巖藻多糖在骨質(zhì)疏松癥中的研究進(jìn)展

秦夢杰，韓曉強(qiáng)，孫海飚

巖藻多糖在骨質(zhì)疏松癥中的研究進(jìn)展

秦夢杰1，韓曉強(qiáng)2，孫海飚2

1.山西醫(yī)科大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，山西太原 030001；2.山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院骨科，山西太原 030001

原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥是與社會(huì)人口老齡化關(guān)系最為密切的疾病之一。多項(xiàng)研究表明，巖藻多糖可通過成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞對骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生發(fā)展發(fā)揮作用。本文綜述骨質(zhì)疏松癥中巖藻多糖對成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞作用機(jī)制的最新研究進(jìn)展，為骨質(zhì)疏松癥的臨床治療提供理論依據(jù)。

巖藻多糖；成骨細(xì)胞；破骨細(xì)胞；炎癥反應(yīng)；骨質(zhì)疏松癥

骨質(zhì)疏松癥是一種系統(tǒng)性骨骼疾病，會(huì)導(dǎo)致患者骨脆性和骨折易感性增加，被定義為比相應(yīng)年齡和種族的健康人的平均骨密度低2.5個(gè)或更多標(biāo)準(zhǔn)差的骨密度T值[1]。骨質(zhì)疏松癥是一種常見的代謝性骨骼疾病，特征是骨骼微結(jié)構(gòu)惡化和骨丟失，其臨床表現(xiàn)是患者的脊柱、髖關(guān)節(jié)、前臂遠(yuǎn)端和肱骨近端骨折率升高[2]。骨穩(wěn)態(tài)是一系列復(fù)雜且高度調(diào)節(jié)的過程，而破骨細(xì)胞的骨吸收和成骨細(xì)胞的骨基質(zhì)形成是至關(guān)重要的環(huán)節(jié)[3]。當(dāng)骨吸收速度>骨形成時(shí)，骨穩(wěn)態(tài)被破壞，從而出現(xiàn)骨質(zhì)疏松，甚至發(fā)展為骨質(zhì)疏松癥。目前，臨床上常用的預(yù)防和治療骨質(zhì)疏松癥的藥物主要以雙膦酸鹽、選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑、降鈣素、分子靶向藥物及中藥等為代表，上述藥物存在服用周期長、療效欠佳、不良反應(yīng)多等問題。研究表明，雙膦酸鹽雖可有效降低患者的骨折風(fēng)險(xiǎn)，促進(jìn)礦化增加，但其引發(fā)的罕見且嚴(yán)重的不良反應(yīng)較多[4-6]。

巖藻多糖是發(fā)現(xiàn)于海洋大型藻類中的高度支化雜多糖，具有抗炎、抗氧化、抗腫瘤、免疫調(diào)節(jié)、刺激成骨細(xì)胞活性和礦化等生物學(xué)特性，且具有低毒性等優(yōu)點(diǎn)[7-8]。巖藻多糖主要由270kDa的多糖組成，低分子量巖藻多糖主要由760Da的寡糖組成，低分子量巖藻多糖比巖藻多糖具有更高的活性。研究表明，純化的巖藻多糖可顯著清除自由基形成，同時(shí)增加堿性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）的活性、礦化和成骨細(xì)胞的特異性基因表達(dá)[9]。巖藻多糖的生物學(xué)效應(yīng)與其結(jié)構(gòu)、組成、分子量、硫酸化程度、分子幾何形狀、來源等密切相關(guān)；且?guī)r藻多糖在體內(nèi)、體外發(fā)揮的生物活性作用也不盡相同[10]。

1 巖藻多糖在動(dòng)物中的作用

1.1 對動(dòng)物成骨細(xì)胞的作用

HWANG等[8]研究表明，低分子量巖藻多糖在體外可引發(fā)成骨分化、促進(jìn)鼠前成骨細(xì)胞的體外成骨分化，誘導(dǎo)細(xì)胞增殖、細(xì)胞外基質(zhì)礦化和成骨細(xì)胞系特異性基因表達(dá)增加。該結(jié)果與從褐飛虱細(xì)胞壁中提取的低分子量巖藻多糖增加成骨細(xì)胞的增殖并提高生物利用度獲得的結(jié)果相互佐證[11]。

低分子量巖藻多糖對成骨細(xì)胞分化過程中的ALP活性、骨鈣素分泌和礦化的影響包括細(xì)胞增殖、矩陣成熟和基質(zhì)礦化。成骨細(xì)胞的分化過程嚴(yán)格受組蛋白的表觀遺傳修飾[12]。

