固腎安胎丸治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)有效性及安全性的Meta 分析

楊易，李艷紅，隋娟，任夢(mèng)雪，陳瑞雪，畢紅（.中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院廣安門(mén)醫(yī)院，北京 00053；2.北京中醫(yī)藥大學(xué)，北京 00029）

復(fù)發(fā)性流產(chǎn)（recurrent spontaneous abortion，RSA）是指發(fā)生在妊娠24 周前的連續(xù)兩次及以上的自然流產(chǎn)，包括自然受孕和人類(lèi)輔助生殖技術(shù)后的妊娠丟失[1]。在所有試圖懷孕的夫妻中，RSA 發(fā)病率約為1%～2%，給患者造成嚴(yán)重的身心負(fù)擔(dān)，也給家庭和社會(huì)帶來(lái)負(fù)面影響[2]?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為，RSA 病因復(fù)雜，可由染色體異常、解剖結(jié)構(gòu)缺陷、自身免疫性疾病、血栓前狀態(tài)、子宮內(nèi)膜功能障礙等引起，但仍有約50%病因尚不明確[3]。目前西醫(yī)主要對(duì)因治療，具有一定的局限性，如阿司匹林、低分子肝素等抗凝藥治療RSA 合并易栓癥患者，存在出血、過(guò)敏等風(fēng)險(xiǎn)，而中醫(yī)藥治療RSA 具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)[5-7]。RSA 屬中醫(yī)“滑胎”的范疇，責(zé)之腎虛、沖任不固。固腎安胎丸由北京勃然制藥有限責(zé)任公司所生產(chǎn)（國(guó)藥準(zhǔn)字號(hào)：Z20030144），是孕婦常用的保胎藥物，由制何首烏、地黃、肉蓯蓉、續(xù)斷、桑寄生、鉤藤、菟絲子、炒白術(shù)、黃芩、白芍組成，具有滋陰補(bǔ)腎，固沖安胎的作用，而且有方便攜帶和服用、成分固定、儲(chǔ)存方便的特點(diǎn)。固腎安胎丸對(duì)于先兆流產(chǎn)患者有明確療效，副作用小[8]，臨床應(yīng)用廣泛，但尚未見(jiàn)其治療RSA 的系統(tǒng)評(píng)價(jià)。因此，本研究通過(guò)檢索并篩選固腎安胎丸治療RSA 的臨床研究，應(yīng)用Meta 分析方法評(píng)價(jià)其有效性及安全性，以期為臨床治療RSA提供循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 檢索策略檢索中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)（Wanfang）、維普數(shù)據(jù)庫(kù)（VIP）、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng)（SinoMed）、PubMed、Cochrane Library、Embase、Web of science 8 個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)。中文數(shù)據(jù)庫(kù)檢索詞：復(fù)發(fā)性流產(chǎn)、固腎安胎丸、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。英文數(shù)據(jù)庫(kù)檢索詞：recurrent spontaneous abortion，recurrent pregnancy loss，GushenAntaiPills，randomized controlled trial。檢索日期：從建庫(kù)起至2023 年3 月2日。

1.2 文獻(xiàn)篩選與資料提取兩名研究者分別獨(dú)立閱讀文獻(xiàn)，根據(jù)納入、排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行篩選，提取相關(guān)信息。篩選結(jié)束后相互核對(duì)結(jié)果，如有分歧則進(jìn)行討論解決，最終決定是否納入文獻(xiàn)。

