灌注成像在腦膠質(zhì)瘤鑒別和分級診斷中的價(jià)值

陳世艷,符芳雄,陳旺生

膠質(zhì)瘤(glioma,GM)是最常見的原發(fā)性腦腫瘤,確切病因不明確。據(jù)2021年WHO中樞神經(jīng)系統(tǒng)分類第五版,GM分為1～4級[1],預(yù)后最差的GBM,中位生存期僅約15個(gè)月[2]。GM病理生理學(xué)改變與異常血管化密切相關(guān),在一定程度上可反映腫瘤的生物學(xué)行為,精準(zhǔn)的鑒別和分級診斷是制定治療方案和改善預(yù)后的基礎(chǔ)。灌注成像能夠反應(yīng)組織的血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài),是腦GM鑒別和分級診斷的重要參考依據(jù)。本文就計(jì)算機(jī)斷層灌注成像(computed tomography perfusion,CTP)、磁共振灌注成像(perfusion weighted imaging,PWI)在GM的鑒別與分級診斷中的意義和價(jià)值的相關(guān)研究進(jìn)展予以綜述。

膠質(zhì)瘤血管微血管形成機(jī)制

GM的血管形成是一個(gè)復(fù)雜的過程,涉及許多機(jī)制、通路和調(diào)節(jié)因子,目前所知的腫瘤血管生成(angiogenesis)的細(xì)胞機(jī)制主要包括:經(jīng)典的出芽血管生成;血管的共同選擇;血管內(nèi)陷;血管生成擬態(tài);骨髓來源的血管以及腫瘤干細(xì)胞來源的血管等。其中,經(jīng)典的出芽血管生成是最重要的機(jī)制,GM的新生血管在內(nèi)皮細(xì)胞因子(vascular endoth elial growth factor,VEGF)的驅(qū)動(dòng)下,在既有腫瘤血管的基礎(chǔ)上遷移和分化形成新的微血管[3]。

VEGF屬于血小板衍生的生長因子超基因家族,是重要的促血管生成活性的生長因子,是GM血管生成中關(guān)鍵的調(diào)節(jié)因子。VEGF對內(nèi)皮細(xì)胞具有促有絲分裂和抗凋亡作用,增加血管通透性,促進(jìn)細(xì)胞遷移,VEGF介導(dǎo)的信號傳導(dǎo)也有助于腫瘤發(fā)生,在GM細(xì)胞中的陽性表達(dá)率遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于正常腦細(xì)胞。GM血管的生長受到雙向調(diào)節(jié)因子的相互作用,血管生成誘導(dǎo)因子除了上述提到的VEGF之外,還有成纖維細(xì)胞生長因子(fibroblast growth factor,FGF)能促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞的分裂和趨化,參與PI3K/AKT信號通路,抑制內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡;組織金屬蛋白酶抑制劑(tissue inhibitorof matrix metallo proteinases,TIMPs)能降解細(xì)胞外基質(zhì)(extracellular matrix,ECM)促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞移動(dòng)與之重建;缺氧誘導(dǎo)因子-1(hypoxia inducible factor-1,HIF-1)被認(rèn)為是GM血管生成最關(guān)鍵的因子,低氧環(huán)境是誘導(dǎo)腫瘤血管生成的驅(qū)動(dòng)因素,腫瘤細(xì)胞在增殖初期尚能維持其微血管結(jié)構(gòu)的營養(yǎng)支持。隨著腫瘤組織的直徑達(dá)到1～2 mm時(shí)表現(xiàn)出高而紊亂的代謝活性,部分瘤體開始處于缺氧狀態(tài)使得HIF-1激活,在腫瘤低氧的初始期HIF-1刺激多種血管誘導(dǎo)因子促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞的激活、增殖,基膜降解、出芽、細(xì)胞遷移、重塑形成管腔樣結(jié)構(gòu)[4]。這些復(fù)雜的因素在一定程度上決定了GM血管異質(zhì)性和侵襲性,是腫瘤進(jìn)展的主要原因。基于腫瘤脈管系統(tǒng)形成差異,導(dǎo)致不同腫瘤之間和不同分級的GM之間的BBB通透性不盡相同,是灌注成像對膠質(zhì)瘤進(jìn)行鑒別和分級診斷的基礎(chǔ)。

計(jì)算機(jī)斷層灌注成像

1.計(jì)算機(jī)斷層灌注成像(computed tomography perfusion,CTP)原理

CTP是在靜脈注射對比劑后,對感興趣區(qū)層面進(jìn)行連續(xù)掃描,從而獲得感興趣區(qū)時(shí)間-密度曲線(time-density curve,TDC),利用數(shù)學(xué)模型(非去卷積法和去卷積法)計(jì)算相對腦血流量(relative cerebral blood flow,rCBF)、相對血腦容量(relative cerebral blood volume,rCBV)、平均運(yùn)輸時(shí)間(meantransit time,MTT)、對比劑峰值時(shí)間(time to peak,TTP)和滲透表面積乘積(permeability surface area product,PS)等參數(shù),量化反映局部組織血流灌注狀態(tài)以及血管化程度等微循環(huán)信息[5]。

