超聲特征聯(lián)合臨床病理指標(biāo)構(gòu)建列線圖預(yù)測(cè)T1期乳腺癌腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移

石麗楠,曹春莉,李文肖,李巧莉,曹玉文,李軍

乳腺癌是我國(guó)女性最常見(jiàn)的惡性腫瘤,其發(fā)病率及致死率呈上升趨勢(shì)[1]。近年來(lái),隨著乳腺癌篩查工作的廣泛開(kāi)展及診療技術(shù)的不斷提升,臨床早期乳腺癌檢出率也逐年增長(zhǎng)。早期乳腺癌患者生存期長(zhǎng),T1期乳腺癌患者5年生存率可高達(dá)93.8%,對(duì)術(shù)后生活質(zhì)量有較高的要求[2]。腋窩淋巴結(jié)(axillary lymph node,ALN)狀態(tài)是T1期乳腺癌重要的預(yù)后因素,前哨淋巴結(jié)活檢作為其分期的標(biāo)準(zhǔn)方法,雖可指導(dǎo)術(shù)式選擇和后續(xù)治療,但仍有并發(fā)癥及假陰性率高的問(wèn)題[3]。而超聲作為一種定量、無(wú)創(chuàng)的診斷方法,可清晰顯示腫塊形態(tài)學(xué)特征而提高診斷、預(yù)后和預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確性[4]。本研究擬分析T1期乳腺癌原發(fā)腫塊超聲征象及臨床病理學(xué)特征與ALN的相關(guān)性,明確T1期乳腺癌患者發(fā)生ALN轉(zhuǎn)移的重要危險(xiǎn)因素并構(gòu)建列線圖預(yù)測(cè)模型,提高評(píng)估ALN狀態(tài)風(fēng)險(xiǎn)的準(zhǔn)確性,以期輔助臨床醫(yī)師選擇最佳治療方案。

材料與方法

1.研究對(duì)象

回顧性搜集2016年1月至2022年5月于本院經(jīng)手術(shù)病理證實(shí)為原發(fā)性單發(fā)T1期乳腺癌的女性患者536例,其中經(jīng)病理證實(shí)為ALN轉(zhuǎn)移組116例(21.6%)?；颊吣挲g26～83(52.7±10.4)歲,患者均行手術(shù)切除且術(shù)前未接受過(guò)任何治療,均有完整的術(shù)前常規(guī)超聲圖像及臨床病理資料。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)(KJ2020-059-01),所有研究對(duì)象均于術(shù)前簽署知情同意書(shū)。

2.儀器與方法

超聲檢查及圖像分析:采用Philip IU 22、Hitachi VISION Ascendus型超聲診斷儀,線陣變頻探頭L12-5(5～12 MHz)、9L4(4～10 MHz)?；颊呷⊙雠P位及側(cè)臥位,充分暴露雙乳及腋窩,重點(diǎn)觀察病灶區(qū)域,記錄并存儲(chǔ)超聲圖像特征;并由2名經(jīng)驗(yàn)豐富的超聲醫(yī)師分別于盲態(tài)下回顧性分析納入患者乳腺腫塊的超聲圖像及報(bào)告單,如二者判讀結(jié)果有分歧時(shí),則通過(guò)協(xié)商或請(qǐng)教高級(jí)職稱(chēng)醫(yī)師確定分析結(jié)果。

圖像特征分析包括:腫塊最大徑、腫瘤位置(內(nèi)上、內(nèi)下、外上、外下象限或乳暈區(qū))、縱橫比(>1或≤1)、內(nèi)部回聲(均勻或不均)、后方回聲(衰減、增強(qiáng)或無(wú)變化)、形狀(規(guī)則或不規(guī)則)、邊界(清晰或不清晰)、邊緣(光整、不光整或毛刺)、鈣化(無(wú)或有)、血流Adler分級(jí)(0～Ⅰ級(jí)或Ⅱ～Ⅲ級(jí))。Adler血流分級(jí)采用Adler半定量分級(jí)法對(duì)病灶血管分級(jí),包括:0級(jí),無(wú)血流,病灶內(nèi)及邊緣無(wú)血流信號(hào);Ⅰ級(jí),少量血流,見(jiàn)1～2處點(diǎn)狀或短棒狀血流信號(hào);Ⅱ級(jí),中量血流,即3～4處點(diǎn)狀或1條管壁清晰的長(zhǎng)條血流,其長(zhǎng)度接近或超過(guò)病灶半徑;Ⅲ級(jí),豐富血流,4處以上點(diǎn)狀或2條以上管壁清晰的血流[5]。