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①研究類(lèi)型：臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)；②研究對(duì)象：西醫(yī)診斷為復(fù)發(fā)性流產(chǎn)；③干預(yù)方式：試驗(yàn)組用固腎安胎丸聯(lián)合常規(guī)西藥（包括地屈孕酮、黃體酮膠囊、阿司匹林腸溶片、低分子肝素、人絨毛膜促性腺激素）治療，對(duì)照組僅用常規(guī)西藥；④評(píng)價(jià)指標(biāo)：主要結(jié)局指標(biāo)為有效率（有效的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)包括用藥期間B超示胎兒發(fā)育、子宮大小與妊娠時(shí)間吻合、胎兒發(fā)育良好或存活，陰道出血、腰酸、腹痛等癥狀、血栓前狀態(tài)指標(biāo)恢復(fù)正?；蛴兴纳?。無(wú)效則為用藥期間B 超示胎兒發(fā)育遲緩甚至停育，癥狀、體征、血栓前狀態(tài)指標(biāo)無(wú)明顯變化）、活產(chǎn)率[（胎兒足月產(chǎn)例數(shù)+早產(chǎn)胎兒存活例數(shù)）/總病例數(shù)×100%）]。次要結(jié)局指標(biāo)為早產(chǎn)率、孕酮（progesterone，P）、人絨毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotropin， hCG）、 雌二醇（estradiol，E2）、D-二聚體（D-Dimer，D-D）、纖溶酶原激活物抑制物1（plasminogen activator inhibitor-1，PAI-1）、纖維蛋白原（fibrinogen，F(xiàn)IB）、凝血酶原時(shí)間（prothrombin time，PT）、凝血酶時(shí)間（phrombin time，TT）、不良反應(yīng)。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①重復(fù)的文獻(xiàn)；②結(jié)局指標(biāo)或關(guān)鍵數(shù)據(jù)記錄不完整；③實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)、分組方法不符；④經(jīng)驗(yàn)、驗(yàn)案類(lèi)文獻(xiàn)；⑤動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究、綜述等文獻(xiàn)。

1.3 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)根據(jù)Cochrane隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)表的6項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)：①分配方法是否隨機(jī)；②分配方案是否隱藏；③是否采用盲法；④結(jié)果數(shù)據(jù)是否完整；⑤是否有選擇性地報(bào)告研究結(jié)果；⑥是否存在其他偏倚來(lái)源。對(duì)納入研究的質(zhì)量采用“低風(fēng)險(xiǎn)（low risk）”“高風(fēng)險(xiǎn)（high risk）”或“不清楚風(fēng)險(xiǎn)（unclear risk）”進(jìn)行評(píng)價(jià)。

1.4 統(tǒng)計(jì)分析采用Review Manager 5.3 進(jìn)行Meta 分析。二分類(lèi)變量用相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)（RR）表示，連續(xù)性變量用均數(shù)差（MD）或標(biāo)準(zhǔn)均數(shù)差（SMD）表示，并計(jì)算各效應(yīng)量的95%可信區(qū)間（CI）。分析數(shù)據(jù)異質(zhì)性采用卡方檢驗(yàn)，當(dāng)P＞0.10，I2≤50%時(shí)，表明研究間無(wú)異質(zhì)性或異質(zhì)性較小，用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析；當(dāng)P≤0.10，I2＞50%時(shí)，表明研究間異質(zhì)性較大，用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。對(duì)納入文獻(xiàn)大于10 篇的研究結(jié)局指標(biāo)用漏斗圖分析發(fā)表偏倚[9]。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選結(jié)果通過(guò)數(shù)據(jù)庫(kù)檢索共檢出文獻(xiàn)135 篇，去重和逐層篩選后，最終得到14篇文獻(xiàn)，納入文獻(xiàn)均為中文文獻(xiàn)，樣本量為1 339例，其中試驗(yàn)組677例，對(duì)照組662例。篩選流程見(jiàn)圖1。

圖1 固腎安胎丸治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的文獻(xiàn)篩選流程Figure 1 Screening process of the included literature about Gushen Antai Pills in the treatment of recurrent spontaneous abortion

2.2 納入文獻(xiàn)特征所有文獻(xiàn)的基線(xiàn)數(shù)據(jù)均有可比性，納入文獻(xiàn)的基本特征和給藥情況見(jiàn)表1和表2。

表1 固腎安胎丸治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的納入文獻(xiàn)基本特征（ ±s）Table 1 Basic characteristics of the included literatures about Gushen Antai Pills in the treatment of recurrent spontaneous abortion（ ±s）

表1 固腎安胎丸治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的納入文獻(xiàn)基本特征（ ±s）Table 1 Basic characteristics of the included literatures about Gushen Antai Pills in the treatment of recurrent spontaneous abortion（ ±s）

注：“-”表示無(wú)數(shù)據(jù)或數(shù)據(jù)不全；T. 試驗(yàn)組；C. 對(duì)照組；RSA：復(fù)發(fā)性流產(chǎn)；PTS：血栓前狀態(tài)；URSA：不明原因性復(fù)發(fā)性流產(chǎn)。結(jié)局指標(biāo)：①有效率；②活產(chǎn)率；③早產(chǎn)率；④孕酮（P）；⑤人絨毛膜促性腺激素（HCG）；⑥雌二醇（E2）；⑦D-二聚體（D-D）；⑧纖溶酶原激活物抑制物1（PAI-1）；⑨纖維蛋白原（FIB）；⑩凝血酶原時(shí)間（PT）；?凝血酶時(shí)間（TT）；?不良反應(yīng)

