路更有效，就目前的臨床試驗(yàn)總結(jié)如下。

4.1 靶向聯(lián)合內(nèi)分泌治療

SYSUCC-002 研究[29]是1 項(xiàng)開(kāi)放性、非劣性、Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照研究，旨在評(píng)估曲妥珠單抗聯(lián)合內(nèi)分泌治療或化療在HR+/HER2+轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中的療效及安全性。該研究共納入了9 個(gè)研究中心的392 例HR+/HER2+乳腺癌患者，根據(jù)1∶1 的比例，將受試者分成2 組：1 組接受SERMs 或AIs 再加上曲妥珠單抗治療（ET 組），另1 組接受紫杉醇、卡培他濱或長(zhǎng)春瑞濱再加上曲妥珠單抗（CT 組）。在進(jìn)行了30.2 個(gè)月的中位隨訪之后，ET 組的中位PFS 為19.2 個(gè)月（95%CI：16.7～21.7），而CT 組的中位PFS 則為14.8 個(gè)月（95%CI：12.8～16.8），HR 0.88（95%CI：0.71～1.09），而P<0.000 1。研究結(jié)果表明，在HR+/HER2+乳腺癌的一線治療方案中，曲妥珠單抗加內(nèi)分泌治療的療效并不遜色于曲妥珠單抗加化療，且聯(lián)合內(nèi)分泌組的毒副反應(yīng)顯著低于聯(lián)合化療組。這項(xiàng)研究為后續(xù)開(kāi)展抗HER2 治療聯(lián)合內(nèi)分泌治療用于HR+/HER2+乳腺癌患者的相關(guān)研究奠定了基礎(chǔ)。

PERTAIN 研究[30]旨在比較曲妥珠單抗+帕妥珠單抗+芳香化酶抑制劑與曲妥珠單抗+芳香化酶抑制劑，以評(píng)估其對(duì)晚期一線三陽(yáng)性乳腺癌患者的有效性及安全性。該研究采用了隨機(jī)、雙臂、開(kāi)放式的方法，進(jìn)行了多中心Ⅱ期實(shí)驗(yàn)。258 名患者按照1∶1 的比例被隨機(jī)分至2 組。A 組：帕妥珠單抗+曲妥珠單抗+芳香化酶抑制劑；B 組：曲妥珠單抗+芳香化酶抑制劑?？傮w人群的中位PFS 為18.89 個(gè)月，而約42%的患者沒(méi)有接受任何誘導(dǎo)化療。曲妥珠單抗加帕妥珠單抗聯(lián)合AI 的患者的PFS 為21.72 個(gè)月，證實(shí)在內(nèi)分泌治療的基礎(chǔ)上，強(qiáng)化雙靶治療對(duì)TPBC 晚期患者的治療效果是令人滿意的。

ALTERNATIVE 研究[31]是另1 項(xiàng)關(guān)于轉(zhuǎn)移性TPBC 的大規(guī)模隨機(jī)對(duì)照研究，針對(duì)以前接受內(nèi)分泌治療、曲妥珠單抗治療和化療的轉(zhuǎn)移性TPBC 患者，結(jié)合TKI 進(jìn)行內(nèi)分泌治療。目的是確定曲妥珠單抗和內(nèi)分泌療法的結(jié)合是否可以提高拉帕替尼的療效。曲妥珠單抗+拉帕替尼和AI聯(lián)合治療的晚期三陽(yáng)性乳腺癌患者的PFS 為11個(gè)月，顯著高于單獨(dú)使用拉帕替尼聯(lián)合AI 治療患者的8.3 個(gè)月，以及曲妥珠單抗聯(lián)合AI 治療的5.6 個(gè)月。曲妥珠單抗+拉帕替尼和+AI 聯(lián)合治療的HR+/HER2+晚期乳腺癌患者的OS 達(dá)到了46個(gè)月，提示靶向聯(lián)合內(nèi)分泌治療的去化療方案具有良好的預(yù)后，可以有效地改善晚期TPBC 患者的生存率。