2.CTP在膠質(zhì)瘤鑒別診斷中的意義和價(jià)值

CTP可反映微血管密度和毛細(xì)血管通透性狀況,不同腫瘤之間、同一腫瘤不同級別之間的內(nèi)部血管形態(tài)和分布各異,血流動(dòng)力學(xué)表現(xiàn)不盡相同。因此,在使用灌注參數(shù)對GM與PCNSL等常規(guī)影像特征相似的顱腦腫瘤進(jìn)行對比時(shí),需要先將GM進(jìn)行鑒別,再選擇不同的對照方式,得出的結(jié)果更具有信服力。Schramm等[6]使用Patlak方法基于CTP圖像對GM與PCNSL鑒別,并計(jì)算CBF、CBV和Ktrans平均值,結(jié)果顯示與正常腦實(shí)質(zhì)相比,LGG的灌注參數(shù)并無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,HGG的灌注參數(shù)值均明顯升高,PCNSL的Ktrans值明顯增加;在HGG與PCNSL之間比較,僅有CBV值可作為區(qū)分二者的參數(shù)。Xyda等[7]在前者研究的基礎(chǔ)上對腦腫瘤患者進(jìn)行全腦容積CTP(VCTP)灌注參數(shù)評估,LGG與PCNSL相鑒別時(shí),最準(zhǔn)確的診斷標(biāo)志物是Ktrans;HGG與PCNSL相鑒別時(shí),CBF和CBV均可區(qū)分二者,并且,在研究中所有CBF和CBV值高于臨界點(diǎn)的腫瘤實(shí)體(CBF=83.3 mL/100 mL/min和CBV=4.80 mL/100 mL),經(jīng)組織病理學(xué)證實(shí)均為HGG。

雖然VCTP可分析整個(gè)腫瘤血流動(dòng)力學(xué),但是Patlak模型基于的假設(shè)太多,有一定的缺陷,目前已被大部分臨床研究所拋棄。因此,腫瘤鑒別時(shí)還是需要注意腫瘤感興趣區(qū)域的選擇。Onishi等[8]鑒別GM、PCNSL、METS時(shí),選取了腫瘤(t)和瘤周(p)區(qū)域的CTP參數(shù)(CBV、CBF、MTT和PS),結(jié)果發(fā)現(xiàn)rCBVt和rCBFt可以區(qū)分 GBM 和其他腫瘤,并且rCBVt的診斷性能最佳(曲線下面積 = 0.8636)。rCBVt和 rPSt的組合可以區(qū)分 GBM與其它腫瘤(敏感度81.8%和特異度94.1%);METS的rMTTp在統(tǒng)計(jì)學(xué)上高于GBM和PCNSL,rMTTp和rCBFp聯(lián)合應(yīng)用也可區(qū)分METS與其它腫瘤(敏感度90.9%和特異度82.1%)。此外,腫瘤區(qū)域的選擇的細(xì)化與參數(shù)的聯(lián)合應(yīng)用均有助于腫瘤的鑒別診斷。Lee等[9]也得到類似研究結(jié)果,PS和CBV的聯(lián)合分析不僅有助于鑒別GBM與PCNSL,還有助于腦膿腫和HGG之間的鑒別。在以往部分研究中PS在GM、METS和PCNSL相互鑒別時(shí)效果甚微[10]。但當(dāng)PS與CBV相互聯(lián)合卻能發(fā)揮更好的鑒別效果。這種聯(lián)合應(yīng)用充分發(fā)揮了單一參數(shù)各自的價(jià)值。

GM除了需要與腦腫瘤相互鑒別,有時(shí)和非腫瘤疾病的鑒別也相對困難,腫瘤樣脫髓鞘病變(TDL)在常規(guī)MR成像上表現(xiàn)不典型,與HGG相似甚至在組織病理學(xué)上TDL也經(jīng)常與GM混淆。TDL生物學(xué)特征是固有正常或炎癥血管,缺乏新生血管,基于此差異或許使用CTP能在一定程度上加以區(qū)分,Jian等[11]比較5名TDL與24名HGG患者的CTP參數(shù)顯示了TDL的CBF、CBV和PS明顯低于HGG,雖然該研究樣本量較小,而HGG并非均富血供,但是結(jié)果也具有一定的提示作用。

以往CTP研究通常側(cè)重于GM在組織病理層面的鑒別,然而隨著GM的基因靶點(diǎn)研究的深入,GM的分子亞型被公認(rèn)為與惡性程度更相關(guān)。Wang等[12]對46名GM患者行CTP掃描,結(jié)果表明IDH突變型的rCBV和rPS值低于IDH野生型,MGMT甲基化的rCBF值低于MGMT非甲基化者,TERT野生型組的MVD低于TERT突變組,上述差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這幾種常見的GM標(biāo)志物( IDH、MGMT和 TERT )均與GM的無進(jìn)展生存期和總生存期獨(dú)立或交互相關(guān),利用CTP成像有助于其鑒別,對GM的治療決策起到至關(guān)重要的作用。