納入文獻(xiàn)魏東林2019[10]樣本量（T/C）/例43/43孕周/周年齡/歲T：30.8 ± 3.2 C：30.2 ± 2.8 T：28.85 ± 4.47 C：28.73 ± 4.32 T：28.41 ± 3.01 C：29.08 ± 3.14 T：26.4 ± 2.5 C：25.7 ± 2.2 T：29.64 ± 2.59 C：28.75 ± 2.94 T：37.1 ± 6.2 C：35.2 ± 6.9 T：27.21 ± 2.17 C：29.87 ± 3.64 T：27.61 ± 6.52 C：27.70 ± 6.48 T：28.93 ± 3.44 C：28.99 ± 3.50 T：30.06 ± 3.14 C：30.14 ± 3.26 T：32.7 ± 2.5 C：32.5 ± 2.3 T：28.64 ± 2.35 C：28.45 ± 2.51 T：33.2 ± 1.2 C：33.7 ± 2.1 T：28.6 ± 3.2 C：29.5 ± 3.4流產(chǎn)次數(shù)/次T：3.5 ± 1.2 C：3.2 ± 1.5 T：3.55 ± 1.46 C：3.53 ± 1.50 T：3.52 ± 0.32 C：3.55 ± 0.56--病因RSA證型-結(jié)局指標(biāo)①④⑤馬娟2021[11]60/60 T：12.52 ± 1.96 C：12.37 ± 2.23 RSA 腎虛血瘀②③④⑤⑥⑦⑧⑨韓寧2017[12]63/63 PTS 腎虛血瘀①⑦⑧⑨⑩?陳繼蓮2019[13]26/26 URSA鐘艷興2020[14]25/25----URSA--①①蘆艷麗2020[15]44/44 RSA 脾腎兩虛①④⑤⑥程果果2021[16]32/32 T：5.6 ± 2.0 C：5.0 ± 1.8基線(xiàn)一致----------PTS ①④⑤⑥?王彩霞2015[17]71/56 T：5.89 ± 0.33 C：5.91 ± 0.31 RSA ①④楊敬敬2019[18]50/50 RSA ①②③④⑤⑥⑧⑨⑩??朱培靜2022[19]50/50----RSA ②③④⑤⑥徐清華2018[20]60/60 T：3.4 ± 1.5 C：3.0 ± 1.7 T：3.36 ± 0.39 C：3.48 ± 0.44 T：3.19 ± 0.28 C：3.17 ± 0.31 T：3.4 ± 1.7 C：3.2 ± 1.5 URSA ①②④⑤⑥婁雪玲2020[21]42/42--RSA------①④⑤⑥史淑慧2022[22]65/65 T：5.1 ± 1.2 C：5.4 ± 1.3 T：8.64 ± 0.75 C：8.46 ± 0.98 T：7.6 ± 0.5 C：7.4 ± 0.6 RSA 腎虛血瘀①?史楊2022[23]46/46 T：2.2 ± 1.1 C：2.5 ± 1.5 T：3.4 ± 0.9 C：3.5 ± 0.9--URSA -①②③⑨?

表2 固腎安胎丸治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的納入文獻(xiàn)的給藥情況Table 2 Drugs administration of included literature about Gushen Antai Pills in the treatment of recurrent spontaneous abortion

2.3 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)8 項(xiàng)[11-14，18，20，22-23]研究使用隨機(jī)數(shù)字表、隨機(jī)余數(shù)法分組，評(píng)價(jià)為低風(fēng)險(xiǎn)；1 項(xiàng)[13]研究未提及隨機(jī)方法，判定為風(fēng)險(xiǎn)未知；5項(xiàng)[10，15-17，19，21]研究依據(jù)治療方式或入院先后順序分組，判定為高風(fēng)險(xiǎn)。在盲法評(píng)估中，有1項(xiàng)[16]研究明確描述為雙盲研究，其余研究未提及應(yīng)用盲法及分配隱藏；納入的文獻(xiàn)中數(shù)據(jù)和報(bào)告完整性良好，無(wú)其他偏倚來(lái)源。見(jiàn)圖2和圖3。