4.2 靶向聯(lián)合內(nèi)分泌治療和CDK4/6 抑制劑

目前CDK4/6 抑制劑聯(lián)合抗HER2 藥物治療晚期TPBC 患者的探索，主要集中于CDK4/6 抑制劑聯(lián)合曲妥珠單抗±內(nèi)分泌治療、CDK4/6 抑制劑聯(lián)合恩美曲妥珠單抗±內(nèi)分泌治療以及CDK4/6 抑制劑聯(lián)合酪氨酸激酶抑制劑+內(nèi)分泌治療[23,32-37]，目前已公布研究結(jié)果二期研究主要包括monarcHER（阿貝西利+曲妥珠單抗±氟維司群）、SOLTI-1 303 PATRICIA（哌柏西利+曲妥珠單抗±來(lái)曲唑）；NCT02657343（瑞博西尼+曲妥珠單抗）[23,36-37]。其中，monarcHER 研究是CDK4/6 抑制劑聯(lián)合曲妥珠單抗±氟維司群對(duì)比化療+曲妥珠單抗治療三陽(yáng)性晚期乳腺癌的Ⅱ期研究，PFS 作為唯一預(yù)設(shè)主要研究終點(diǎn)，OS 作為次要研究終點(diǎn)之一，具有很強(qiáng)的臨床指導(dǎo)意義。2022 年ESMO 大會(huì)公布了MonarcHER 研究[36]OS最終分析。MonarcHER 的研究將晚期乳腺癌患者隨機(jī)分為3 組：A 組接受阿貝西利、曲妥珠單抗和氟維司群治療，B 組接受阿貝西利和曲妥珠單抗治療，C 組接受化療和曲妥珠單抗治療。這些患者均為晚期TPBC 患者，曾接受過(guò)至少二線抗HER2 靶向治療。該研究納入237 例患者，于2020 年公布中位隨訪19 個(gè)月結(jié)果，PFS 在預(yù)先設(shè)定雙側(cè)alpha 值0.2 水平上，研究達(dá)到主要終點(diǎn)，A 組和C 組mPFS 分別為8.3 個(gè)月 VS 5.7 個(gè)月（HR 0.67，95%CI：0.45～1.00，P=0.051），B 組和C組mPFS 無(wú)顯著差異（5.7 個(gè)月 VS 5.7 個(gè)月，HR 0.94，95%CI：0.64～1.38，P=0.77）。中位隨訪52.9 個(gè)月時(shí)，A 組、B 組、C 組的中位OS 分別為31.1 個(gè)月 VS 29.2 個(gè)月 VS 20.7 個(gè)月（A 組 VS C 組：HR 0.71，95%CI：0.48～1.05，P=0.086；B 組VS C 組：HR 0.84，95%CI：0.57～1.23，P=0.365）。結(jié)果顯示，阿貝西利+曲妥珠單抗+氟維司群較化療+曲妥珠單抗組不僅顯著延長(zhǎng)PFS，更加取得OS 顯著獲益，提示CDK4/6 抑制劑進(jìn)一步優(yōu)化晚期三陽(yáng)性乳腺癌治療療效。此外，MonarcHER 研究的RNA 序列分析中，在Luminal亞型晚期三陽(yáng)性乳腺癌患者中看到PFS 和OS 獲益，且預(yù)后更佳，提示未來(lái)通過(guò)內(nèi)在分子亞型篩選出Luminal 亞型三陽(yáng)性乳腺癌，給予內(nèi)分泌通路強(qiáng)化治療聯(lián)合抗HER2 免化療模式未來(lái)可期。