3.CTP在膠質(zhì)瘤分級診斷中的意義和價(jià)值

微血管增殖程度是GM病理學(xué)分級的最重要依據(jù)之一[13],不同級別GM微血管結(jié)構(gòu)變化多樣,CTP參數(shù)也隨著GM分級相應(yīng)變化,在分級診斷中發(fā)揮重要作用。Jain等[14]對GM患者進(jìn)行分級并比較CTP參數(shù)(PS、CBV和CBF),結(jié)果表明LGG的平均值低于HGG,且CBV和PS在GM分級中比CBF和MTT有更高的可預(yù)測性,尤其在區(qū)分3級和4級GM,PS更為可靠。CTP參數(shù)主要基于對微血管增殖和新血管生成的估計(jì),僅憑這一成像基礎(chǔ)可能會(huì)忽略其它與分級相關(guān)的因素而導(dǎo)致低估非增強(qiáng)腫瘤的分級。因此,有研究將CTP衍生的CBV和雙能 CT 測量的電子密度(ED)相結(jié)合,發(fā)現(xiàn)rCBV加rED以及CBV加ED的組合比單獨(dú)的參數(shù)更準(zhǔn)確。GM分級的最重要特征之一是微血管增殖程度,除此之外,還有核異型性、有絲分裂和壞死的特征。HGG的另一個(gè)特點(diǎn)是腫瘤細(xì)胞密度高,核質(zhì)比高。無需對比劑或輻射即可分析的ED可反映細(xì)胞密度和核質(zhì)比,因此,它們認(rèn)為CBV和ED可能是互補(bǔ)的參數(shù),這樣的技術(shù)聯(lián)合,既能發(fā)揮CTP的優(yōu)勢,還能彌補(bǔ)CTP的部分局限性[15]。

除了與其它技術(shù)的聯(lián)合可以提升GM分級的準(zhǔn)確性,CTP參數(shù)之間的關(guān)聯(lián)性也是分級診斷的一種方式。Jain等[16]評估了CTP參數(shù)(rCBV相對于PS變化率和rCBV與PS比率)與GM分級之間的關(guān)系,2級GM的rCBV與PS的變化率和比率均最高,其次是3級,然后是4級(變化率分別為1.64、0.91、0.27;比率分別為3.26、2.46、1.41),rCBV與PS的變化率和比率可以作為腫瘤微血管水平發(fā)生變化的影像學(xué)關(guān)聯(lián),rCBV升高提示微血管密度增加,意味著非滲漏血管增加,PS升高則提示滲漏血管較多,反映了由于腫瘤缺氧導(dǎo)致的促血管生成表達(dá)增加,有助于從腫瘤血管生成和血管表型變化的角度理解GM分級。

近年來,AI在醫(yī)學(xué)影像的應(yīng)用愈加廣泛,有研究基于BN-U-net-W網(wǎng)絡(luò)模型的128排全腦CTP圖像分割方法,得出CBF、PMB、CVB在HGG與LGG的鑒別中具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),而兩組MTT無顯著性差異(P>0.05)[17]。雖然CTP參數(shù)在GM分級中的研究結(jié)果大多是類似的,但是與人工智能結(jié)合借助智能算法規(guī)范圖像感興趣區(qū)域的選擇,可以提高診斷的效率,降低誤診和漏診的風(fēng)險(xiǎn)。

4.CTP在膠質(zhì)瘤鑒別分級診斷中優(yōu)勢與不足

從1991年Miles[18]提出至今,CTP成像技術(shù)已經(jīng)較為成熟,相對其它灌注技術(shù)掃描時(shí)間更短,多層面的CTP灌注也大大提高時(shí)間分辨率和空間分辨率,此外,CTP不會(huì)受到由于腫瘤的出血性元素或礦物質(zhì)沉積引發(fā)的易感偽影影響,因其廣泛的可用性和低成本而非常適合研究腦腫瘤,能直觀反映灌注參數(shù),客觀量化GM血管分布和血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài)。血管增殖和血液供應(yīng)與灌注加權(quán)圖像的對比度增強(qiáng)直接相關(guān),CTP衰減值和對比濃度的線性關(guān)系[19],是腦GM的鑒別診斷和分級診斷基礎(chǔ)。但CTP仍存在缺點(diǎn),對病灶感興趣區(qū)、輸入動(dòng)脈及輸出靜脈的選擇,缺乏統(tǒng)一的灌注參數(shù)標(biāo)準(zhǔn)值等,此外,隨著CTP檢查覆蓋范圍的提高,輻射量也相應(yīng)增加。隨著功能成像技術(shù)的不斷完善和發(fā)展,加上與人工智能的結(jié)合,或許能彌補(bǔ)一些由于客觀因素所帶來應(yīng)用上的缺陷,CTP將在GM的鑒別和分級診斷上將展現(xiàn)更大的價(jià)值。

