國家專利中藥復(fù)方治療非重型再生障礙性貧血的用藥規(guī)律分析

紀(jì)凌云，宋婷，吳俏蘭，葛春蕾，陳澤濤，陳維達(dá) （. 山東中醫(yī)藥大學(xué)，山東 濟(jì)南 5055；. 山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，山東 濟(jì)南 500；. 臨沂市中醫(yī)醫(yī)院，山東 臨沂 76600）

再生障礙性貧血（Aplastic anemia，AA）是多種病因病機(jī)引起的一種骨髓造血功能衰竭癥，主要表現(xiàn)為骨髓有核細(xì)胞增生低下、全血細(xì)胞減少及由其導(dǎo)致的貧血、出血和感染[1-2]。根據(jù)患者的病情、血象及骨髓象可分為重型AA和非重型AA。重型AA發(fā)病急、病情重、死亡率較高，多給予免疫抑制加促造血治療、骨髓移植及對癥支持治療[3]。非重型AA 病情相對較輕，發(fā)病及進(jìn)展緩慢，但慢性貧血、反復(fù)感染及發(fā)熱、長期皮膚黏膜出血等癥狀持續(xù)影響患者的生活質(zhì)量。隨著工業(yè)水平提高、環(huán)境污染加重及現(xiàn)代醫(yī)療水平的進(jìn)步，AA 的發(fā)病率及確診率逐年升高。AA 的發(fā)病率在亞洲國家較高[4]，我國年發(fā)病率為0.74/10 萬，其中重型AA 發(fā)病率為0.14/10 萬，非重型AA 發(fā)病率為0.60/10 萬[5]。針對非重型AA 的治療以抗感染、成分血輸注、去鐵治療及雄激素治療等為主[6]，但不能從根本上解決問題，且存在毒副作用、病情反復(fù)等問題。中醫(yī)藥以其因人制宜、辨證論治的特點(diǎn)在非重型AA 的治療方面有獨(dú)特優(yōu)勢。國家專利中藥復(fù)方是在繼承前人經(jīng)驗的基礎(chǔ)上長期臨床實踐的成果，具有較強(qiáng)的研究價值，故本研究擬基于數(shù)據(jù)挖掘探討國家專利中藥復(fù)方治療非重型AA的用藥規(guī)律，以期為該病的臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源檢索日期為2022年11月11日，登錄中華人民共和國國家知識產(chǎn)權(quán)局網(wǎng)站（http://epub.sipo.gov.cn），進(jìn)入“專利公布公告”界面，點(diǎn)擊“高級查詢”，專利類型選擇“發(fā)明公布”和“發(fā)明授權(quán)”，檢索式：［名稱=（再生障礙性貧血or 再障）］and［摘要/簡要=（中醫(yī)or 中藥or 中成藥or 復(fù)方or方劑or 配方）］and［分類號=（A61P or A61K）］。對檢索結(jié)果進(jìn)行篩選后，得到最終數(shù)據(jù)。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)①干預(yù)非重型AA 的中藥復(fù)方專利；②干預(yù)非重型AA含中藥復(fù)方提取物的專利；③專利名稱中未出現(xiàn)“再生障礙性貧血”的字樣，但摘要或詳情頁中明確說明可以干預(yù)非重型AA的中藥復(fù)方專利。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)①非干預(yù)非重型AA 的中藥復(fù)方專利；②干預(yù)非重型AA的外用專利處方；③復(fù)方中含有西藥成分的專利；④復(fù)方中僅含有中藥單體成分的專利；⑤保健品、食品、飲品類型的專利；⑥未公布中藥復(fù)方具體組成的專利；⑦藥物組成相同的專利僅錄入1次。

1.4 數(shù)據(jù)錄入及標(biāo)準(zhǔn)化處理運(yùn)用Microsoft Office Excel 2019軟件建立專利組方數(shù)據(jù)庫，遵循雙盲錄入原則并校對，確保數(shù)據(jù)錄入的準(zhǔn)確性，2次數(shù)據(jù)結(jié)果相異率在1%以下。參照《中華人民共和國藥典（2020 年版）》[7]及《中華本草》[8]規(guī)范中藥名稱，如將“米仁”規(guī)范為“薏苡仁”，“飛羅面”規(guī)范為“墨”，“生地”規(guī)范為“地黃”，“雙花”規(guī)范為“金銀花”，“龍眼”“桂圓”規(guī)范為“龍眼肉”，“田七”“田三七”“三七粉”規(guī)范為“三七”。