圖2 固腎安胎丸治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估Figure 2 Bias risk assessment of included literature about Gushen Antai Pills in the treatment of recurrent spontaneous abortion

圖3 固腎安胎丸治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)情況Figure 3 Specific risk of bias for included literature about Gushen Antai Pills in the treatment of recurrent spontaneous abortion

2.4 療效及安全性分析

2.4.1 有效率 12 項(xiàng)研究[10，12-18，20-23]報(bào)告了有效率，其中試驗(yàn)組567例，對(duì)照組552例。各研究間不存在異質(zhì)性（P=0.76，I2=0%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，試驗(yàn)組有效率明顯高于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.25，95% CI（1.18，1.33），P＜0.000 01]。見(jiàn)圖4。

圖4 固腎安胎丸治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)有效率的Meta 分析Figure 4 Meta-analysis of effective rate of the included literature about Gushen Antai Pills in the treatment of recurrent spontaneous abortion

2.4.2 活產(chǎn)率 6 項(xiàng)研究[13-15，18，20]報(bào)告了活產(chǎn)率，其中試驗(yàn)組328例，對(duì)照組327例。各研究間不存在異質(zhì)性（P=0.50，I2=0%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析。結(jié)果表明，試驗(yàn)組活產(chǎn)率明顯高于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.27，95% CI（1.17，1.39），P＜0.000 01]。見(jiàn)圖5。

圖5 固腎安胎丸治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)活產(chǎn)率的Meta 分析Figure 5 Meta-analysis of live birth rate of the included literature about Gushen Antai Pills in the treatment of recurrent spontaneous abortion

2.4.3 早產(chǎn)率 4 項(xiàng)研究[11，18，19，23]報(bào)告了早產(chǎn)率，其中試驗(yàn)組205例，對(duì)照組204例。各研究間存在中度異質(zhì)性（P=0.10，I2=52%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果表明，對(duì)照組早產(chǎn)率與試驗(yàn)組差異沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=0.81，95% CI（0.50，1.31），P＝0.38]。

對(duì)4 項(xiàng)研究進(jìn)行敏感性分析，發(fā)現(xiàn)剔除“馬娟2021”后異質(zhì)性降低（P=0.52，I2=0%），對(duì)余下3 項(xiàng)研究采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析，結(jié)果變化不大，差異仍無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=0.99，95% CI（0.70，1.41），P=0.97]，說(shuō)明該研究是異質(zhì)性的主要來(lái)源，同時(shí)敏感性較低，提示結(jié)果較穩(wěn)定。見(jiàn)圖6。

圖6 固腎安胎丸治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)早產(chǎn)率的Meta 分析Figure 6 Meta-analysis of preterm birth rate of the included literature about Gushen Antai Pills in the treatment of recurrent spontaneous abortion

2.4.4 血清激素水平

2.4.4 .1 孕酮 9 項(xiàng)研究[10-11，15-21]報(bào)告了血清孕酮水平，其中試驗(yàn)組452例，對(duì)照組437例。本研究存在明顯的異質(zhì)性（P＜0.000 01，I2=97%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析。結(jié)果表明，試驗(yàn)組血清孕酮水平明顯高于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=8.47，95% CI（5.82，11.11），P＜0.000 01]。敏感性分析逐一剔除文獻(xiàn)后I2均大于95%，提示結(jié)果較為穩(wěn)定。見(jiàn)圖7。

圖7 固腎安胎丸對(duì)復(fù)發(fā)性流產(chǎn)孕酮作用的Meta 分析Figure 7 Meta-analysis on the effect of progesterone of the included literature about Gushen Antai Pills in the treatment of recurrent spontaneous abortion

2.4.4 .2 人絨毛膜促性腺激素（hCG） 8項(xiàng)研究[10-11，15-16，18-21]報(bào)告了HCG，試驗(yàn)組和對(duì)照組各381例。本研究存在明顯的異質(zhì)性（P＜0.000 01，I2=98%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析。結(jié)果表明，試驗(yàn)組血清HCG水平明顯高于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[SMD=5.46，95% CI（3.83，7.09），P＜0.000 01]。敏感性分析逐一剔除文獻(xiàn)后I2均大于95%，提示結(jié)果較為穩(wěn)定。見(jiàn)圖8。