磁共振灌注成像

磁共振灌注成像(perfusion weighted imaging,PWI)利用快速成像序列和圖像后處理技術(shù)反映組織的微血管分布及血流灌注情況,具有無輻射、成像范圍更廣、病灶檢出敏感性高等優(yōu)點(diǎn),可提供腦部血流動(dòng)力學(xué)方面的信息,反映腫瘤內(nèi)部的異質(zhì)性更佳。MRI良好的軟組織分辨率,使其對周圍水腫的顯示也更清晰、準(zhǔn)確,是GM的鑒別診斷與分級診斷主要檢查方式[20]。

1.PWI原理

PWI采用快速成像技術(shù),通過注射內(nèi)源性或外源性對比劑,測量血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)來反映組織的血流灌注及微血管滲透情況。PWI參數(shù)可提供腫瘤血管生成和毛細(xì)血管通透性的可靠的替代標(biāo)志物,二者是GM鑒別診斷、分級和預(yù)后評估的重要生物學(xué)指標(biāo)。目前,PWI成像主要包括基于T2的動(dòng)態(tài)磁敏感增強(qiáng)灌注成像(DSC)、基于T1的動(dòng)態(tài)增強(qiáng)灌注成像(DCE)和動(dòng)脈自旋標(biāo)記灌注成像(ASL)。

基于T2的動(dòng)態(tài)磁敏感增強(qiáng)灌注成像DSC:基于T2加權(quán)的DSC成像,外源性對比劑透過腦血管后使血管周圍磁場發(fā)生改變,使T2弛豫時(shí)間縮短,T2信號強(qiáng)度顯著降低。利用示蹤劑動(dòng)力學(xué)模型和對比劑稀釋理論可以由從信號強(qiáng)度-時(shí)間過程曲線(SI-TCC)和對比劑濃度-時(shí)間過程曲線(CC-TCC)獲得相應(yīng)動(dòng)力學(xué)參數(shù)來評估血流動(dòng)力學(xué)測量值。腦部常用的灌注參數(shù)為CBV、CBF、MTT、TTP等。

基于T1的動(dòng)態(tài)增強(qiáng)灌注成像DCE:DCE采用T1加權(quán)進(jìn)行成像,通過注射外源性對比劑后引起周圍組織的T1值縮短,從而導(dǎo)致信號強(qiáng)度改變。DCE不僅能提供組織形態(tài)學(xué)信息,也可通過對應(yīng)后處理技術(shù)獲得更多的灌注信息,包括:(1)基于時(shí)間-信號強(qiáng)度曲線,對多種指標(biāo)對組織強(qiáng)化特征進(jìn)行分析,常用指標(biāo)有起始強(qiáng)化時(shí)間、最大梯度、最大信號強(qiáng)度、TTP和受試者操作特征曲線下面積(area under curve,AUC)等;(2)通過擬合藥代謝動(dòng)力學(xué)模型獲得血管通透性信息,在細(xì)胞分子功能水平上反映病變組織內(nèi)微血管灌注和滲透情況,常用的定量參數(shù)有容積轉(zhuǎn)運(yùn)常數(shù)(ktrans)、速率常數(shù)(Kep)、細(xì)胞外間隙分?jǐn)?shù)(Ve)、血漿分?jǐn)?shù)(Vp)等[21]。

動(dòng)脈自旋標(biāo)記灌注成像ASL:ASL是一種無創(chuàng)性灌注加權(quán)成像方法,利用動(dòng)脈血中的水分子作為內(nèi)源性示蹤劑,定量測量CBF[22]。由于水在正常組織和腫瘤中的高滲性,ASL不需要使用復(fù)雜的泄漏校正算法來獲得定量的結(jié)果,而且信噪比、空間分辨率、可容忍的圖像失真量可以與成像時(shí)間相互權(quán)衡,可重復(fù)性好,但是獲取的參數(shù)較為單一。