1.5 數(shù)據(jù)及網(wǎng)絡(luò)分析運(yùn)用IBM SPSS Modeler 18.0軟件建模后進(jìn)行Apriori 關(guān)聯(lián)規(guī)則分析；通過Cytoscape 3.7.2 軟件構(gòu)建中藥核心復(fù)雜共現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)；采用Microsoft Office Excel 2019 及IBM SPSS Statistics 25.0軟件進(jìn)行藥物頻數(shù)統(tǒng)計、系統(tǒng)聚類及因子分析。

2 結(jié)果

2.1 中藥復(fù)方專利公布情況初步檢索得到符合條件的治療非重型AA 的中藥復(fù)方專利321 項，按照納入、排除標(biāo)準(zhǔn)篩選后共得到265項。所納入專利時間范圍為1994年12月至2021年11月，265項專利的年發(fā)表數(shù)變化趨勢見圖1，2011～2017 年公布的治療非重型AA的中藥復(fù)方專利較多。

圖1 1994 ～2021 年治療非重型再生障礙性貧血中藥復(fù)方專利公布情況Figure 1 Publication of patented Chinese medicine compound for the treatment of non-severe aplastic anemia from 1994 to 2021

2.2 單味藥物頻數(shù)統(tǒng)計265項專利涉及中藥560味，所納入中藥復(fù)方中藥味最多為42 味，最少為2 味，平均每個中藥復(fù)方中包含12.83味藥。用藥頻次合計3 399次，頻數(shù)≥30次的中藥共28味。統(tǒng)計其使用頻率，高頻藥物排前5 位的為當(dāng)歸（116 次，43.77%）、黃芪（113 次，44.14%）、熟地黃（106 次，40.00%）、阿膠（75 次，28.30%）、枸杞子（74 次，27.92%），結(jié)果見表1。

表1 265 項專利中藥復(fù)方治療非重型再生障礙性貧血的高頻藥物（頻數(shù)≥30 次）Table 1 High-frequency drugs for non-severe aplastic anemia in 265 patented Chinese medicine compound（frequency ≥30）

按功效分類統(tǒng)計使用頻次≥5次的中藥，結(jié)果見表2。使用頻率排前4 位的分別是補(bǔ)虛藥（1 672 次，62.60%）、清熱藥（315次，11.79%）、止血藥（178次，6.69%）、活血化瘀藥（117 次，4.40%），上述各類型中使用頻次最高的藥物分別為當(dāng)歸、大血藤、三七及丹參。另外，補(bǔ)虛藥的具體分類頻次為：補(bǔ)氣藥（637 次，23.85%）、補(bǔ)陽藥（405 次，15.16%）、補(bǔ)陰藥（333 次，12.47%）、補(bǔ)血藥（297 次，11.12%），以補(bǔ)氣藥所占比例最大；清熱藥的具體分類頻次為：清熱解毒藥（134 次，5.02%）、清熱涼血藥（120 次，4.49%）、清熱瀉火藥（26 次，0.97%）、清虛熱藥（20 次，0.75%）、清熱燥濕藥（15 次，0.56%），以清熱解毒藥所占比例最大。

表2 專利中藥復(fù)方治療非重型再生障礙性貧血的中藥功效頻數(shù)統(tǒng)計表（頻數(shù)≥5 次）Table 2 Frequency statistics of the efficacy of herbal medicines in patented Chinese medicine compound for the treatment of nonsevere aplastic anemia（frequency ≥5）

2.3 性味歸經(jīng)分析結(jié)果見圖2。統(tǒng)計專利中藥復(fù)方中頻數(shù)≥5 次的中藥的四氣、五味及歸經(jīng)，其中四氣中的“微寒”歸于“寒”，“大熱”歸于“熱”。結(jié)果顯示，中藥性味以溫、甘為主，多歸腎、肝二經(jīng)。

