高血壓病中西醫(yī)臨床病證結(jié)合動物模型分析

羅娜，范文濤，王倩（陜西中醫(yī)藥大學(xué)，陜西 咸陽 712046）

高血壓病是以頭暈、頭痛、耳鳴、心悸，體循環(huán)動脈壓升高為主要臨床表現(xiàn)，后期甚至出現(xiàn)心、腦、腎等器質(zhì)性損害的心腦血管疾病[1]。由于現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對其病因及病理機制認(rèn)識尚不明確，且高血壓藥物在治療過程中對人體的各個靶器官存在不同程度的損害，故建立適合的高血壓病動物模型，尤其是符合中西醫(yī)臨床病證特點的動物模型，對高血壓發(fā)病機制、臨床治療、研發(fā)新藥具有重要意義[2]。本文分析總結(jié)現(xiàn)有高血壓病中西醫(yī)動物模型，根據(jù)其臨床特點，分析各種模型優(yōu)點及缺點，總結(jié)更貼近中西醫(yī)臨床病證特點的動物模型，進一步提出高血壓病動物模型優(yōu)化方案，以期為臨床研究提供參考。

1 高血壓病的病因病機

1.1 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)病因病機目前西醫(yī)對高血壓病的病因病機認(rèn)識尚不完全明確?，F(xiàn)代研究[3]認(rèn)為，高血壓病是由體質(zhì)因素（遺傳、肥胖）、外界因素（環(huán)境、情志、飲酒、吸煙、年齡）等多因素共同作用引發(fā)的結(jié)果。由于生活習(xí)慣和飲食結(jié)構(gòu)的改變使得高血壓病越來越趨于年輕化[3-4]，國內(nèi)外學(xué)者[5-7]認(rèn)為高血壓病的發(fā)病機制與以下因素有關(guān)：①神經(jīng)機制：由于各種原因?qū)е缕べ|(zhì)下神經(jīng)功能興奮性增加，引起去甲腎上腺素、多巴胺等物質(zhì)分泌增加，或血管收縮，兩者共同作用導(dǎo)致血壓升高；②腎臟機制：各種原因?qū)е履I臟水鈉潴留，血管擴張，從而引起血壓升高；③激素機制：腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的激活引起水鈉潴留，導(dǎo)致血壓升高；④血管機制：諸多因素造成血管內(nèi)皮障礙，血管功能異常，導(dǎo)致血壓升高；⑤胰島素抵抗：胰腺功能發(fā)生異常，胰島素相對分泌不足，也可導(dǎo)致血壓升高，在肥胖、血甘油三酯升高、高血壓及糖耐量減退同時并存的四聯(lián)癥患者中表現(xiàn)最為明顯。

1.2 中醫(yī)病因病機中醫(yī)根據(jù)高血壓病的臨床癥狀，將其歸納與劃分為“眩暈”“頭痛”等范疇[8]?！端貑枴?biāo)本病傳論》曰：“肝病，頭目眩，脅支滿”，表明本病與肝有密切關(guān)系?！兜は姆āゎ^眩》中曾提到“無痰不作?！?，認(rèn)為痰火為本病發(fā)生的重要原因[9]。《素問·方盛衰論》記載：“氣上不下，頭痛巔疾”，即陽氣上而不下，上實下虛，導(dǎo)致頭痛巔頂疾患的發(fā)生，此為“眩暈”“頭痛”的辨證論治奠定了理論基礎(chǔ)[10]。高血壓病的病位在肝、腎，涉及心、脾，病因多與情志不遂、飲食失節(jié)、勞逸過度、先天稟賦不足及年老體弱等因素有關(guān)，導(dǎo)致人體臟腑陰陽平衡失調(diào)而發(fā)病[11]。病機具有“風(fēng)、火、痰、瘀、虛”的特點，其既是致病因素又是病理產(chǎn)物，本病屬本虛標(biāo)實[12]。高血壓病機虛實夾雜，本虛以腎精不足、氣血兩虛為主，標(biāo)實者以肝火、痰濕、瘀血為主。研究[10]發(fā)現(xiàn)高血壓病證型早期以肝火為主，中期瘀血、痰濕并見，后期以陰陽兩虛為主。巢元方在《諸病源候論·虛勞病諸候》中指出：“勞傷之人，脾胃虛弱，不能克消水漿，故為痰也”。若飲食不節(jié)或者過食肥甘厚膩，損傷脾胃，使得脾虛運化失司，水谷不化，聚而成痰。痰濕阻于中焦，則清陽不升，濁陰不降；痰濕上蒙清竅，則眩暈；痰濕阻于經(jīng)絡(luò)，經(jīng)氣不輸，髓?？仗?，腦失所養(yǎng)，致使眩暈發(fā)作[13]。腎為先天之本，久病傷腎或者先天不足，腎精虧耗，使肝失滋養(yǎng)，陰無以制陽，肝陽上犯，可見頭痛、眩暈、腰膝酸軟等癥候表現(xiàn)。

