中醫(yī)藥聯(lián)合化療治療晚期非小細胞肺癌臨床研究進展 *

劉玉才 王永鋒 趙立江 莊海濤

（1.山東省臨沂市中心醫(yī)院藥學部，山東 臨沂 276400；2.山東省臨沂市中心醫(yī)院呼吸內科，山東 臨沂 276400）

肺癌是臨床常見的惡性腫瘤之一，數(shù)據(jù)［1］顯示，肺癌在全世界范圍內的發(fā)病率和病死率均位居所有惡性腫瘤的首位。在中國，肺癌的發(fā)病率和病死率均呈逐年上升趨勢，據(jù)統(tǒng)計［2］，2015 年我國肺癌新發(fā)病例約為78.7 萬，病死病例約為63.1 萬，發(fā)病率和病死率均居首位，已成為嚴重威脅我國人群健康的主要公共衛(wèi)生問題。非小細胞肺癌（Non-small cell lung carcinoma，NSCLC）是肺癌最常見的類型，約占肺癌患者的80%以上［3］。早中期NSCLC患者一經確診應首選手術治療，但由于NSCLC 早期癥狀不明顯，大多數(shù)患者確診時已處于中晚期，錯過了手術根治的機會，化療成為晚期NSCLC的主要治療手段，但化療會引起嚴重不良反應，致使患者生活質量下降。中醫(yī)藥在肺癌治療中具有獨特優(yōu)勢，近年來越來越受到學者們的肯定。臨床研究［4-6］表明：中藥復方與化療藥物聯(lián)用，能夠起到增效減毒的作用，可提高化療有效率，改善患者的生活質量，增強患者的免疫功能，減少化療引起的不良反應等。因此，為進一步探討中醫(yī)藥輔助化療治療晚期NSCLC 的臨床應用狀況，作者收集了近三年來中醫(yī)藥（不含中成藥）聯(lián)合化療治療晚期NSCLC 的臨床研究進行綜述，希望能夠為臨床工作提供幫助。

1 穩(wěn)定或縮小瘤體 提高臨床療效

諸多臨床研究［4-6］均表明，中醫(yī)藥聯(lián)合化療治療晚期NSCLC，能夠穩(wěn)定或縮小瘤體，提高臨床效果，在客觀有效率方面優(yōu)于單純化療，但不同的聯(lián)合用藥組與單純化療組之間的療效差異報道不一。

焦進等［7］采用芪參益肺湯聯(lián)合吉西他濱+順鉑方案化療治療老年晚期NSCLC 患者，結果：聯(lián)合治療組疾病控制率達83.33%，高于單純化療組的64.58%（P＜0.05）。張亞密等［8］采用扶正化瘀方聯(lián)合化療治療中晚期NSCLC 氣虛血瘀證患者，結果：聯(lián)合用藥組客觀緩解率和疾病控制率分別為50.00%、86.67%，顯著高于化療組的25.00%、64.29%（P＜0.05）。宋麗君等［9］采用多中心、前瞻性隨機對照設計，研究了中醫(yī)綜合方案聯(lián)合化療治療Ⅳ期NSCLC 的效果，對照組僅給予化療方案治療。結果觀察組客觀緩解率為31.1%、疾病控制率為83.7%，對照組分別為30.5%、73.4%（P＜0.05）；觀察組實體瘤療效高于對照組，但2 組間比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。以上臨床研究表明，采用中醫(yī)藥聯(lián)合化療治療晚期NSCLC 患者，能有效縮小或穩(wěn)定腫瘤病灶，抑制腫瘤的增長，提高臨床獲益率。

2 改善生活質量及臨床癥狀

臨床治療肺癌的研究在關注腫瘤病灶縮小和延長生存期的同時，也注意到了提高生存質量的重要性，越來越多的研究把提高生活質量作為晚期肺癌療效評價的重要指標。中醫(yī)藥治療NSCLC 在提高患者生活質量方面相關的研究較多，臨床研究［7-11］表明，中藥聯(lián)合化療能夠提高晚期肺癌患者的生活質量，改善臨床癥狀。