圖2 專利中藥復(fù)方治療非重型再生障礙性貧血的中藥性味歸經(jīng)統(tǒng)計圖（頻數(shù)≥5 次）Figure 2 Statistical chart of the drug properties and meridian tropism of herbs in patented Chinese medicine compound for the treatment of non-severe aplastic anemia（frequency ≥5）

2.4 中藥關(guān)聯(lián)規(guī)則分析選取專利復(fù)方中頻次≥5 次的中藥，運(yùn)用IBM SPSS Modeler 18.0 軟件的Apriori算法進(jìn)行藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，設(shè)置參數(shù)：規(guī)則置信度≥80%，條件支持度≥10%，最大前項數(shù)設(shè)定為2。結(jié)果得到治療非重型AA 中藥關(guān)聯(lián)規(guī)則較強(qiáng)的對藥1 組及角藥組合23組，見表3。

表3 專利中藥復(fù)方治療非重型再生障礙性貧血的藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析結(jié)果Table 3 Results of association rule analysis of drugs in patented Chinese medicine compound for the treatment of nonsevere aplastic anemia

2.5 中藥核心復(fù)雜共現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)分析將頻數(shù)≥5 次的藥物矩陣輸入IBM SPSS Modeler 18.0 軟件中，得到藥物間共線鏈接數(shù)，選取鏈接數(shù)大于3倍中位數(shù)的藥物輸入Cytoscape 3.7.2軟件進(jìn)行可視化網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建。藥物節(jié)點(diǎn)的大小、顏色深淺表示其中藥連接度（Degree）大小；藥物間連線的粗細(xì)及顏色深淺表示兩藥之間相互關(guān)系的密切程度。核心中藥網(wǎng)絡(luò)篩選過程見圖3-A，核心中藥網(wǎng)絡(luò)見圖3-B，核心中藥的拓?fù)鋵傩砸妶D3-C。結(jié)果顯示，當(dāng)歸、黃芪、熟地黃三者的貢獻(xiàn)頻率最高，且相互之間的關(guān)系最為密切，可能是專利中藥復(fù)方治療非重型AA的關(guān)鍵藥物。

圖3 專利中藥復(fù)方治療非重型再生障礙性貧血的核心中藥網(wǎng)絡(luò)篩選結(jié)果Figure 3 Screening of core herbal network in patented Chinese medicine compound for the treatment of non-severe aplastic anemia

2.6 中藥的系統(tǒng)聚類分析系統(tǒng)聚類分析能夠根據(jù)組內(nèi)相關(guān)性盡量大、組間相關(guān)性盡量小的原則將中藥分為不同的組別。通過對頻數(shù)≥30 次的高頻藥物進(jìn)行聚類分析，當(dāng)歐氏距離平方為20.5 時，共得到聚類5 項，其中2 味中藥以上的聚類項有4 項，結(jié)果見圖4。

2.7 因子分析高頻藥物（頻數(shù)≥30 次）因子分析顯示，KMO 檢驗值為0.704（＞0.500），Bartlett 球形度檢驗P= 0.000，各變量具有相關(guān)性，可進(jìn)行因子分析。通過主成分法提取8 個初始特征值＞1 的公因子，累計方差貢獻(xiàn)率為62.12%。以最大方差法為旋轉(zhuǎn)方法，迭代后得到旋轉(zhuǎn)成分矩陣圖，選取載荷系數(shù)＞0.500 的變量，得到各公因子包含的藥物，結(jié)果見表4。變量載荷系數(shù)越大，藥物與公因子的關(guān)系越密切。

表4 專利中藥復(fù)方治療非重型再生障礙性貧血的高頻藥物公因子組分表Table 4 Table of common factors of high frequency drugs in patented Chinese medicine compound for the treatment of nonsevere aplastic anemia

2.8 潛在中藥集成分析專利中藥復(fù)方在有效性的基礎(chǔ)上，還具備一定的創(chuàng)新性及明顯的地域性，因此涉及中藥種類較多。通過Cytoscape 3.7.2 軟件中的MCODE 插件進(jìn)行圖形聚類，得到共現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)中高度互聯(lián)的區(qū)域（見圖5），圖中顯示的是專利復(fù)方中臨床非常用藥物的高度互聯(lián)子網(wǎng)絡(luò)，Score 值越高代表子網(wǎng)絡(luò)中互聯(lián)強(qiáng)度越高。