2.PWI在膠質(zhì)瘤的鑒別診斷中的意義和價(jià)值

常規(guī)MRI上區(qū)分GM與其它常見的腦腫瘤性病變相對困難,許多情況下GM與PCNSL表現(xiàn)相似,正確鑒別二者利于疾病的治療及預(yù)后。DSC是PWI中應(yīng)用最廣泛的。Xu等[23]一項(xiàng)薈萃研究表明DSC可能是區(qū)分HGG和PCNSL的最佳技術(shù)(AUC=0.9812),靈敏度最高為0.963(95%CI:0.924,0.986)。定量測定DSC獲得的rCBV是GM與其它顱腦腫瘤鑒別最主要的參數(shù),百分比信號恢復(fù)(PSR)是一種從 DSC成像中獲得的新灌注參數(shù),被認(rèn)為是比rCBV更好的用于鑒別腦腫瘤的定量參數(shù)。rCBV反映病變新生血管,但不能反映毛細(xì)血管通透性信息,而PSR反映毛細(xì)血管密度和通透性兩者的相互作用。Surendra等[24]在鑒別LGG、HGG、PCNSL和METS時(shí),也得出PSR比rCBV的鑒別性能更佳的結(jié)論。因?yàn)閞CBV的計(jì)算可能會(huì)受到對比劑泄漏的影響,雖可通過一些校正方式彌補(bǔ),但是增加一些計(jì)算量。而PSR的計(jì)算很簡單,不需要復(fù)雜的后處理應(yīng)用程序,可作為當(dāng)前常用的DSC參數(shù)的補(bǔ)充。除了一些補(bǔ)充參數(shù)可提高DSC對GM的鑒別效果,使用動(dòng)態(tài)紋理參數(shù)分析(DTPA),從DSC增強(qiáng)灌注圖的第一次對比階段提取特征,也發(fā)現(xiàn)了多發(fā)性硬化病變(MS)、GBM和PCNSL三者存在顯著差異,認(rèn)為DTPA結(jié)合分類算法用于臨床常規(guī)鑒別這3種疾病有很大潛力[25]。

DSC技術(shù)雖然廣泛應(yīng)用于區(qū)分GM、METS和PCNSL,但DSC存在空間分辨率低以及對出血、鈣化和金屬外科植入物的易感偽影的敏感性高等缺陷。DCE成像對易感性偽影不太敏感,可彌補(bǔ)DSC技術(shù)不足,對血管微環(huán)境進(jìn)行無創(chuàng)分析從而鑒別GM與其它顱腦腫瘤。有報(bào)告表明PCNSL的平均Ktrans值與Ve值(0.50±0.18;0.83±0.19)明顯大于HGG(0.25±0.08;0.68±0.25)與METS(0.29±0.10;0.47±0.31),HGG與METS在各滲透率參數(shù)上沒有觀測到明顯差別[26],作者解釋PCNSL的Ktrans值之所以可以明顯高于HGG,原因是PCNSL血管壁的外緣被腫瘤細(xì)胞浸潤并破壞,并使血管周圍間隙變寬,導(dǎo)致大量對比劑滲漏。但Lin等[27]一項(xiàng)研究卻指出Ktrans在HGG和PCNSL之間沒有差異,他們分析原因認(rèn)為這兩項(xiàng)研究結(jié)果的矛盾可能與使用不同計(jì)算參數(shù)模型相關(guān)。腫瘤的生長是異質(zhì)的,PCNSL在病理上也會(huì)表現(xiàn)為低灌注,因此根據(jù)單個(gè)DCE參數(shù)來判斷腫瘤類型有可能帶來矛盾的結(jié)果。DCE基于傳統(tǒng)的對偽彩色圖像灌注程度對腫瘤的判斷,不能用于細(xì)化對腫瘤的感知。然而,直方圖分析對腫瘤異質(zhì)性敏感,可以提取比肉眼看不到的更多信息。Zhang等[28]分析了DCE的AUC和直方圖中HGG和PCNSL之間的差異,發(fā)現(xiàn)基于AUC圖的直方圖特征在PCNSL組總是明顯高于HGG組(P<0.001),因此,DCE與直方圖相結(jié)合或能提高GM的鑒別診斷。HGG與METS的鑒別在各滲透率參數(shù)上常常不能觀測到明顯差別,由此需要借助其它參數(shù)進(jìn)行區(qū)分,DCE的洗脫對數(shù)斜率和信號強(qiáng)度時(shí)間曲線的AUC被證明是區(qū)分富血供和乏血供腫瘤的最佳方法。Jung等[29]分析顯示洗脫對數(shù)斜率在區(qū)分富血供腫瘤(GBM和黑色素瘤)與乏血供METS的鑒別能力最佳(AUC=0.76),信號強(qiáng)度時(shí)間曲線次之(AUC=0.70和0.74)。另有研究在GBM和METS周圍的白質(zhì)的藥代動(dòng)力學(xué)灌注差異中發(fā)現(xiàn)GBM瘤周白質(zhì)區(qū)域的對比吸收曲線下的初始面積iAUC和Ktrans在統(tǒng)計(jì)學(xué)上明顯升高,其中iAUC更適合評估GBM,腫瘤周圍白質(zhì)iAUC增高一般提示GBM,但是iAUC與GBM的發(fā)生并不是線性關(guān)系,這也意味著腫瘤周圍白質(zhì)iAUC的降低并不能排除GBM[30]。