臨床病理資料分析:記錄所有病例術(shù)后病理資料,包括患者診斷時(shí)年齡、腫瘤分級(jí)、組織學(xué)分級(jí)、雌激素受體(estrogen receptor,ER)、孕激素受體(progesterone receptor,PR)、人表皮生長(zhǎng)因子受體2(human epidermal growth factor receptor 2,HER-2)和Ki-67。其中,腫瘤分期據(jù)美國(guó)癌癥聯(lián)合會(huì)(AJCC)[6]分期,以病理結(jié)果浸潤(rùn)灶最大直徑分為:T1a(0.1 cm

免疫組化結(jié)果判定:按陽(yáng)性細(xì)胞所占百分比,ER和PR判斷標(biāo)準(zhǔn)為陽(yáng)性細(xì)胞>1%為陽(yáng)性[7],Ki-67判斷標(biāo)準(zhǔn)為低表達(dá)≤14%,高表達(dá)>14%[8]。根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)分[9]將HER-2表達(dá)狀態(tài)分為 0、+、或。評(píng)分0和+為HER-2陰性,為HER-2 陽(yáng)性;當(dāng)免疫組化檢測(cè)結(jié)果為HER-2為時(shí),需采用熒光原位雜交檢測(cè)進(jìn)一步確定 HER-2 基因擴(kuò)增狀態(tài),擴(kuò)增為陽(yáng)性,未擴(kuò)增則為陰性。

3.統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

結(jié) 果

1.T1期乳腺癌ALN轉(zhuǎn)移影響因素分析

單因素分析結(jié)果顯示乳腺癌原發(fā)病灶縱橫比、邊緣、Adler血流分級(jí)、組織學(xué)分級(jí)、T分期及HER-2表達(dá)狀態(tài)在T1期乳腺癌ALN轉(zhuǎn)移組與未轉(zhuǎn)移組間的差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05,表1)。

表1 T1期乳腺癌患者ALN轉(zhuǎn)移單因素分析

多因素Logistic回歸性分析結(jié)果顯示縱橫比>1、Adler血流Ⅱ～Ⅲ級(jí)、T1c期及HER-2表達(dá)陽(yáng)性是T1期乳腺癌ALN轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0. 05,表2)。

表2 T1期乳腺癌患者ALN轉(zhuǎn)移多因素分析

2.列線圖預(yù)測(cè)模型構(gòu)建與其效能評(píng)估

利用腫塊縱橫比、Adler血流分級(jí)、T分期及HER-2狀態(tài)4個(gè)指標(biāo)建立預(yù)測(cè)T1期乳腺癌ALN轉(zhuǎn)移的列線圖模型。列線圖預(yù)測(cè)值計(jì)算:如某乳腺癌患者超聲顯示腫物縱橫比>1、Adler血流Ⅱ級(jí),病理結(jié)果顯示該腫塊T分期為T(mén)1c期、HER-2表達(dá)陰性,則該患者的總評(píng)分為30+45+100+0=253分,對(duì)應(yīng)的ALN轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)概率約為25%(圖1、2)。