圖8 固腎安胎丸對(duì)復(fù)發(fā)性流產(chǎn)人絨毛膜促性腺激素（hCG）作用的Meta 分析Figure 8 Meta-analysis on the effect of hCG of the included literature about Gushen Antai Pills in the treatment of recurrent spontaneous abortion

2.4.4 .3 雌二醇 7 項(xiàng)研究[11，15-16，18-21]報(bào)告了雌二醇水平，試驗(yàn)組和對(duì)照組各338例。本研究存在明顯的異質(zhì)性（P＜0.000 01，I2=99%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析。結(jié)果表明，試驗(yàn)組血清雌二醇水平明顯高于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=107.86，95% CI（53.86，161.80），P＜0.000 1]。

敏感性分析在剔除“朱培靜2022”、“蘆艷麗2020”、“馬娟2021”3 篇文獻(xiàn)后異質(zhì)性降低（P=0.89，I2=0%），余下4 項(xiàng)研究采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析，結(jié)果變化不大，差異仍無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=112.87，95% CI（101.60，124.15），P＜0.000 01]，說(shuō)明這3項(xiàng)研究是異質(zhì)性的主要來(lái)源，同時(shí)敏感性較低，提示結(jié)果較為穩(wěn)定。見(jiàn)圖9。

圖9 固腎安胎丸對(duì)復(fù)發(fā)性流產(chǎn)雌二醇作用的Meta 分析Figure 9 Meta-analysis on the effect of estradiol of the included literature about Gushen Antai Pills in the treatment of recurrent spontaneous abortion

2.4.5 凝血指標(biāo)

2.4.5 .1 D-二聚體（D-D） 3 項(xiàng)研究[11-12，23]報(bào)告了DD，試驗(yàn)組和對(duì)照組各169 例。本研究存在明顯的異質(zhì)性（P＜0.000 01，I2=98%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析。結(jié)果表明，與對(duì)照組比較，試驗(yàn)組能明顯降低D-D水平，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-43.09，95% CI（-80.13，-6.04），P=0.02]。敏感性分析逐一剔除文獻(xiàn)后I2均大于95%，提示結(jié)果較為穩(wěn)定。見(jiàn)圖10。

圖10 固腎安胎丸對(duì)復(fù)發(fā)性流產(chǎn)D-二聚體（D-D）作用的Meta 分析Figure 10 Meta-analysis on the effect of D-D of the included literature about Gushen Antai Pills in the treatment of recurrent spontaneous abortion

2.4.5 .2 纖溶酶原激活物抑制物1（PAI-1） 3 項(xiàng)研究[11-12，18]報(bào)告了PAI-1，試驗(yàn)組和對(duì)照組各173例。各研究間存在明顯的異質(zhì)性（P＜0.000 01，I2=96%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析。結(jié)果表明，與對(duì)照組比較，試驗(yàn)組能明顯降低PAI-1水平，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-38.65，95% CI（-54.67，-22.63），P＜0.000 01]。

敏感性分析在剔除文獻(xiàn)“楊敬敬2019”后異質(zhì)性降低（P=0.39，I2=0%），余下2 項(xiàng)研究采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析，結(jié)果變化不大，差異仍具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-29.63，95% CI（-32.52，-26.73），P＜0.000 01]，說(shuō)明該研究是異質(zhì)性的主要來(lái)源，同時(shí)敏感性較低，提示結(jié)果較為穩(wěn)定。見(jiàn)圖11。

圖11 固腎安胎丸對(duì)復(fù)發(fā)性流產(chǎn)纖溶酶原激活物抑制物1（PAI-1）作用的Meta 分析Figure 11 Meta-analysis on the effect of PAI-1 of the included literature about Gushen Antai Pills in the treatment of recurrent spontaneous abortion

2.4.5 .3 纖維蛋白原（FIB） 4 項(xiàng)研究[11-12，18，23]報(bào)告了FIB，試驗(yàn)組和對(duì)照組各219 例。研究間存在明顯的異質(zhì)性（P＜0.000 01，I2=97%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果表明，試驗(yàn)組降低FIB明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-0.70，95% CI（-1.12，-0.29），P＜0.000 9]。