在eLEcTRA、TAnDEM 等幾項(xiàng)關(guān)于HR 陽(yáng)性、HER2 陽(yáng)性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌的研究中，抗HER2治療聯(lián)合內(nèi)分泌治療也顯示相對(duì)良好的耐受性[38-40]。主要指南建議化療聯(lián)合靶向治療仍是TPBC 晚期乳腺癌患者的最佳選擇。一些不能耐受化療的患者可能會(huì)選擇內(nèi)分泌治療聯(lián)合抗HER2 治療。隨著內(nèi)分泌治療聯(lián)合抗HER2 治療在TPBC 晚期乳腺癌患者中研究的增加，以及新的抗HER2 藥物的批準(zhǔn)，適合內(nèi)分泌治療聯(lián)合靶向治療的合適人群將增加[41]。在2020 年NCCN指南V4 中，推薦內(nèi)分泌治療聯(lián)合抗HER2 治療；此外，由于內(nèi)分泌治療的毒性低，該聯(lián)合方案被推薦用于非內(nèi)臟轉(zhuǎn)移或無(wú)癥狀內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的患者，特別是臨床特征表明對(duì)內(nèi)分泌治療敏感的患者（無(wú)病間隔時(shí)間長(zhǎng) >12 個(gè)月，復(fù)發(fā)部位有限，疾病惰性和老年患者）。

5 TPBC 的潛在治療靶點(diǎn)探索

脂肪酸合成酶（fatty acid synthase，F(xiàn)ASN）通過(guò)PI3K/AKT 途徑參與ER/HER2 信號(hào)傳導(dǎo)，雷帕霉素（MTOR 抑制劑）可以抑制ER+/HER2+乳腺癌細(xì)胞中的脂肪酸合成酶的表達(dá)。雷帕霉素和脂肪酸合成酶抑制劑淺藍(lán)霉素聯(lián)合應(yīng)用誘導(dǎo)了ER+/HER2+細(xì)胞的凋亡，抑制了細(xì)胞的遷移和腫瘤的發(fā)生，表明抑制mTOR-FASN 軸對(duì)于三陽(yáng)性乳腺癌可能是一種有效的治療[42]。然而，mTOR抑制劑依維莫司在晚期乳腺癌的2 項(xiàng)Ⅲ期試驗(yàn)（BOLERO-1 和BOLERO-3）中的效果并不理想，而通過(guò)生物標(biāo)志物分析PI3K 通路中的體細(xì)胞突變（PIK3CA、PTEN 和AKT1 基因），可以更準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)治療效果，使用依維莫司后，HER2+/HR+亞組的PFS 獲益相對(duì)較小，因此，這種抑制mTOR-FASN 軸的策略仍然具有一定的潛力[43-44]。但在HR+/HER2+乳腺癌中運(yùn)用效果如何尚且缺乏更多證據(jù)。

酪氨酸激酶受體IGF1R 也參與了ER/HER2途徑的串?dāng)_，也可能是ER+/HER2+乳腺癌的有用生物標(biāo)志物。公開(kāi)的基因表達(dá)數(shù)據(jù)集表明IGF1R的高表達(dá)與ER+/HER2+乳腺癌患者的無(wú)病生存期較短有關(guān)，而使用他莫昔芬和2 種IGF1R 靶向酪氨酸激酶抑制劑（NVP-AEW2 和BMS-1）抑制乳腺癌細(xì)胞系中IGF1R 和ER 會(huì)導(dǎo)致生長(zhǎng)抑制[45]。曲妥珠單抗的加入進(jìn)一步抑制了生長(zhǎng)，表明ER 和IGF2R 靶向治療與HER2 靶向治療相結(jié)合的方案可能是治療ER+/HER2+/IGF1R+乳腺癌的一種方法。