2 高血壓病臨床特點及診斷標(biāo)準(zhǔn)

2.1 西醫(yī)臨床特點及診斷標(biāo)準(zhǔn)見表1。高血壓病診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2020年世界衛(wèi)生組織/國際高血壓學(xué)會治療指南、葛均波等主編的“十三五”規(guī)劃教材《內(nèi)科學(xué)》第9版。根據(jù)文獻(xiàn)研究[14]對西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)必要指標(biāo)賦值60%，臨床指標(biāo)賦值30%，組織病理指標(biāo)賦值10%。

表1 高血壓西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)Table 1 Diagnostic criteria of hypertension in western medicine

2.2 中醫(yī)臨床特點及診斷標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)中華中醫(yī)藥學(xué)會及中國標(biāo)準(zhǔn)化協(xié)會中醫(yī)藥標(biāo)準(zhǔn)化分會編寫的2015 年出版的《中醫(yī)臨床診療指南釋義·心病分冊》[14]中的診斷標(biāo)準(zhǔn)，歸納出中醫(yī)臨床診斷辨證共有7 種證型，具體辨證分型見表2。根據(jù)有關(guān)文獻(xiàn)研究[14]，肝火上炎證、氣血兩虛證、陰虛陽亢證、瘀血內(nèi)阻證、痰濕中阻證、腎精不足證和沖任失調(diào)證7 種證型中，主癥賦值60%，次癥賦值40%。

表2 高血壓中醫(yī)辨證分型Table 2 Syndrome differentiation of hypertension in traditional Chinese medicine

3 高血壓動物模型分析

目前對于高血壓病病因病機及發(fā)病機制的認(rèn)識尚不完善，因此建立與中西醫(yī)臨床病證特點相符的高血壓病動物模型是目前研究的重點問題，能夠更深層次地挖掘、明確該病的病因病機及發(fā)病機制，為高血壓病的研究提供新的思路。

3.1 文獻(xiàn)檢索及結(jié)果以“高血壓、眩暈、頭痛”+“動物模型”為檢索詞對中國知網(wǎng)CNKI 數(shù)據(jù)庫進行檢索，時間段設(shè)置為“建庫～2022年12月”，共檢索出173篇文獻(xiàn)，文獻(xiàn)類型為學(xué)術(shù)期刊、會議論文、學(xué)位論文。

3.2 模型動物選擇目前高血壓病動物模型常選擇的動物包括鼠類、兔、犬類、羊以及非人靈長類動物[15]。通過CNKI 數(shù)據(jù)庫檢索發(fā)現(xiàn)最常用的動物是鼠類。常用的鼠類主要為Wistar 大鼠、SD 大鼠。犬類、羊以及非人靈長類動物由于體型較大，價格昂貴，動物來源較少等原因，在實驗中較少采用?？紤]高血壓病動物模型的易復(fù)制性、可行性，鼠具有體積小、飼養(yǎng)方便、價格低廉的優(yōu)勢，故鼠類成為應(yīng)用最為廣泛的高血壓病模型的主要實驗動物品種。

3.3 造模方法及臨床吻合度評價在動物模型的構(gòu)建中，高血壓病動物模型造模方法具有多樣性，且每種動物模型都有其優(yōu)缺點。建立高血壓病動物模型需盡可能切合實際臨床病證特點，較好地模擬出疾病狀態(tài)[6]。本文總結(jié)的高血壓病動物模型包括遺傳性、手術(shù)性、誘導(dǎo)性、特殊性四大類。本文列出建立高血壓病動物模型的方法并根據(jù)中西醫(yī)診斷要點對其臨床癥狀吻合度進行賦值計算、量化并評價其優(yōu)缺點，可為模型的標(biāo)準(zhǔn)化奠定理論基礎(chǔ)。總體分析顯示，高血壓病動物模型整體與西醫(yī)臨床吻合度高，與中醫(yī)臨床吻合度一般。目前兩腎一夾法的中西醫(yī)吻合度較高，也是應(yīng)用最廣泛的動物模型之一?，F(xiàn)將經(jīng)典的高血壓動物模型特點及中西醫(yī)吻合度情況進行歸納總結(jié)，詳見表3。