低分子量巖藻多糖不僅能增強(qiáng)鼠前成骨細(xì)胞的增殖，還可增強(qiáng)成骨細(xì)胞的分化。低分子量巖藻多糖對成骨細(xì)胞分化標(biāo)志物基因表達(dá)水平的影響是一個(gè)復(fù)雜的過程，涉及成骨細(xì)胞分化、骨基質(zhì)蛋白合成和沉積。骨形成蛋白（bone morphogenetic protein，BMP）被稱為細(xì)胞因子或代謝原，其通過增加ALP和骨鈣素的表達(dá)來刺激成骨細(xì)胞的分化。低分子量巖藻多糖對BMP2具有特異性增強(qiáng)作用，BMP2可增加ALP和骨鈣素基因的表達(dá)，級聯(lián)式促進(jìn)成骨。骨細(xì)胞外基質(zhì)由膠原蛋白和非膠原蛋白組成，Ⅰ型膠原（collagen Ⅰ，COLⅠ）構(gòu)成成熟骨中總有機(jī)細(xì)胞外基質(zhì)的90%，如骨唾液酸蛋白。低分子量巖藻多糖促使COLⅠ信使核糖核酸（messenger RNA，mRNA）水平顯著增加，刺激骨唾液酸蛋白mRNA表達(dá)，增加成骨細(xì)胞中COLⅠ的水平[13]。馬尾藻提取物可在體外刺激骨形成，且其對年輕和老年大鼠的骨骼成分具有合成代謝作用。Tae等[14]在兔模型體內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)，巖藻多糖可促進(jìn)其骨形成。

1.2 對動(dòng)物破骨細(xì)胞的作用

破骨細(xì)胞是源自造血干細(xì)胞的組織特異性巨噬細(xì)胞。在巨噬細(xì)胞集落刺激因子（macrophage colony stimulating factor，M-CSF）存在下，造血干細(xì)胞作用于巨噬細(xì)胞集落形成單元，當(dāng)被核因子κB受體活化因子配體（receptor activator of nuclear factor-κB ligand，RANκL）-核因子κB受體活化因子（receptor activator of nuclear factor-κB，RANκB）信號(hào)激活時(shí)，其會(huì)進(jìn)一步分化為單核破骨細(xì)胞，隨后融合成為多核破骨細(xì)胞，過度增殖和分化在骨質(zhì)疏松癥的發(fā)病機(jī)制中起關(guān)鍵作用[15]。破骨細(xì)胞關(guān)聯(lián)受體（osteoclast associated receptor，OSCAR）是一種近期被發(fā)現(xiàn)的破骨細(xì)胞特異性受體，其可能是誘導(dǎo)破骨細(xì)胞生成的重要因素，低分子量巖藻多糖可抑制OSCAR mRNA的表達(dá)，進(jìn)而抑制細(xì)胞向破骨細(xì)胞的分化，使得破骨細(xì)胞的數(shù)量和骨吸收率降低。Jin等[16]在低分子量巖藻多糖處理去卵巢大鼠的實(shí)驗(yàn)中證實(shí)，低分子量巖藻多糖可限制破骨細(xì)胞標(biāo)記基因TRAP和NFATc1的表達(dá)，抑制破骨細(xì)胞增殖，從而使破骨細(xì)胞生成更少，最大限度地減少骨丟失；同時(shí)，低分子量巖藻多糖可降低去卵巢大鼠的骨轉(zhuǎn)換率及血清Ⅰ型前膠原氨基端原肽、Ⅰ型膠原C端肽的水平，增加骨形成的表面積、礦化時(shí)間及股骨機(jī)械強(qiáng)度，最終證實(shí)低分子量巖藻多糖可抑制破骨細(xì)胞前體分化、成熟和骨吸收，改善骨密度損失和小梁退化。另有研究表明，巖藻多糖可通過抑制破骨細(xì)胞分化因子誘導(dǎo)的絲裂原活化蛋白激酶激活、下調(diào)參與破骨細(xì)胞分化和吸收的基因，抑制骨髓巨噬細(xì)胞的破骨細(xì)胞生成[17]。