6 正在進(jìn)行中的TPBC 研究

我國(guó)開(kāi)展的I 期臨床研究LORDSHIPS[33]，采用CDK4/6 抑制劑達(dá)爾西利+酪氨酸激酶抑制劑吡咯替尼+芳香酶抑制劑來(lái)曲唑三藥聯(lián)合方案針對(duì)HR+/HER2+晚期乳腺癌一線和二線治療劑量展開(kāi)探索。結(jié)果顯示，達(dá)爾西利+吡咯替尼+來(lái)曲唑三聯(lián)療法在在一線治療可能獲益更多，值得進(jìn)一步研究。達(dá)爾西利+吡咯替尼+來(lái)曲唑三聯(lián)用藥為HER2 和HR 雙陽(yáng)性晚期乳腺癌患者提供一種安全有效的全口服免化療的治療選擇。目前正在進(jìn)行第2 階段擴(kuò)大試驗(yàn)PLEASURABLE 研究，以進(jìn)一步驗(yàn)證CDK4/6 抑制劑聯(lián)合內(nèi)分泌治療和抗HER2 治療的療效和安全性。

口服SERD 藥物Giredestrant 可完全拮抗ER、阻斷ER 信號(hào)通路、并實(shí)現(xiàn)ER 降解，從而抑制腫瘤細(xì)胞增殖，可能會(huì)為患者帶來(lái)更多的獲益。HeredERA 研究是 1 項(xiàng)在既往未經(jīng)治療的HER2+/ER+局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中評(píng)估在妥妥雙靶皮下制劑（Phesgo）+誘導(dǎo)化療（紫杉類(lèi)）后Giredestrant（口服SERD 藥物）與Phesgo 聯(lián)合治療比較Phesgo（+/-內(nèi)分泌治療）的有效性和安全性的隨機(jī)、開(kāi)放性、多中心、Ⅲ期研究。在TPBC晚期一線患者中明確Phesgo 抗HER2 治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合內(nèi)分泌治療的療效，并且探索聯(lián)合不同內(nèi)分泌治療藥物的區(qū)別，為后續(xù)臨床中TPBC 治療策略的制定以及內(nèi)分泌治療藥物的選擇提供指導(dǎo)。

四川大學(xué)華西醫(yī)院的1 項(xiàng)Ⅲ期臨床研究，正在全球招募既往接受乳腺癌根治性切除手術(shù)治療的HR+/HER2+乳腺癌輔助內(nèi)分泌治療的患者，以考察阿貝西利聯(lián)合內(nèi)分泌治療或安慰劑聯(lián)合內(nèi)分泌治療在乳腺癌輔助治療階段的臨床療效和安全性。

7 小結(jié)

TPBC 是一類(lèi)相對(duì)特殊的臨床亞型，具有不同于其他亞型的生物學(xué)特性和生存結(jié)局。近年來(lái)，隨著CDK4/6 抑制劑、TKI 小分子酪氨酸激酶抑制劑、T-DM1 以及抗體偶聯(lián)藥物（ADC）相繼應(yīng)用于臨床，在TPBC 臨床治療策略的選擇上，應(yīng)考慮到HR 與HER2 2 條信號(hào)通路相互干擾和輔助強(qiáng)化治療理念。一般情況下，TPBC 始于靶向聯(lián)合化療，維持于內(nèi)分泌聯(lián)合靶向，附加于TKI 的靶向強(qiáng)化。解救依靠ADC，PIK3CA 抑制劑，以抗HER2 治療為主線。

今后的TPBC 治療的創(chuàng)新之路，兼顧ER 和HER2 信號(hào)的治療效果，克服通路之間的串?dāng)_，更好地在 HER2 靶向治療、內(nèi)分泌治療、化療中選擇更佳的治療策略和組合從而使藥物發(fā)揮最大作用仍是未來(lái)臨床研究的重點(diǎn)。筆者認(rèn)為，就現(xiàn)在看來(lái)，TPBC 的強(qiáng)化輔助治療選擇內(nèi)分泌聯(lián)合雙靶治療，患者可以得到更大的獲益。希望在將來(lái)，能夠出現(xiàn)維持內(nèi)分泌和靶向治療平衡且大幅度提高患者生存的新的治療理念和方法。