圖5 專利中藥復(fù)方中臨床非常用藥物的高度互聯(lián)子網(wǎng)絡(luò)Figure 5 Highly interconnected sub- network of clinically uncommon drugs in patented Chinese medicine compound

3 討論

非重型再生障礙性貧血（AA）屬于中醫(yī)“血枯”“血虛”“虛勞”的范疇，近年來將其病名規(guī)范為“慢髓勞”[9]?！鹅`樞·決氣》云：“血脫者，色白，夭然不澤，其脈空虛?！薄鹅`樞·根結(jié)》云：“形成不足，病氣不足，此陰陽氣俱不足……重不足則陰陽俱竭，血?dú)饨员M，五藏空虛，筋骨髓枯，老者絕滅，壯者不復(fù)矣?！苯孕蜗蟮孛枋隽朔侵匦虯A 患者的癥狀及病機(jī)。中醫(yī)認(rèn)為，素體體虛、外邪侵襲、煩勞過度、七情飲食等均是非重型AA 常見的病因，精虧髓枯，氣血虛損是其根本病機(jī)。腎虛為AA 之本，脾腎虧損是氣血不足、生血障礙的最根本原因。黃元御的《四圣心源》有云：“血源于腎，統(tǒng)于脾，藏于肝……氣源于胃，藏于肺，納于腎。腎主骨，骨生髓，髓為血之源。”肝與腎乙癸同源，主藏血又主疏泄，調(diào)暢氣血，肺朝百脈主治節(jié)，調(diào)養(yǎng)脾腎是治療非重型AA之本，且應(yīng)以調(diào)節(jié)肝肺之氣機(jī)升降為輔。血?dú)馕⑷?，陰陽不和，邪熱熏蒸或陰虛火旺、氣不攝血可致血不循經(jīng)之出血、瘀血；臟腑虧虛，陰陽偏盛偏衰或正氣不足，衛(wèi)外不固可致反復(fù)發(fā)熱。非重型AA以正虛為主，但在病程中時常兼有邪實，表現(xiàn)出虛實夾雜之證。臟腑功能失調(diào)，氣血陰陽虧虛，熱伏精乏，耗氣動血，導(dǎo)致濕濁蘊(yùn)結(jié)、熱毒內(nèi)伏、瘀阻髓絡(luò)，終致髓枯難復(fù)。由于腎在AA病機(jī)中的重要作用，故臨床分型一般包括腎陰虛證、腎陽虛證及腎陰陽兩虛證[10]，此外也有單獨(dú)的氣虛證、血虛證[11]和血瘀證[12]。本病當(dāng)屬本虛標(biāo)實之證，治療上遵循補(bǔ)虛固本，祛邪治標(biāo)的原則，在補(bǔ)腎填精，益氣養(yǎng)血的基礎(chǔ)上，或通陽化濁，或解毒瀉熱，或化瘀止血，但彰氣血與調(diào)陰陽貫穿疾病治療的始終。