ASL利用動(dòng)脈血中的水分子作為內(nèi)源性示蹤劑定量測量CBF,相比于以上兩種方式,它無需考慮BBB的滲漏效應(yīng),對腫瘤血流動(dòng)力學(xué)評估更佳準(zhǔn)確。CBF作為ASL最常規(guī)的參數(shù),對GM與METS之間的鑒別仍存在爭議。Fu等[31]進(jìn)行一項(xiàng)小樣本量(346名患者)的薈萃分析,證明了ASL來源的rCBF在區(qū)分METS和GM方面具有很高的敏感度[0.88(95%CI:0.65,0.96)]、特異度[0.85(95%CI:0.74,0.92)]和AUC[0.92(95%CI: 0.89,0.94)]。除了CBF,還有研究發(fā)現(xiàn)通過ASL與CE+T1WI測量的腫瘤體積差和比值(ROC曲線下的面積=0.865;0.852)也可能對鑒別GBM和METS有價(jià)值[32]。CBF可能因?yàn)镸ETS的原發(fā)腫瘤而導(dǎo)致GM與METS的鑒別結(jié)果的不確定性因素較多,但是在GM與PCNSL的鑒別中CBF可以發(fā)揮有效的作用。證據(jù)表明可通過比較ASL絕對腦血流量(aCBF)和正常腦血流(nCBF)來確定在非典型HGG和PCNSL分化中的潛力,Di等[33]的研究結(jié)果顯示PCNSL和非典型HGG組中的aCBF、nCBF和腫瘤微血管密度存在顯著差異(P<0.05),并且,aCBF值與腫瘤微血管密度之間有很強(qiáng)的正相關(guān)(ρ=0.83,P=0.0029),意味著ASL衍生的aCBF值可能與腫瘤微血管密度直接相關(guān)。另一項(xiàng)研究使用3D-PCASL測量GBM(n=21 )和PCNSL(n=118)血流參數(shù),得出ASL在PCNSL和GBM的鑒別診斷中具有很高的敏感度(maxTBFmean=86%,nTBF=95%)和特異度(maxTBFmean=77%,nTBF=73%),這項(xiàng)研究優(yōu)勢在于患者樣本量相比以往類似研究更大以及使用標(biāo)準(zhǔn)化值允許使用不同技術(shù)評估腦腫瘤血流,其結(jié)果更令人信服[34]。

3.PWI在膠質(zhì)瘤分級診斷中的意義和價(jià)值

DSC通過檢測rCBV和rCBF來評估腫瘤新血管生成和對周圍組織的侵襲,被認(rèn)為是高度準(zhǔn)確的腫瘤分級和預(yù)測指標(biāo)[35],尤其是rCBV作為反映腫瘤血流動(dòng)力學(xué)特性的重要參數(shù),大部分研究證明rCBV可以提高GM分級的準(zhǔn)確性[36]。Zhang等[37]在比較LGG和HGG多參數(shù)ROC分析時(shí)得出標(biāo)準(zhǔn)化平均rCBV(最佳閾值、AUC、敏感度和特異度分別為2.240 mL/100 g、0.844、87.8%和75.9%)。多數(shù)文獻(xiàn)顯示HGG最大rCBV明顯大于LGG。但有少數(shù)研究存在矛盾的結(jié)果,Sahin等[38]發(fā)現(xiàn)LGG與HGG在rCBV上無明顯區(qū)別,產(chǎn)生結(jié)果差異可能與實(shí)驗(yàn)對象選取感興趣區(qū)不同或者腫瘤亞型相關(guān)。Gaudino等[39]的研究指出rCBV在幕上腫瘤與幕下腫瘤分級中存在最佳閾值(幕上腫瘤3.04,幕下腫瘤1.77),與早期Law等[40]提出的基準(zhǔn)值1.75十分接近。但是,Abrigo等[41]使用rCBV閾值<1.75來區(qū)分LGG和非增強(qiáng)HGG時(shí),認(rèn)為DSC對非增強(qiáng)腦GM分級的診斷性能的證據(jù)有限。同樣,其它DSC衍生參數(shù)在GM的分級中也存在矛盾的結(jié)果,例如,Zhang等[42]認(rèn)為MTT與GM分級呈正相關(guān),但是,Alkenhal等[43]認(rèn)為MTT未顯示非增強(qiáng)2級和3級GM之間存在顯著差異。

眾所周知,DSC在GM的分級應(yīng)用中表現(xiàn)出色,但無論哪種DSC衍生參數(shù)都會(huì)在類似研究中產(chǎn)生一些矛盾的結(jié)果(少數(shù)研究結(jié)果有所差異),這可能與GM本身的異質(zhì)性、納入研究的亞型、灌注圖像感興趣區(qū)選取的差異與灌注過程缺乏統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)有關(guān)。為了盡可能規(guī)避客觀因素帶來的誤差,放射組學(xué)與機(jī)器學(xué)習(xí)相結(jié)合或能幫助DSC在GM分級中更有信服力。Sudre等[44]基于GM患者的DSC圖像提取了放射組學(xué)特征,并采用RF模型預(yù)測等級,結(jié)果發(fā)現(xiàn)2級和3級分化主要由形狀特征驅(qū)動(dòng),而紋理和強(qiáng)度特征可以更好區(qū)分3級和4級。另有一項(xiàng)薈萃研究分析利用機(jī)器學(xué)習(xí)算法(MLA)基于GM患者DSC圖像對HGG和LGG的瘤體自動(dòng)分割,也表現(xiàn)出良好的準(zhǔn)確性[45]。