圖1 T1c期浸潤(rùn)性乳腺癌 。a)腫塊縱橫比>1;b)Adler血流分級(jí)Ⅱ級(jí)。

圖2 預(yù)測(cè)T1期乳腺癌患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移列線圖。

該列線圖的C-index為0.750(95%CI:0.704～0.796),具有較好的預(yù)測(cè)效能;ROC曲線下面積為0.750(圖3)。利用1000次Bootstrap重采樣對(duì)模型進(jìn)行內(nèi)部驗(yàn)證,校準(zhǔn)曲線顯示實(shí)際曲線與45°理想曲線較為接近,說(shuō)明列線圖模型預(yù)測(cè)效果與T1期乳腺癌ALN是否轉(zhuǎn)移的實(shí)際情況一致性較好(圖4)。決策曲線分析表明當(dāng)閾值概率在0～0.65之間時(shí),使用該列線圖預(yù)測(cè)T1期乳腺癌ALN轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)指導(dǎo)治療策略有更多的臨床價(jià)值(圖5)。

圖3 列線圖預(yù)測(cè)乳腺癌患者ALN轉(zhuǎn)移的ROC曲線。 圖4 列線圖預(yù)測(cè)乳腺癌患者ALN轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)的校準(zhǔn)曲線。 圖5 列線圖的臨床決策曲線。利益沖突情況:所有作者均聲明不存在利益沖突

討 論

乳腺癌作為女性惡性腫瘤中發(fā)病率最高的疾病,早期發(fā)現(xiàn)、診斷及治療是其重要的防控策略。ALN狀態(tài)是T1期乳腺癌患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,準(zhǔn)確評(píng)估早期乳腺癌ALN狀態(tài)對(duì)開(kāi)展個(gè)體化治療和選擇合適的手術(shù)方式具有重要意義[2,10]。乳腺腫瘤細(xì)胞侵犯ALN的是一個(gè)動(dòng)態(tài)病理過(guò)程,早期轉(zhuǎn)移并不會(huì)引起ALN大小和結(jié)構(gòu)的實(shí)質(zhì)性改變,進(jìn)而導(dǎo)致腋窩超聲檢查的敏感性較低[11,12]。既往研究表明乳腺癌原發(fā)腫塊的超聲特征與ALN轉(zhuǎn)移相關(guān),但基于原發(fā)腫塊超聲特征預(yù)測(cè)T1期乳腺癌ALN狀態(tài)的相關(guān)研究鮮見(jiàn)報(bào)導(dǎo)[13,14]。因此,本研究綜合多個(gè)臨床病理特征和超聲圖像特征分析影響T1期乳腺癌ALN轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)的指標(biāo)。多因素分析結(jié)果顯示縱橫比、Adler血流分級(jí)、T分期及Her-2表達(dá)狀態(tài)是T1期乳腺癌ALN轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素(P<005)。

腫塊的形態(tài)學(xué)改變?cè)谝欢ǔ潭壬戏从沉四[瘤的生物學(xué)行為,侵襲性生物學(xué)行為會(huì)影響著腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)、運(yùn)動(dòng)和分化。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)縱橫比>1是T1期乳腺癌ALN轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,縱橫比>1的腫塊發(fā)生ALN轉(zhuǎn)移率是縱橫比≤1的1.814倍。乳腺腫塊縱橫比>1這種生長(zhǎng)方式是惡性病變的早期表現(xiàn),侵襲能力較強(qiáng)的腫瘤細(xì)胞會(huì)向阻力較小的脂肪層和Cooper韌帶基底部生長(zhǎng)浸潤(rùn),同時(shí)通過(guò)乳腺組織和間質(zhì)中的淋巴叢和淋巴網(wǎng)絡(luò)遷移到ALN[15,16]。研究發(fā)現(xiàn)乳腺癌原發(fā)病灶超聲圖像中血流分級(jí)與ALN轉(zhuǎn)移顯著相關(guān),血流分級(jí)越高,發(fā)生ALN轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)越高,與本研究結(jié)果一致[17]。當(dāng)乳腺癌腫塊迅速增長(zhǎng)并發(fā)生轉(zhuǎn)移時(shí)需要充足血液供給以養(yǎng)分支持,血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)會(huì)增加腫瘤血管通透性并促進(jìn)新生血管生成,血流豐富的乳腺癌腫塊通常提示其具有較高的侵襲能力并誘發(fā)ALN轉(zhuǎn)移的可能性較大[18]。

