圍手術(shù)期睡眠障礙在術(shù)后認知功能障礙中作用的研究進展

張野，宋家樂，路建

圍手術(shù)期睡眠障礙在術(shù)后認知功能障礙中作用的研究進展

張野1，宋家樂1，路建2

1.浙江中醫(yī)藥大學嘉興學院聯(lián)培基地，浙江杭州 310053；2.嘉興市第二醫(yī)院麻醉科，浙江嘉興 314000

術(shù)后認知功能障礙（postoperative cognitive dysfunction，POCD）延長患者的住院時間，增加患者發(fā)生長期認知障礙的風險?；颊邍中g(shù)期睡眠障礙可增加POCD的發(fā)生風險，且圍手術(shù)期睡眠障礙現(xiàn)象普遍存在，易被人們所忽視。本文圍繞影響患者圍手術(shù)期睡眠的因素，對圍手術(shù)期睡眠障礙在POCD中作用的研究進展進行綜述。

睡眠障礙；術(shù)后認知功能障礙；焦慮；抑郁；疼痛

圍手術(shù)期睡眠障礙的潛在影響因素包括外源性因素和內(nèi)源性因素，其中外源性因素包括噪聲、強光、醫(yī)療干預(yù)等，內(nèi)源性因素包括疼痛、焦慮、抑郁等。圍手術(shù)期睡眠障礙主要表現(xiàn)為患者的總睡眠時間減少、睡眠碎片化、晝夜節(jié)律紊亂、疼痛等。超過40%的患者自訴其圍手術(shù)期的睡眠質(zhì)量較差，睡眠障礙患者易出現(xiàn)精神障礙，從而導(dǎo)致術(shù)后認知功能障礙（postoperative cognitive dysfunction，POCD）的發(fā)生。POCD多發(fā)生于老年患者。研究顯示，老年患者心臟手術(shù)術(shù)后6周POCD的發(fā)生率約36%，術(shù)后6個月為24%；非心臟手術(shù)老年患者術(shù)后7d POCD的發(fā)生率為26%，術(shù)后3個月為10%[1]。POCD患者主要表現(xiàn)為術(shù)后學習、記憶、語言、注意力等能力下降。從圍手術(shù)期睡眠障礙對POCD的影響來看，圍手術(shù)期睡眠障礙可能在POCD中發(fā)揮至關(guān)重要的作用。本文圍繞影響患者圍手術(shù)期睡眠的因素，對圍手術(shù)期睡眠障礙在POCD中的作用研究進展進行綜述，為POCD的防治提供理論依據(jù)。

1 正常睡眠在機體中的作用

睡眠是一種復(fù)雜、多樣的生理過程，人體在睡眠過程中恢復(fù)精力和體力，大腦皮層處于休息狀態(tài)，對其生存和健康具有重要作用。多導(dǎo)睡眠研究認為，睡眠可分為非快速動眼睡眠和快速動眼睡眠[2]。腦網(wǎng)絡(luò)研究表明，非快速動眼睡眠在陳述性記憶方面起主導(dǎo)作用，而快速動眼睡眠則在加強程序記憶和情緒記憶中占主導(dǎo)地位[3]。自然睡眠時，間質(zhì)液和腦脊液之間的對流速度顯著增加，可提高大腦中淀粉樣蛋白的清除。另有研究表明，在非快速動眼睡眠期間，腦脊液出現(xiàn)大振幅脈沖流，以增強大腦代謝廢物的清除[4]。綜上，睡眠在記憶和遺忘的形成和鞏固中不可或缺。

2 影響圍手術(shù)期睡眠的因素

2.1 焦慮、抑郁

多數(shù)住院患者都會出現(xiàn)焦慮、抑郁等癥狀。睡眠障礙是焦慮和抑郁的常見并發(fā)癥，通常也伴有緊張、心悸等癥狀。抑郁、焦慮和睡眠障礙是雙向且復(fù)雜的關(guān)系，而非因果關(guān)系。其潛在機制：①抑郁癥與快速動眼睡眠中斷有關(guān)，在進入快速動眼睡眠過程中，胺單體含量迅速下降，膽堿能張力升高[5]；這些單胺類神經(jīng)遞質(zhì)釋放障礙，導(dǎo)致快速動眼睡眠異常，也與抑郁癥有關(guān)[6]。②晝夜節(jié)律是由視交叉上核分子時鐘控制的24h生理和行為節(jié)律，其在調(diào)節(jié)睡眠和覺醒周期中起重要作用，包括睡眠時間、連續(xù)性和結(jié)構(gòu)性。生物鐘失衡是導(dǎo)致失眠和抑郁的重要因素。③炎癥和抑郁有較大關(guān)聯(lián)。睡眠剝奪通過激活交感神經(jīng)系統(tǒng)和β-腎上腺素能信號，增加炎癥標志物，從而進一步促進抑郁癥的發(fā)生發(fā)展[7]。