表3 高血壓病動物模型與臨床病癥特點的吻合度情況Table 3 Consistency between animal model of hypertension and clinical symptoms in traditional Chinese medicine and western medicine

4 討論

本文分析探討了高血壓病中醫(yī)、西醫(yī)動物模型造模方法，通過檢索中國知網(wǎng)相關(guān)文獻(xiàn)分析現(xiàn)有高血壓病動物模型造模方法的優(yōu)劣，可為臨床及實驗研究提供適合的動物模型。中西醫(yī)治療高血壓病的思路與方法不同，西醫(yī)以對癥降壓治療為主，但長期服用降壓藥可產(chǎn)生不同程度的副作用。中醫(yī)以辨證診療為主，不僅使患者的臨床癥狀得到有效改善，還能減輕器質(zhì)性損害、減少并發(fā)癥的產(chǎn)生。故中西醫(yī)結(jié)合治療能夠較好地控制血壓、恢復(fù)機體的平衡協(xié)調(diào)狀態(tài)。因此，高血壓病臨床及實驗研究需要更加符合中西醫(yī)臨床特點的高血壓病動物模型。

目前制備高血壓病動物模型的方法尚不成熟，仍需通過建立適宜的動物模型為高血壓病的機制研究及臨床治療提供參考?，F(xiàn)有的高血壓病動物模型復(fù)制方法，主要分為遺傳性、手術(shù)性、誘導(dǎo)性、特殊性4 大類型。本研究分析發(fā)現(xiàn)自發(fā)性高血壓動物模型、兩腎一夾高血壓動物模型、腹主動脈縮窄動物模型、高鹽高脂及高嘌呤動物模型、醋酸去氧皮質(zhì)酮動物模型等與臨床病證吻合度較高，但作用機制存在差異，都有其各自的優(yōu)缺點。其中自發(fā)性高血壓大鼠模型與人類原發(fā)性高血壓模型最接近，西醫(yī)臨床吻合度達(dá)到90%，具有一定的使用價值，但其飼養(yǎng)條件要求比較高，繁殖育種較復(fù)雜，臨床使用不多。手術(shù)性高血壓病動物模型其中有3種方法，兩腎一夾法、兩腎兩夾法、一腎一夾法，此類模型與人類高血壓發(fā)生的病理過程較相近，吻合度高，是國際上最常使用的經(jīng)典模型。此3種方法中使用最多的是兩腎一夾法，復(fù)制簡單且成功率達(dá)100%，血壓持續(xù)穩(wěn)定升高，應(yīng)用十分廣泛。高鹽高脂飲食誘導(dǎo)的高血壓病動物模型能夠很好地模擬出人類自然狀態(tài)下的高血壓病的發(fā)生，但停止干預(yù)后，血壓就會恢復(fù)正常，故此方法有一定的不可控因素存在，不好把控。藥物誘發(fā)的醋酸去氧皮質(zhì)酮高血壓動物模型復(fù)制成功后是一種繼發(fā)性高血壓模型，復(fù)制簡單且血壓穩(wěn)定，但存在藥物劑量的誤差，且停止藥物干預(yù)后血壓就會不同程度地下降。