本研究結(jié)果表明T分期及HER-2表達(dá)狀態(tài)是T1期乳腺癌患者ALN發(fā)生轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。既往研究表明腫塊大小與乳腺癌ALN發(fā)生轉(zhuǎn)移密切相關(guān),腫塊越大越易發(fā)生ALN轉(zhuǎn)移[19]。本研究發(fā)現(xiàn)即使T1期乳腺癌腫塊直徑<2 cm,ALN轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)仍與腫塊直徑呈正相關(guān),其中T1b乳腺癌ALN轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)是T1a的2.858倍,T1c乳腺ALN轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)是T1a的7.463倍。本研究單因素及多因素分析結(jié)果均顯示HER-2陽(yáng)性表達(dá)患者較HER-2陰性表達(dá)患者更易發(fā)生ALN,與既往報(bào)道一致[20]。HER-2是臨床常用的治療及預(yù)后相關(guān)指標(biāo),其通過(guò)調(diào)節(jié)VEGF相關(guān)信號(hào)通路促進(jìn)腫瘤血管和淋巴管的形成,從而誘發(fā)腫瘤細(xì)胞逃逸[21,22]。

本研究納入了乳腺腫塊原發(fā)病灶超聲圖像特征及臨床病理特征,并基于多因素分析篩選出的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素,構(gòu)建了預(yù)測(cè)T1期乳腺癌ALN轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)的列線圖模型。該列線圖模型的C-index為0.750(95%CI:0.704～0.796)。校準(zhǔn)曲線顯示預(yù)測(cè)曲線與理想曲線較為接近,提示該列線圖模型中T1乳腺癌患者ALN轉(zhuǎn)移的實(shí)際概率與預(yù)測(cè)概率具有較好的一致性。決策曲線分析結(jié)果表明當(dāng)閾值概率在0～0.6之間時(shí),使用該列線圖預(yù)測(cè)T1期乳腺癌ALN發(fā)生轉(zhuǎn)移的概率以制定治療決策,相較于對(duì)所有患者均進(jìn)行干預(yù)或者均不進(jìn)行干預(yù)有更多的臨床益處,該模型可以較為準(zhǔn)確地于術(shù)前判斷T1期乳腺癌患者ALN轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)。

精準(zhǔn)判斷患者疾病發(fā)生發(fā)展情況能夠幫助臨床醫(yī)師對(duì)乳腺癌患者進(jìn)行個(gè)體化治療。近年來(lái)列線圖作為一種具有臨床實(shí)用性及簡(jiǎn)易性的工具,得到了廣泛的應(yīng)用[23,24]。本研究所建立的列線圖模型納入了超聲特征和臨床病理指標(biāo),通過(guò)長(zhǎng)短不一的線段表示回歸公式中變量的函數(shù)關(guān)系,將每個(gè)數(shù)字化處理的危險(xiǎn)因素相加得到總評(píng)分,獲得每個(gè)T1期乳腺癌患者發(fā)生ALN轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)。其具有預(yù)測(cè)結(jié)果直觀化的優(yōu)點(diǎn),可輔助臨床醫(yī)師據(jù)圖形快速地對(duì)患者進(jìn)行ALN狀態(tài)預(yù)測(cè),有助于后續(xù)治療及預(yù)后判斷。

本研究不足:①本研究為回顧性,在選擇納入對(duì)象的過(guò)程中可能會(huì)出現(xiàn)偏倚;②本研究為單中心隊(duì)列研究,后期研究中需要多中心的樣本對(duì)模型進(jìn)行外部驗(yàn)證以評(píng)估其準(zhǔn)確性及可行性;③近年來(lái)超聲彈性及超聲造影新技術(shù)發(fā)展迅速,后續(xù)擬納入其相關(guān)參數(shù)進(jìn)行綜合探討。