2.2 年齡

在正常的衰老過程中，總睡眠時間和慢波睡眠持續(xù)時間減少，并與睡眠碎片化和入睡困難的增加有關(guān)[8]。老年人入睡時間延長，一般較年輕人延長20～30min；睡眠中覺醒次數(shù)增加，多者一晚可達5次；老年人睡眠程度淺，易喚醒，且再次入睡困難。慢波睡眠的比例隨年齡的增長而逐漸減少，有的甚至完全消失，這與老年人精力逐漸減弱、記憶力逐漸降低、免疫力呈下降趨勢有關(guān)。家庭睡眠障礙的患病率可影響40%的老年人，并與空間記憶、語言流暢性、注意力、處理速度和執(zhí)行功能的損害有關(guān)[9]。綜上，老年患者普遍存在睡眠障礙，導(dǎo)致POCD的誘發(fā)因素增加。

2.3 外科手術(shù)和麻醉

麻醉和外科手術(shù)對圍手術(shù)期睡眠質(zhì)量有不同程度的影響。研究證實，麻醉時患者的腦電圖特征與生理睡眠時不同，麻醉鎮(zhèn)靜時所涉及神經(jīng)回路也與生理睡眠時不同[10]。研究表明，某些全身麻醉藥物會影響褪黑素分泌的節(jié)律[11]。較大手術(shù)會導(dǎo)致睡眠晝夜節(jié)律發(fā)生紊亂，且手術(shù)后第1個晚上褪黑素的濃度降低，而褪黑素治療可改善相關(guān)睡眠障礙的發(fā)生[12]。綜上，麻醉和外科手術(shù)可加速POCD的發(fā)展。

3 術(shù)后睡眠障礙相關(guān)因素

3.1 疼痛

疼痛和睡眠之間的關(guān)系是相互的，睡眠不足會導(dǎo)致疼痛的敏感性增加，而疼痛會使睡眠結(jié)構(gòu)發(fā)生改變。白天高水平的疼痛和鎮(zhèn)痛藥物補救治療均是第2個晚上睡眠不好的重要預(yù)示[13]?；加新蕴弁吹幕颊咭彩侨绱?。炎癥和疼痛有密切聯(lián)系，這是身體對外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)中介質(zhì)的反應(yīng)。在疼痛狀態(tài)下，前列腺素、緩激肽、白細胞介素、腫瘤壞死因子等表達水平升高[14]。POCD的恢復(fù)機制框架通過神經(jīng)炎癥實現(xiàn)[15-17]。疼痛和POCD之間的另一種聯(lián)系來自于膽堿能神經(jīng)元調(diào)節(jié)疼痛信號、膽堿能缺乏和抗膽堿能藥物的使用均與疼痛超敏反應(yīng)有關(guān)[18]。

3.2 病房環(huán)境

患者術(shù)后睡眠障礙的增加也與病房環(huán)境有關(guān)，如同病房其他患者、陪護家屬、醫(yī)護人員治療操作、病房燈光、走廊聲響等。研究發(fā)現(xiàn)，患者對噪聲的投訴更多與監(jiān)控器警報有關(guān)，而非工作人員。美國環(huán)境保護署建議，白天的噪聲低于45dB，晚上低于35dB。重癥監(jiān)護室的噪聲平均水平為80dB，超過美國環(huán)境保護署建議[19]。噪聲與睡眠中斷有關(guān)，處理監(jiān)控報警器發(fā)出的噪聲有助于睡眠質(zhì)量的提高。

4 圍手術(shù)期睡眠障礙在POCD中的作用

在動物模型中，POCD的病理改變主要表現(xiàn)為神經(jīng)元損傷及小膠質(zhì)細胞、星形膠質(zhì)細胞的過度活化[20]。睡眠中斷可上調(diào)海馬體中促炎細胞因子的表達，抑制褪黑素的分泌，促進小膠質(zhì)細胞的激活。研究表明，急性術(shù)前睡眠障礙會增加促炎細胞因子的表達水平，從而損害認知能力[21]。外科手術(shù)使外周血漿和海馬中的促炎細胞因子上調(diào)，誘發(fā)神經(jīng)病變，形成惡性循環(huán)。此外，睡眠中斷可干擾腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子信號通路和神經(jīng)生成，最終損害空間記憶[22]。綜上，圍手術(shù)期睡眠障礙，尤其是急性睡眠中斷可誘導(dǎo)小膠質(zhì)細胞和星形膠質(zhì)細胞的過度激活，從而導(dǎo)致POCD。睡眠中斷可直接損害神經(jīng)元的興奮性和突觸可塑性。通過非藥物和藥物治療改善圍手術(shù)期睡眠質(zhì)量，有助于減少POCD的發(fā)生。

5 改善圍手術(shù)期睡眠的措施

5.1 非藥物治療

隨著超聲技術(shù)的普及，越來越多的外科手術(shù)術(shù)后通過超聲引導(dǎo)下神經(jīng)阻滯延長麻醉鎮(zhèn)痛時間，使患者更易度過急性疼痛期。采用腹腔鏡而不是傳統(tǒng)的開放式手術(shù)降低外科手術(shù)的創(chuàng)傷程度，減少術(shù)后疼痛[23]。消除夜間環(huán)境壓力，如對同病房的家屬和患者進行宣教，減少夜間活動和說話；減少夜間病房燈光亮度；減少夜間非必要的治療操作等，眼罩和耳塞的使用也可促進睡眠，或聽一些輕音樂等均能改善患者的睡眠情況。