BBB完整時(shí)對比劑不能外滲,DCE的定量參數(shù)Ktrans、Ve、Kep值近乎為0,GM微血管通透性升高,Ktrans、Ve、Kep隨之增加。有研究在分析幕上2～4級GM的多模態(tài)MRI診斷(T1WI、T2WI、DWI、DTI、DCE、ASL)與病理學(xué)的一致性發(fā)現(xiàn),DCE表現(xiàn)最佳,其敏感度0.92,特異度0.95[46]。Okuchi等[47]的一項(xiàng)薈萃分析認(rèn)為DCE定量參數(shù)可以很好區(qū)分HGG和LGG,敏感度、特異度和曲線下面積分別為0.93、0.90和0.96。但是在GM的具體分級中,DCE還存在缺陷,較多文獻(xiàn)指出Ktrans和Ve難以區(qū)分3級和4級,原因?yàn)?級和4級之間新生血管基底膜均不完整,微血管通透性接近[48]。為了更精準(zhǔn)的對GM進(jìn)行分級,有研究利用DCE圖像的紋理特征進(jìn)行分析3級和4級的差異。DCE可以對表征腫瘤血管系統(tǒng)的灌注參數(shù)進(jìn)行絕對量化,但測量DCE參數(shù)圖的異質(zhì)性仍然存在障礙,因?yàn)樾枰獜?fù)雜的數(shù)學(xué)模型生成可量化的參數(shù)。相比之下,從動(dòng)態(tài)時(shí)間-信號強(qiáng)度曲線導(dǎo)出的無模型參數(shù)不太容易受到數(shù)學(xué)模型的影響。因此,Xie等[49]在比較DCE無模式和基于模型參數(shù)的文本特征在膠質(zhì)瘤分級中的效能時(shí)發(fā)現(xiàn),在所有4個(gè)無模型和基于模型的DCE參數(shù)(Max SI、Max Slope、基于Extended Tofts的vp和基于Patlak的vp)中,熵和IDM這兩個(gè)常用的紋理特征可以在多次測量中顯著區(qū)分3級和4級并顯示出良好的診斷效率。這也印證了DCE的紋理特征在區(qū)分不同級別的膠質(zhì)瘤方面顯示出良好的能力。盡管如此,無模型的參數(shù)在臨床上的應(yīng)用并不廣泛,這與其生理基礎(chǔ)不夠明確相關(guān),因此DCE參數(shù)圖的異質(zhì)性并不能簡單解決。近年來,深度卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(CNN)算法在醫(yī)學(xué)影像方面應(yīng)用日趨成熟,CNN算法在進(jìn)行圖像分割時(shí),自動(dòng)提取原始圖像特征,這或許可以避免人工提取的失誤,Chen[50]基于CNN對GM的DCE圖像進(jìn)行特征提取并進(jìn)行分級,結(jié)果表明CNN在DCE圖像分割中具有良好的性能。不同級別膠質(zhì)瘤的DCE直方圖顯示Ktrans、Kep、Ve 、Vp等指標(biāo)存在顯著差異。隨著深度學(xué)習(xí)的發(fā)展,DCE在GM分級中固有的缺陷或?qū)⒐タ恕?/p>

ASL可提供絕對CBF量化值,可重復(fù)性強(qiáng)。研究表明ASL可以鑒別HGG和LGG,但是腦腫瘤評估的最佳ASL技術(shù)尚未達(dá)成共識,這種缺乏共識和指南可能導(dǎo)致臨床不愿在常規(guī)中采用ASL對GM進(jìn)行分級。為了評估ASL區(qū)分腫瘤分級的診斷性能,Delgado等[51]對505名GM患者進(jìn)行了系統(tǒng)回顧,結(jié)果顯示pCASL(AUC=0.88)和PASL(AUC=0.90)計(jì)算的CBF在GM分級方面具有較好的性能。但這項(xiàng)出色的結(jié)果的前提是排除間變性少突星形細(xì)胞瘤對分級的影響。為了更進(jìn)一步驗(yàn)證ASL對GM分級的效能,Alsaedi等[52]通過引入相對TBF (rTBF)降低研究中年齡和血液動(dòng)力學(xué)變化相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn),以減少了組內(nèi)的數(shù)值散亂,發(fā)現(xiàn)絕對TBF可以區(qū)分HGG和LGG,不能區(qū)分2級和3級以及3級和4級GM,相比之下,rTBF可有效分級,但是對于不同的ASL方法和采集參數(shù),單項(xiàng)研究中報(bào)告的定量測量結(jié)果應(yīng)具體分析。目前多數(shù)分析ASL灌注參數(shù)研究采用傳統(tǒng)方式將GM瘤體區(qū)域與鏡像區(qū)進(jìn)行對比,結(jié)果也證實(shí)對GM分級有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,但是傳統(tǒng)的預(yù)測方式的效能和精度不如多參數(shù)聯(lián)合人工智能分析效果更佳。劉等[53]基于DSC、3D-ASL和多b值擴(kuò)散加權(quán)成像(DWI)聯(lián)合機(jī)器學(xué)習(xí)進(jìn)行建模分析,以期構(gòu)建一種效能最高的膠質(zhì)瘤術(shù)前分級預(yù)測模型,通過使用RFE算法預(yù)測8個(gè)模型(rASL-CBF、DSC-CBV、DSC-CBF、ADCstand、Age、rf、AQP值和ADCslow-bi)效能和精度,結(jié)果顯示SVM模型對GM分級預(yù)測效能和精度最高[AUC=0.969(95%CI:0.931～1.000)],而采用GM瘤體區(qū)與健側(cè)區(qū)的相比等傳統(tǒng)的方法建立的DSC、DWI、3D-ASL常規(guī)預(yù)測模型其預(yù)測效能和精確度都較低[AUC=0.836 (95%CI:0.724～0.947)]。