本研究共納入265 項專利，涉及560 味中藥，通過頻次分析及中藥核心復(fù)雜共現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建分析顯示，治療非重型AA 的高頻藥物主要有當(dāng)歸、黃芪、熟地黃、阿膠及枸杞子等。非重型AA多以貧血證候為主要臨床表現(xiàn)，故治療上以補(bǔ)血為要。高頻藥物中的當(dāng)歸甘補(bǔ)辛散，生血行血，為補(bǔ)血之圣藥。中醫(yī)名家唐容川云其：“助心生血，以行于肝，其功專生血?！庇醒芯縖13]顯示，當(dāng)歸的主要成分當(dāng)歸多糖可以調(diào)節(jié)AA小鼠造血干細(xì)胞的線粒體膜電位，逆轉(zhuǎn)其凋亡，改善骨髓衰竭。阿膠甘平，為血肉有情之品，可大補(bǔ)陰血，兼具止血之功，其清補(bǔ)肺臟，滋益肝腎及血液，徐靈胎云其：“養(yǎng)肝滋血，補(bǔ)脾安胎?！鼻野⒛z的活性成分可有效保護(hù)造血微環(huán)境，刺激機(jī)體造血因子的表達(dá)[14]。氣與血一陽一陰，互根互用，氣化是血液生成的動力，除了直接滋養(yǎng)陰血外，補(bǔ)氣以造血生血，則補(bǔ)而不滯，血充行暢。在補(bǔ)虛藥頻次統(tǒng)計中，以補(bǔ)氣藥最多，可見補(bǔ)氣生血法在非重型AA的治療中應(yīng)用廣泛。黃芪甘溫，可助肺氣，實皮毛，升清氣，瀉火氣，補(bǔ)五勞虛損，為補(bǔ)氣之要藥?！度杖A子本草》云其：“助氣，壯筋骨，長肌肉補(bǔ)血，破癥癖瘰疬癭贅?！睔馔?，血行流暢。黃芪與當(dāng)歸相伍，合李東垣當(dāng)歸補(bǔ)血湯之意，氣血互生，氣壯血旺。有研究顯示，當(dāng)歸補(bǔ)血湯可明顯改善免疫介導(dǎo)的AA小鼠的血細(xì)胞減少，刺激骨髓集落細(xì)胞生長，增加骨髓造血祖細(xì)胞的數(shù)量[15]；可通過提高線粒體膜電位，減少自噬泡的產(chǎn)生，有效調(diào)節(jié)血細(xì)胞中線粒體自噬的失衡，改善造血功能[16]。此外，當(dāng)歸補(bǔ)血湯可顯著增加AA 小鼠外周血的全血細(xì)胞，抑制Th1 和Th17 細(xì)胞的增殖，促進(jìn)T淋巴細(xì)胞向Th2和Treg細(xì)胞分化，在促進(jìn)造血及免疫抑制方面均發(fā)揮較好的療效[17]。《諸病源候論·虛勞精血出侯》云：“腎藏精，精者，血之所成也。”在AA的治療中，重視益腎填精已成為基本共識。熟地黃甘溫，歸肝腎之經(jīng)，其大補(bǔ)真水，益精填髓，精足血旺。《本草從新》云其：“滋腎水，封填骨髓，利血脈，補(bǔ)益真陰。”現(xiàn)代藥理研究[8]表明，生、熟地黃均可促進(jìn)造血干細(xì)胞的分化，改善骨髓造血微環(huán)境。枸杞子甘平，為滋腎養(yǎng)肝之要藥，《本草便讀》云其：“性平色赤養(yǎng)肝補(bǔ)腎益真陰；質(zhì)潤味甘，明目填精退虛熱?！逼涑Ｅc熟地黃配伍，治療勞傷虛損，如此則骨髓兼顧，氣血皆從。最新的隨機(jī)雙盲多中心臨床研究[18]顯示，補(bǔ)腎生血法、益氣養(yǎng)血法在改善AA患者的血紅蛋白、血小板及白細(xì)胞方面均具有顯著療效，能使患者減少輸血，甚至脫離輸血，且安全性較高，明顯提高AA 患者的生活質(zhì)量。其中，補(bǔ)腎生血法在調(diào)節(jié)T 細(xì)胞亞群、平衡Th1/Th2和CD4+/CD8+、抑制免疫、促進(jìn)造血等方面均有良好表現(xiàn)[19]。

高頻藥物功效分類統(tǒng)計顯示，補(bǔ)虛藥居頻率首位，其次為清熱藥、止血藥。AA 患者由于中性粒細(xì)胞絕對值減少，或者經(jīng)過免疫抑制治療后機(jī)體免疫力下降，非常容易發(fā)生病毒或者細(xì)菌感染[20]，故清熱藥中以清熱解毒藥使用頻次最高。非重型AA中，非感染性發(fā)熱亦較為常見?！吨T病源候論·虛勞·寒熱侯》云：“虛勞而熱者，是陰氣不足，陽氣有余，故內(nèi)外生于熱，非邪氣從外來乘之?！薄疤搫谥?，血?dú)馕⑷?，陰陽俱虛，小勞則生熱，熱因勞而生，故以名客熱也?！币騽谏鸁嵴撸嘁愿蕼刂ㄇ逋颂摕?。由于血小板數(shù)量減少，毛細(xì)血管脆性增加，AA患者極易并發(fā)出血。非重型AA中出血多因氣虛，氣為血之帥，氣不行血，氣不攝血，則血行瘀滯，可見散布于皮膚黏膜下的瘀斑、瘀點(diǎn)。止血藥中使用頻次最高的為三七，可散一切惡血，保一切新血。現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，三七有效成分人參皂苷Rg1及三七皂苷R1 可有效促進(jìn)VEGF 等促血管生成因子的表達(dá)，促進(jìn)血管新生，刺激血管舒張，改善血液循環(huán)；三七素可縮短出血時間，促進(jìn)血液凝結(jié)，并抑制纖維蛋白溶解，發(fā)揮止血作用[21]；此外，三七提取物在抗炎、抗菌等方面也具有顯著療效[22]。惡血去，則血行循經(jīng)，新血方生，故活血化瘀類藥物在非重型AA的治療中亦有重要地位。