2 巖藻多糖在組織中的作用

2.1 對組織破骨細(xì)胞的作用

骨重塑是通過骨形成和骨吸收之間的動(dòng)態(tài)平衡實(shí)現(xiàn)的，絕經(jīng)后女性體內(nèi)成骨細(xì)胞的骨形成基因表達(dá)及能力低于破骨細(xì)胞的骨吸收基因表達(dá)和能力，進(jìn)而導(dǎo)致絕經(jīng)后女性易出現(xiàn)骨質(zhì)疏松。破骨細(xì)胞生成和破骨細(xì)胞前體增殖的過程取決于M-CSF和RANKL這2種關(guān)鍵的細(xì)胞因子[18]。RANKL與破骨細(xì)胞前體細(xì)胞膜上的核因子κB（nuclear factor-κB，NF-κB）蛋白受體激活劑結(jié)合激活核因子激活的B細(xì)胞的κ-輕鏈增強(qiáng)信號(hào)通路。NF-κB是NFATc1表達(dá)水平的關(guān)鍵核激活劑，這可能導(dǎo)致單核破骨細(xì)胞被激活，進(jìn)而提高骨破壞率。

NF-κB信號(hào)通路的激活是破骨細(xì)胞分化的關(guān)鍵，由RANKL誘導(dǎo)[19]；NFATc1是RANKL誘導(dǎo)的破骨細(xì)胞生成的主要轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子[20]。研究表明，NFATc1通過上調(diào)破骨細(xì)胞相關(guān)基因的表達(dá)產(chǎn)物，如組織蛋白酶K、TRAP和基質(zhì)金屬蛋白酶-9，在破骨細(xì)胞分化和功能中發(fā)揮重要作用；NFATc1是通過激活參與破骨細(xì)胞分化和活性基因的轉(zhuǎn)錄來促進(jìn)RANKL誘導(dǎo)的破骨細(xì)胞生成的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子[21]。NFATc1對NF-κB的誘導(dǎo)較為重要，其可能通過NF-κB與NFATc1的啟動(dòng)子區(qū)域結(jié)合而發(fā)生，導(dǎo)致NFATc1表達(dá)增加，隨后RANKL誘導(dǎo)破骨細(xì)胞分化[22]。體外研究表明，巖藻多糖可抑制RANKL誘導(dǎo)的骨髓源性巨噬細(xì)胞中破骨細(xì)胞的形成，主要是通過抑制NF-κB的激活，這是破骨細(xì)胞分化的先決條件[23-24]。Lu等[25]研究發(fā)現(xiàn)巖藻多糖可較好地抑制RANKL刺激的巨噬細(xì)胞中破骨細(xì)胞分化、破骨細(xì)胞骨吸收活性和炎癥性骨丟失，其是通過調(diào)節(jié)Akt/糖原合酶激酶3β（glycogen synthase kinase 3β，GSK3β）/PTEN信號(hào)傳導(dǎo)通路、抑制細(xì)胞內(nèi)Ca2+水平、抑制鈣調(diào)磷酸酶活性的增加而介導(dǎo)、抑制核因子激活的T細(xì)胞c1向細(xì)胞核易位。另有研究表明，從刺參中提取的褐藻糖膠可抑制破骨細(xì)胞的生成[26]。

Jin等[16]研究表明，低分子量巖藻多糖可抑制RANKL受體激活劑和M-CSF誘導(dǎo)的鼠巨噬細(xì)胞分化為耐酒石酸酸性磷酸酶陽性破骨細(xì)胞，并減少骨破骨細(xì)胞的吸收表面；低分子量巖藻多糖可抑制酸性磷酸酶、基質(zhì)金屬蛋白酶9、活化T細(xì)胞核激活劑1和破骨細(xì)胞相關(guān)免疫球蛋白樣受體mRNA的表達(dá)，它們是破骨細(xì)胞分化信號(hào)通路的組成部分；同時(shí)研究表明低分子量巖藻多糖可在體外抑制RANKL和M-CSF將鼠巨噬細(xì)胞誘導(dǎo)為成熟破骨細(xì)胞。

2.2 對組織成骨細(xì)胞的作用

骨重建過程必不可少的因素之一是成骨細(xì)胞的成熟、分化。成骨細(xì)胞是間充質(zhì)干細(xì)胞（mesenchymal stem cell，MSC）來源的小單核細(xì)胞，其分化受多種生長因子、細(xì)胞因子和環(huán)境因子的調(diào)節(jié)[27]。MSC成骨細(xì)胞譜系的發(fā)育受特定轉(zhuǎn)錄因子、生長因子和信號(hào)通路等多種因素的調(diào)節(jié)[28]。研究表明，用高分子量巖藻多糖作用于細(xì)胞模型系統(tǒng)，所有受試巖藻多糖提取物對血管生成過程均表現(xiàn)出負(fù)面影響，進(jìn)而對骨的形成產(chǎn)生不利影響[29]。