5.2 藥物治療

5.2.1 褪黑素 褪黑素是由松果體產(chǎn)生的一種激素，其與睡眠–覺醒周期有關(guān)。褪黑素在調(diào)節(jié)睡眠行為、免疫系統(tǒng)及對壓力、癌癥、衰老反應(yīng)方面的作用再次受到學者關(guān)注[24]。外源性褪黑素可影響晝夜節(jié)律，改善睡眠障礙，提高睡眠質(zhì)量[25]?，F(xiàn)已證實褪黑素可增加γ-氨基丁酸A型受體數(shù)量，其可能有助于發(fā)揮抗抑郁作用[26-27]。在腦卒中、阿爾茨海默病和帕金森病等神經(jīng)系統(tǒng)疾病中，褪黑素的表達水平會受影響，表明褪黑素與上述疾病的病理生理過程有關(guān)[28-29]。綜上，褪黑素水平的變化可能是睡眠障礙早期的標志物。

5.2.2 右美托咪定 右美托咪定是一種選擇性α2腎上腺素受體激動劑，其廣泛應(yīng)用于鎮(zhèn)靜和鎮(zhèn)痛治療中，可保留神經(jīng)功能并減輕神經(jīng)元損傷，通過抑制手術(shù)創(chuàng)傷引起的海馬炎癥反應(yīng)和神經(jīng)元凋亡，對認知障礙發(fā)揮保護作用[30]。與其他鎮(zhèn)靜藥物不同，右美托咪定通過內(nèi)因性睡眠途徑發(fā)揮鎮(zhèn)靜作用，并產(chǎn)生N2睡眠樣狀態(tài)[31]。在一項大樣本研究中，夜間隨機給予重癥監(jiān)護室術(shù)后患者亞麻醉劑量右美托咪定或安慰劑，結(jié)果顯示亞麻醉劑量右美托咪定輸注可降低POCD發(fā)生率，改善患者術(shù)后3d夜間的主觀睡眠質(zhì)量。

5.2.3 艾司氯胺酮 艾司氯胺酮是N-甲基-D-天冬氨酸受體（N-methyl-D-aspartic acid receptor，NMDAR）拮抗劑，可通過抗炎、鎮(zhèn)痛或調(diào)節(jié)晝夜節(jié)律改善睡眠質(zhì)量。其鎮(zhèn)痛和抗炎的作用機制：①傷害性刺激的出現(xiàn)導(dǎo)致神經(jīng)突觸前膜興奮性遞質(zhì)谷氨酸的釋放。艾司氯胺酮作為NMDA受體的非競爭性拮抗劑，通過減少受體通道的開放時間和受體通道的開放頻率阻斷谷氨酸傳遞，發(fā)揮麻醉和鎮(zhèn)痛作用。艾司氯胺酮還可通過降低與受體的分離率誘導(dǎo)持續(xù)的阻斷作用[32]。②艾司氯胺酮可抑制炎癥反應(yīng)中白細胞的活化，減少腫瘤壞死因子-α、白細胞介素（interleukin，IL）-6、IL-8等炎癥細胞因子的產(chǎn)生；并刺激IL-4、IL-10等抗炎因子的分泌，緩解炎癥引起的神經(jīng)損傷[33]。其對睡眠和晝夜節(jié)律的調(diào)節(jié)機制為：①艾司氯胺酮對晝夜節(jié)律的影響包括減弱對光的反應(yīng)，改變視交叉上核中廣泛分布的NDMA受體和日節(jié)律[34]。②外側(cè)韁丘是大腦中與視交叉上核相連的一個區(qū)域，其可能是艾司氯胺酮引起的晝夜節(jié)律效應(yīng)的潛在候選區(qū)域。

6 小結(jié)與展望

圍手術(shù)期睡眠障礙在外科手術(shù)患者中普遍存在，可增加POCD的發(fā)生風險，特別是在老年患者中。圍手術(shù)期睡眠障礙引起的POCD存在多種神經(jīng)病理改變，如神經(jīng)炎癥、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子減少等?；謴?fù)睡眠可減輕患者的神經(jīng)損傷，改善術(shù)后認知功能，提示圍手術(shù)期睡眠障礙的早期篩查和及時干預(yù)將是預(yù)防POCD的關(guān)鍵。研究圍手術(shù)期睡眠障礙的發(fā)生機制及其影響因素不僅有利于制定個體化的治療方案，減輕或消除圍手術(shù)期睡眠障礙，更有益于減少術(shù)后神經(jīng)認知障礙的風險，促進患者的快速康復(fù)。

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（2022–11–12）

（2023–09–07）

R614

A

10.3969/j.issn.1673-9701.2023.27.032

浙江省衛(wèi)生健康科技計劃項目（2021KY355）；浙江省基礎(chǔ)公益研究計劃項目（LGF20H090019）

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