中醫(yī)在臨床上對證候的診斷是通過望、聞、問、切四診來進行歸納總結(jié)分析，然而在動物身上難以體現(xiàn)，特別是舌診和脈診。中醫(yī)“證”指的是疾病過程中某一階段的病理概括，而高血壓病的不同證型即是對該疾病不同階段的病理概括總結(jié)。本文將高血壓病中醫(yī)辨證分型為7種證型，吻合度較高的證型為肝火上炎證、陰虛陽亢證、痰濕中阻證，其次是氣血兩虛證、瘀血內(nèi)阻證、腎精不足證、沖任失調(diào)證。中醫(yī)基于整體觀念的理論之上，以辨證論治為主要診斷特點，對證治療遣方用藥。痰濕中阻型以頭痛昏蒙為審證要點，兼見有胸脘滿悶、納呆嘔惡、舌苔膩、脈滑等表現(xiàn)。脾胃為后天之本，人體后天的生長發(fā)育均依賴于脾胃運化的水谷精微。若飲食不節(jié)，則脾胃運化失職，運化水液功能下降，難以正常輸布，聚而成痰，痰阻中焦，易胸脘滿悶。臨床上以高鹽高脂、高糖高嘌呤飲食構(gòu)建痰濕中阻型高血壓病大鼠模型，其模擬狀態(tài)與現(xiàn)代部分罹患高血壓病人群飲食結(jié)構(gòu)具有相似性。而肝陽上亢型以灌胃附子湯來構(gòu)建高血壓病動物模型，與人類的原發(fā)性高血壓具有相近性。該模型的構(gòu)建對臨床治療高血壓病的探究具有一定的參考價值。

本研究顯示，手術(shù)性高血壓病動物模型中的兩腎一夾模型西醫(yī)臨床吻合度為86%，符合中醫(yī)臨床陰虛陽亢證指標(biāo)，其中醫(yī)臨床吻合度為46%；兩腎兩夾模型西醫(yī)臨床吻合度為70%，符合中醫(yī)臨床陰虛陽亢證指標(biāo)，其中醫(yī)臨床吻合度為46%。高鹽高脂飲食模型西醫(yī)臨床吻合度為80%，符合中醫(yī)臨床痰濕中阻證指標(biāo)，其中醫(yī)臨床吻合度為70%；高嘌呤、高糖致高血壓模型西醫(yī)臨床吻合度為80%，符合中醫(yī)臨床痰濕中阻證指標(biāo)，其中醫(yī)臨床吻合度為70%；N-硝基-L-精氨酸甲酯模型西醫(yī)臨床吻合度為70%，符合中醫(yī)臨床腎精不足證指標(biāo)，其中醫(yī)臨床吻合度43%；應(yīng)激性慢性間歇低氧模型西醫(yī)臨床吻合度為60%，符合中醫(yī)臨床腎精不足證指標(biāo)，其中醫(yī)臨床吻合度為43%；足底電刺激、電脈沖結(jié)合噪聲刺激模型西醫(yī)臨床吻合度為70%，符合中醫(yī)臨床肝火上炎證指標(biāo)，其中醫(yī)臨床吻合度為53%。妊娠高血壓綜合征模型西醫(yī)臨床吻合度為70%，符合中醫(yī)臨床氣血兩虛證指標(biāo)，其中醫(yī)臨床吻合度為56%。以上模型與中西醫(yī)臨床癥狀符合度較高，且既能模擬西醫(yī)高血壓，又能模擬出中醫(yī)陰虛陽亢、肝火上炎、痰濕中阻、腎精不足、氣血兩虛證等常見證候，可為高血壓病中醫(yī)證候研究及中藥復(fù)方作用機制研究提供動物模型。

縱觀現(xiàn)有的高血壓病模型，這些動物模型復(fù)制方法結(jié)果均主要以西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)為主，缺乏中醫(yī)診療的特點，故模型制備方法還需要完善。目前高血壓病動物模型的構(gòu)建仍以現(xiàn)代醫(yī)學(xué)模型為主，而中醫(yī)病證結(jié)合模型大多通過“以方測證”的方法來構(gòu)建，其實用性存在一定的局限。針對此問題，可以在相對穩(wěn)定簡便的高血壓病動物模型的基礎(chǔ)上結(jié)合中醫(yī)證型的致病因素共同造模，以充分模擬中醫(yī)高血壓病臨床發(fā)病機制，同時建立中醫(yī)證候積分標(biāo)準(zhǔn)。

研究高血壓病動物模型的目標(biāo)主要是為了進一步探索預(yù)防和治療高血壓病及其發(fā)病機制的改進方法。具備中西醫(yī)臨床病證特點的動物模型更符合臨床實際應(yīng)用，故高血壓病動物模型復(fù)制方法應(yīng)加強中醫(yī)理論指導(dǎo)，進一步在其模型上體現(xiàn)中醫(yī)診療特色。因此，建立病證結(jié)合既有西醫(yī)的臨床病理指標(biāo)，又有中醫(yī)的證候特點，是中醫(yī)實驗動物模型構(gòu)建的新的發(fā)展方向。