就藥物性味分析而言，四氣多以溫、寒為主，五味多用甘、苦為主，甘者能補(bǔ)能和能緩，苦者能瀉能燥能堅，甘溫者補(bǔ)其不足，養(yǎng)其氣血，苦寒者瀉其虛火，滋其陰津，陰陽和調(diào)，則AA向愈。歸經(jīng)以腎肝為主，《張氏醫(yī)通·諸血門》有云：“氣不耗，歸經(jīng)于腎而為精，精不泄，歸經(jīng)于肝而化清血。”腎藏精，精生髓，髓化血，精髓乃血液生化之源；肝為血海，主藏血而攝血，腎精肝血，藏泄互用，以濡養(yǎng)四肢百骸，精明神安。此外，脾胃為氣血生化之源，水谷精微化氣生血，故調(diào)養(yǎng)脾胃亦是治療非重型AA的重要一環(huán)。

通過關(guān)聯(lián)規(guī)則分析可知，專利復(fù)方中常用的對藥為“何首烏-黃芪”，置信度較高的角藥組合有“何首烏-阿膠-黃芪”“何首烏-熟地黃-黃芪”“茯苓-熟地黃-當(dāng)歸”“何首烏-枸杞子-黃芪”“山茱萸-黃芪-熟地黃”等。上述對藥、角藥的功效均以益精填髓，補(bǔ)氣生血為原則，但最大的特點(diǎn)是動靜相伍，補(bǔ)而不滯。一味地滋補(bǔ)，若不能為人體所用，只會徒生痰積，在補(bǔ)血益精藥物中加入補(bǔ)氣藥、健脾藥，則陽生陰長，可收全功。

系統(tǒng)聚類分析得到4個藥物組合，分別為：①枸杞子、何首烏、山茱萸、熟地黃、菟絲子、肉蓯蓉、淫羊藿、女貞子、墨旱蓮、甘草；②黨參、仙鶴草、地黃、牡丹皮、阿膠、丹參、當(dāng)歸、黃芪、白術(shù)、山藥、白芍；③肉桂、補(bǔ)骨脂；④人參、鹿角膠、大血藤。藥物組合①與國醫(yī)大師周靄祥根據(jù)《太平惠民和劑局方》中的“菟絲子丸”所創(chuàng)的大菟絲子飲[23]組方相似，專于補(bǔ)腎填精，陰陽雙補(bǔ)。腎藏精，主骨生髓，《素問·生氣通天論》云：“骨髓堅固，血?dú)饨詮摹！蹦I中所藏之精髓與元陽是血液化生之根本及原動力，腎中陰陽虧損或不相調(diào)和是生血障礙的根本原因，貫穿AA 發(fā)病的始終。方中熟地黃、山茱萸、何首烏、枸杞子、菟絲子益精填髓，平補(bǔ)肝腎，加之女貞子、墨旱蓮合二至丸之意以滋陰養(yǎng)血，肉蓯蓉、淫羊藿益髓壯陽，全方甘溫滋潤，陰中求陽，陽中求陰，為填精生血之基礎(chǔ)方。藥物組合②中的黨參、白術(shù)、山藥合四君子之意以健脾益氣，當(dāng)歸、白芍、地黃、阿膠補(bǔ)血活血，滋陰潤燥，牡丹皮偏重涼血，仙鶴草收澀止血。脾為后天之本，納運(yùn)水谷，升降沖合，化氣生血，統(tǒng)攝有權(quán)，充養(yǎng)先天，則生化暢榮。血榮氣衛(wèi)，常相流通，則百病不生，非重型AA 遷延日久，正氣內(nèi)傷，瘀血痹阻，血不循經(jīng)，故常于養(yǎng)血生血之藥中加入補(bǔ)氣活血止血之品。全方健脾以益氣，補(bǔ)血而不滋膩，氣血虧虛癥狀突出者可用。臨床中藥物組合①②可聯(lián)合使用，陰陽兼顧，脾腎同調(diào)。藥物組合③中的肉桂、補(bǔ)骨脂為補(bǔ)腎壯陽之對藥，少火生氣，以振奮髓中之陽氣[24]。藥物組合④中的人參味甘微寒，大補(bǔ)元?dú)?，可通行周身以補(bǔ)五臟之氣，主五勞七傷，衰弱虛損；鹿角膠補(bǔ)肝腎，生精血，補(bǔ)中益氣，長肌增髓；加之大血藤清熱活血，氣血和調(diào)，則生化無窮。藥物組合③④體現(xiàn)了非重型AA治療上在補(bǔ)腎健脾之外，宜動靜結(jié)合，溫陽化氣，調(diào)動腎之氣化功能，以無形而生有形，陽生陰長，精血乃化。