敏感性分析在剔除文獻(xiàn)“韓寧2017”后異質(zhì)性降低（P= 0.18，I2=41%），余下3 項(xiàng)研究采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析，結(jié)果變化不大，差異仍具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-0.49，95% CI（-0.57，-0.41），P＜0.000 01]，說(shuō)明該研究是異質(zhì)性的主要來(lái)源，同時(shí)敏感性較低，提示結(jié)果較為穩(wěn)定。見(jiàn)圖12。

圖12 固腎安胎丸對(duì)復(fù)發(fā)性流產(chǎn)纖維蛋白原（FIB）作用的Meta 分析Figure 12 Meta-analysis on the effect of FIB of the included literature about Gushen Antai Pills in the treatment of recurrent spontaneous abortion

2.4.5 .4 凝血酶原時(shí)間（PT）和凝血酶時(shí)間（TT） 2 項(xiàng)研究[12，18]報(bào)告了PT 和TT，試驗(yàn)組和對(duì)照組各113 例。兩項(xiàng)研究異質(zhì)性均較低（P=0.21，I2=37%；P=0.63，I2=0%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析。結(jié)果表明，試驗(yàn)組PT 明顯高于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=0.83，95% CI（0.62，1.04），P＜0.000 01]。試驗(yàn)組與對(duì)照組TT 的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-0.08，95% CI（-0.91，0.76），P=0.86]。見(jiàn)圖13和圖14。

圖13 固腎安胎丸對(duì)復(fù)發(fā)性流產(chǎn)凝血酶原時(shí)間（PT）作用的Meta 分析Figure 13 Meta-analysis on the effect of PT of the included literature about Gushen Antai Pills in the treatment of recurrent spontaneous abortion

圖14 固腎安胎丸對(duì)復(fù)發(fā)性流產(chǎn)凝血酶時(shí)間（TT）作用的Meta 分析Figure 14 Meta-analysis on the effect of TT of the included literature about Gushen Antai Pills in the treatment of recurrent spontaneous abortion

2.4.6 不良反應(yīng) 4 項(xiàng)研究[16，18，22-23]報(bào)告了不良反應(yīng)，試驗(yàn)組和對(duì)照組各193 例。納入研究不存在異質(zhì)性（P=0.40，I2=0%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析。結(jié)果表明，試驗(yàn)組不良反應(yīng)低于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=0.40，95% CI（0.23，0.69），P＜0.001]。見(jiàn)圖15，具體情況見(jiàn)表4。

表4 固腎安胎丸治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)文獻(xiàn)的不良反應(yīng)情況Table 4 Specific information of adverse effects of the included literature about Gushen Antai Pills in the treatment of recurrent spontaneous abortion

圖15 固腎安胎丸治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)不良反應(yīng)的Meta 分析Figure 15 Meta-analysis on the effect of adverse effects of the included literature about Gushen Antai Pills in the treatment of recurrent spontaneous abortion

2.5 發(fā)表偏倚評(píng)估共有12 項(xiàng)研究報(bào)告了有效率，通過(guò)漏斗圖分析有效率指標(biāo)是否存在發(fā)表偏倚。見(jiàn)圖16-A。通過(guò)Egger 檢驗(yàn)顯示，P＜0.05，漏斗圖呈不完全對(duì)稱(chēng)趨勢(shì)，表明研究存在發(fā)表偏倚。因此采用剪補(bǔ)法對(duì)漏斗圖進(jìn)行校正，采用Linear法經(jīng)過(guò)5次迭代后，STATA 14 軟件估計(jì)的缺失的研究數(shù)目為4 項(xiàng)。納入4 篇虛擬研究后，重新對(duì)所有研究進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示異質(zhì)性檢驗(yàn)Q=13.520，P=0.562，采用固定效應(yīng)模型，RR=1.12，95% CI（1.14，1.26），P＜0.000 01，結(jié)果具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，同時(shí)不存在發(fā)表偏倚。校正后的漏斗圖見(jiàn)圖16-B。

圖16 固腎安胎丸治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)有效率漏斗圖（A）及校正后的漏斗圖（B）Figure 16 Funnel plot（A）and corrected funnel plot（B）of effective rate of the included literature about Gushen Antai Pills in the treatment of recurrent spontaneous abortion