4.PWI 3種技術(shù)在膠質(zhì)瘤鑒別和分級診斷中的比較

在對GM的鑒別和分級診斷中,DSC 、 DCE 和ASL技術(shù)有其各自特點(diǎn)。DSC主要用于反映GM血管的新生情況,具有時(shí)間分辨率高、測量血腦容量精準(zhǔn)的優(yōu)勢,在GM鑒別和分級診斷中的應(yīng)用最廣泛,尤其在GM、PCNSL和METS之間具有較高診斷價(jià)值,DSC衍生的rCBV被認(rèn)為是反映腫瘤血流動(dòng)力學(xué)最佳參數(shù),是3種技術(shù)中鑒別HGG和LGG效果最佳的。DSC局限性在于不僅空間分辨率較低,而且T2加權(quán)技術(shù)可能產(chǎn)生較強(qiáng)的易感偽影,還由于DSC是基于理想的單室模型,對比劑外滲可以導(dǎo)致rCBV產(chǎn)生誤差。

DCE通過測量通過BBB的對比劑泄漏來估計(jì)血管通透性,最大的優(yōu)勢是可以減少磁敏感偽影,但是僅憑借腫瘤的滲透性差異在GM的鑒別和分級方面仍不夠精確。雖然DCE基于無模型的參數(shù)在區(qū)分3級和4級GM的也表現(xiàn)出良好的能力,但是其生理基礎(chǔ)仍不明確。不僅如此,由于GM的BBB破壞及血管超滲透性等因素,DCE成像部分釓對比劑容易滲漏到血管外細(xì)胞外間隙,并且其參數(shù)獲取的計(jì)算模型復(fù)雜,可重復(fù)性差。

ASL相較于DSC和DCE最大的優(yōu)勢在于無需外源性對比劑,避免對比劑滲漏的問題,不受BBB完整性的影響,可以準(zhǔn)確評估GM微循環(huán)信息,反映腫瘤血管生成情況,從而進(jìn)行GM鑒別和分級,作為腎功能不全、對比劑過敏等患者的首選。雖然ASL是重復(fù)無創(chuàng)監(jiān)測的理想選擇,但是獲取的參數(shù)較為單一。而過于單一參數(shù)則避免不了在應(yīng)用上局限,因此ASL引入TBF值或與聯(lián)合其它技術(shù)衍生的參數(shù)等綜合判斷GM的鑒別和分級,盡可能發(fā)揮ASL的應(yīng)用價(jià)值。

簡而言之,這3種MRI灌注成像技術(shù)各有其優(yōu)勢與不足,合理選擇或聯(lián)合應(yīng)用對GM的鑒別和分級才能發(fā)揮至最大的價(jià)值。

總結(jié)與展望

基于血流灌注特點(diǎn)的對GM的鑒別和分級診斷,CTP和PWI的參數(shù)與GM血管生成、血流動(dòng)力分布均存在相關(guān)性,許多研究均顯示良好的診斷效能。但是由于腫瘤生長的異質(zhì)性和每種灌注技術(shù)固有的缺陷導(dǎo)致有些研究結(jié)果并不理想。因此,在對GM進(jìn)行鑒別和分級診斷時(shí),根據(jù)具體需求進(jìn)行選擇合適的成像技術(shù),能夠?qū)M與多種疾病予以鑒別并進(jìn)行分級。雖然目前AI技術(shù)在GM的鑒別和分級診斷上還未形成系統(tǒng)的應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn),隨著放射組學(xué)與深度學(xué)習(xí)算法相結(jié)合的AI技術(shù)的不斷發(fā)展,將進(jìn)一步顯示出更大的潛力和價(jià)值,可望更接近分子病理診斷結(jié)果,成為放射科醫(yī)師的重要輔助診斷手段。