通過因子分析共得到8個公因子，全面體現(xiàn)了非重型AA治療中益腎填精、補(bǔ)氣生血、溫腎助陽、滋陰潤燥、健脾益氣、化瘀通絡(luò)等治法。非重型AA以髓枯精虧為本，氣血虧虛為標(biāo)。F1 體現(xiàn)了益腎填精之法，若偏陽虛，可酌情配伍公因子F3 之肉桂、補(bǔ)骨脂，如偏于陰虛，則加公因子F7 之女貞子、墨旱蓮。F2 的熟地黃、白芍體現(xiàn)了養(yǎng)血之基本組合，在此基礎(chǔ)之上，輔以F6 健脾益氣，以資氣血生化之源，F(xiàn)4、F5 補(bǔ)氣活血，使氣血流通，方真正能為人體所用。

通過MCODE 圖形聚類分析發(fā)現(xiàn)的非常用潛在藥物組合分別為“芡實-絡(luò)石藤-金龍膽草-側(cè)柏葉”“伏龍肝-皂礬-百草霜-墨-核桃仁”?！败蛯?絡(luò)石藤-金龍膽草-側(cè)柏葉”藥物組合中的芡實味甘性平，可補(bǔ)脾胃、益精氣、除濕濁而暖腰膝；絡(luò)石藤可養(yǎng)腎堅筋骨，涼血而通絡(luò)；金龍膽草清熱解毒，瀉火止血；側(cè)柏葉味苦辛性澀，功專收斂止血；四藥合用，既有補(bǔ)脾益腎之功，亦可針對非重型AA中因邪熱熏灼或陰虛火旺，迫血妄行，血不循經(jīng)所導(dǎo)致的出血并發(fā)癥。“伏龍肝-皂礬-百草霜-墨-核桃仁”中的伏龍肝味辛性溫，補(bǔ)中攝血之力強(qiáng)；皂礬酸澀，亦有補(bǔ)血止血之效；百草霜味辛性平，斂營止血，清熱消瘀；墨可止血，吐血、衄血、崩中漏下及血痢之證皆可治療；核桃仁味甘性澀，補(bǔ)腎收澀之功較著；此組藥物功在止血，最宜脾氣虧虛，腎陽虛衰所致氣不攝血之證，然其他證型亦可加減配伍應(yīng)用。由此可見，出血在非重型AA中是較為常見的并發(fā)癥，其病機(jī)不外乎“熱”“虛”二字。上述藥物組合臨床研究較少，具有一定的借鑒意義。

本研究基于數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)，分析了國家專利數(shù)據(jù)庫中治療非重型AA的中藥復(fù)方的潛在配伍規(guī)律，體現(xiàn)了非重型AA的治療原則及用藥特點(diǎn)，具有一定的臨床參考意義，也可為新藥研發(fā)提供一定依據(jù)。不足之處在于未能按照證型進(jìn)行統(tǒng)計分析，藥物用量亦未納入統(tǒng)計范疇，且專利數(shù)據(jù)的有效性需要進(jìn)一步的臨床驗證及實驗探究。