研究發(fā)現(xiàn)，褐藻糖膠可誘導(dǎo)人脂肪源性干細(xì)胞14和MG-63細(xì)胞的成骨分化。Cho等[30]研究表明巖藻多糖可增加成骨細(xì)胞中與骨礦化相關(guān)的ALP、骨鈣素和BMP-2的水平，可顯著誘導(dǎo)成骨細(xì)胞分化。另外，Kim等[31]通過體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，褐藻糖膠誘導(dǎo)人骨髓MSC增殖，且顯著增加ALP活性、鈣積累和成骨細(xì)胞特異性基因的表達(dá)。巖藻多糖可通過增加磷酸化，誘導(dǎo)BMP的表達(dá)，并刺激細(xì)胞外信號(hào)相關(guān)激酶、c-Jun氨基端激酶（c-Jun N-terminal kinase，JNK）和p38絲裂原激活蛋白激酶的激活，最終發(fā)現(xiàn)并證明褐藻糖膠通過激活ERK和JNK，通過BMP2-Smad1/5/8信號(hào)誘導(dǎo)成骨細(xì)胞分化[32]。研究發(fā)現(xiàn)，巖藻多糖可刺激人脂肪干細(xì)胞成骨分化，而低于30kDa巖藻多糖可促進(jìn)人成骨細(xì)胞增殖、骨鈣素分泌和礦物質(zhì)沉積，提高ALP活性[33]。

綜上，巖藻多糖對成骨細(xì)胞增殖的影響可隨巖藻多糖的濃度、受試細(xì)胞和分子量的大小而產(chǎn)生不同的影響。

3 巖藻多糖在炎癥中的作用

炎癥因子、炎癥細(xì)胞等免疫因素也可導(dǎo)致骨質(zhì)疏松癥的發(fā)展。研究表明，炎癥細(xì)胞因子可促進(jìn)破骨細(xì)胞的生成和骨吸收，推測其可能由于成骨細(xì)胞前體和成熟成骨細(xì)胞促進(jìn)RANKL的生成，且與RANKL的協(xié)同作用可放大RANKL/RANK的調(diào)節(jié)過程。免疫炎癥細(xì)胞和骨細(xì)胞之間的相互作用通過促進(jìn)骨吸收，導(dǎo)致骨代謝失衡[34]。脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）是革蘭陰性細(xì)菌的膜成分，可增強(qiáng)各種免疫細(xì)胞的募集，從而進(jìn)一步激活促破骨細(xì)胞生成細(xì)胞因子的分泌及破骨細(xì)胞形成和骨吸收所必需的前成骨細(xì)胞融合和存活；另外，LPS在促進(jìn)鼠巨噬細(xì)胞中的破骨細(xì)胞分化和破骨細(xì)胞相關(guān)基因表達(dá)中也具有關(guān)鍵影響[35]。抑制促炎因子誘導(dǎo)的破骨細(xì)胞過度生成可能是減少LPS誘導(dǎo)的體內(nèi)炎癥性骨丟失的關(guān)鍵靶點(diǎn)。研究證實(shí)，巖藻多糖通過免疫調(diào)節(jié)減少肥大細(xì)胞脫粒和細(xì)胞因子釋放，下調(diào)白細(xì)胞介素-22，可局部和全身調(diào)節(jié)動(dòng)物的免疫系統(tǒng)，在LPS刺激的巨噬細(xì)胞中發(fā)揮抗炎作用[36]。

4 小結(jié)

巖藻多糖通過對成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞產(chǎn)生影響，進(jìn)而影響骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生、發(fā)展過程。但目前關(guān)于巖藻多糖對成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞作用的研究大都是動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究，關(guān)于人體的研究相對較少，缺乏更進(jìn)一步的臨床研究數(shù)據(jù)和結(jié)果。因此，仍需進(jìn)一步探索研究巖藻多糖對成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞的作用機(jī)制，為探索骨骼疾病的治療方法提供更多依據(jù)。

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（2022–11–29）

（2023–09–03）

R589.5

A

10.3969/j.issn.1673-9701.2023.27.034

韓曉強(qiáng)，電子信箱：jack98193@163.com