3 討論

中醫(yī)認(rèn)為母體沖任損傷和胎元不固是復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的主要病機(jī)。胎兒受養(yǎng)長(zhǎng)于子宮，全憑腎氣以系之，盡賴(lài)沖任以固之。腎與沖任精血虧虛均可導(dǎo)致胎元失其所養(yǎng)而不固。固腎安胎丸中首烏、地黃、肉蓯蓉、續(xù)斷溫補(bǔ)肝腎，填精益血；白芍養(yǎng)血調(diào)經(jīng)，桑寄生、菟絲子平補(bǔ)肝腎、固精，白術(shù)甘溫益氣健脾，鉤藤、黃芩清熱息風(fēng)燥濕，合奏安胎之效[24-25]?，F(xiàn)代研究表明，白芍可改善子宮內(nèi)環(huán)境、調(diào)節(jié)卵巢內(nèi)分泌功能[26-27]；首烏、鉤藤具有抑制血小板凝集、抗血栓的作用[28]，有助于改善子宮血流環(huán)境；熟地黃、菟絲子、肉蓯蓉能促進(jìn)下丘腦-垂體-卵巢軸之間的負(fù)反饋?zhàn)饔?，促進(jìn)妊娠黃體的形成，有助于早孕期雌孕激素的支持[20-30]；菟絲子則能有效改善子宮內(nèi)膜容受性[31]；白術(shù)、黃芩可抑制實(shí)驗(yàn)動(dòng)物子宮平滑肌收縮[32-33]，共收助孕安胎、防止流產(chǎn)之效。因此固腎安胎丸可促進(jìn)卵巢激素水平分泌，改善妊娠黃體功能，減弱子宮平滑肌活力，抑制子宮收縮[34-35]，改善子宮內(nèi)膜血流，提高子宮內(nèi)膜容受性[36]，具有良好的保胎效果。

本研究采用Meta 分析的方法對(duì)納入的14 篇臨床研究進(jìn)行分析，以探究固腎安胎丸對(duì)治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者的臨床療效。結(jié)果顯示在常規(guī)西藥基礎(chǔ)上加用固腎安胎丸的試驗(yàn)組在提高有效率、活產(chǎn)率、孕酮、hCG、雌二醇方面均優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05），而在降低早產(chǎn)率方面無(wú)明顯改善效果（P＞0.05）。在凝血方面，與對(duì)照組比較，試驗(yàn)組D-D、PAI-1、FIB、PT 均有下降（P＜0.05），而TT 則無(wú)顯著性差異（P＞0.05）。綜上所述，本研究提示固腎安胎丸治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)療效肯定，可以提高活產(chǎn)率，改善患者激素水平及部分凝血功能，但無(wú)證據(jù)提示可以降低早產(chǎn)的發(fā)生。納入文獻(xiàn)中有4篇文獻(xiàn)報(bào)道了不良反應(yīng)的情況，其具體表現(xiàn)為胃腸道反應(yīng)，皮膚過(guò)敏、瘀斑、頭暈等。研究結(jié)果提示西藥聯(lián)合固腎安胎丸可降低不良反應(yīng)的發(fā)生率，目前亦無(wú)固腎安胎丸引起不良反應(yīng)的報(bào)道，說(shuō)明臨床應(yīng)用固腎安胎丸安全性較好。

但本研究存在以下局限性：（1）納入研究的質(zhì)量偏低，部分研究在隨機(jī)分配方法和盲法上存在缺陷，納入文獻(xiàn)均為中文文獻(xiàn)，英文文獻(xiàn)由于不符合納入條件未納入。（2）本次研究有一定的異質(zhì)性，主要是在激素水平和D-D、PAI-1、FIB 凝血指標(biāo)上，考慮不同研究所用的試劑盒，以及檢測(cè)人員不同，測(cè)量可能存在誤差，不同孕周和療程的研究對(duì)象起始雌孕激素存在一定的差異、hCG 數(shù)值存在較大差異，導(dǎo)致研究間同質(zhì)性較低。（3）關(guān)于安全性評(píng)價(jià)的研究樣本量較少，可能存在一定的偏倚，且不能排除阿司匹林等西藥導(dǎo)致的胃腸道反應(yīng)、出血傾向等不良反應(yīng)的干擾，因此固腎安胎丸的安全性仍待更多研究證實(shí)。希望在今后的研究中，有更多高質(zhì)量、大樣本的RCT 作進(jìn)一步論證支持，為固腎安胎丸治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)療效和安全性提供更科學(xué)、客觀(guān)、可靠的循證依據(jù)。