吳健彬等［10］采用健脾益氣方聯(lián)合化療治療肺脾氣虛證晚期NSCLC 患者，結果：聯(lián)合用藥組的卡氏評分提高率為67.3%，明顯高于化療組的34.5%；中醫(yī)證候（咳嗽、神疲乏力、氣短、食欲不振等）評分明顯低于化療組。高宏等［11］采用保肺膏聯(lián)合吉西他濱+順鉑化療方案治療晚期NSCLC 患者，對照組僅給予吉西他濱+順鉑方案治療，結果：治療組在軀體功能、角色功能、情緒功能、癥狀領域（包括疲勞、疼痛、惡心嘔吐、納差、呼吸困難、失眠、便秘）的評分情況均明顯優(yōu)于對照組；治療組卡氏評分總改善率顯著高于對照組。

3 延長生存期

晚期NSCLC 患者失去了手術治療的最佳時機，臨床以姑息治療為主，其中化療是最主要的治療手段。近年來，隨著化療手段不斷更新、分子靶向以及免疫治療的開展，晚期NSCLC 的治療雖然取得了一定的進展，但5年生存率仍不高。因此，延長晚期NSCLC 患者生存期是臨床治療的終極目標。臨床研究［12-15］表明，中醫(yī)藥聯(lián)合化療能夠提高晚期NSCLC 患者的生存時間，且優(yōu)于單純化療組。

胡序等［14］應用扶正益氣化痰方聯(lián)合紫杉醇+順鉑方案治療晚期NSCLC 患者，結果：聯(lián)合用藥組患者無進展生存期和總生存期分別為（7.86±1.35）個月、（11.12±2.03）個月，明顯高于化療組的（4.92±0.81）個月、（6.30±1.17）個月。付玲等［15］采用癌康寧合劑聯(lián)合紫杉醇+順鉑方案加綜合措施治療晚期NSCLC 患者，結果：觀察組6 個月生存率、1 年生存率分別為75.31%、46.91%，顯著高于對照組的58.23%、30.38%；觀察組生存期為16 個月，顯著長于對照組的10 個月。以上研究表明，中藥聯(lián)合化療治療晚期NSCLC，可延長患者的生存期，提高患者生存率。

4 改善免疫功能

化療是中晚期肺癌患者的主要治療措施，然而化療會對人體免疫功能造成一定的損傷，使患者免疫功能出現(xiàn)不同程度的下降，影響了患者的生活質量和后續(xù)治療。近年來多項臨床研究［7，12，14-17］證明，中藥復方聯(lián)合化療治療晚期NSCLC 患者，能夠提高自然殺傷細胞（NK 細胞）水平，調節(jié)T 淋巴細胞亞群比例，改善機體免疫抑制狀態(tài)，從而提高患者的免疫功能。

顧芳紅等［12］采用清燥救肺湯加減聯(lián)合紫杉醇+順鉑化療治療晚期NSCLC 患者，對照組采用化療方案，結果：觀察組NK、CD3+、CD4+和CD4+/CD8+T 細胞水平均高于對照組，CD8+低于對照組。喬小燕［16］采用健脾益腎湯聯(lián)合多西他賽+順鉑化療方案治療驅動基因陰性晚期NSCLC 患者，結果：聯(lián)合用藥組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+T 細胞水平均高于化療組，CD8+T 細胞水平低于化療組。遲彥君等［17］應用益氣養(yǎng)血、解毒化癥法聯(lián)合紫杉醇+順鉑化療方案治療晚期NSCLC 患者，可明顯提高CD3+、CD4+、CD4+/CD8+T 細胞水平。以上研究表明中藥能夠改善晚期NSCLC患者的免疫功能。

5 調節(jié)細胞因子水平

某些細胞生長因子，如血管內皮生長因子（VEGF）、核轉錄因子（NF）-κB、細胞間黏附分子（ICAM）-1、轉化生長因子（TGF）-β1、腫瘤的特異性生長因子（TSGF）、白介素因子（IL）以及干擾素（IFN）-γ等與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展甚至轉移密切相關。研究［18］表明中藥能夠調節(jié)這些因子的水平。

顧芳紅等［12］采用清燥救肺湯加減聯(lián)合紫杉醇+順鉑化療方案治療晚期NSCLC 患者，結果：聯(lián)合用藥組TGF-β1、NF-κB、ICAM-1 和VEGF 水平均顯著降低，且低于化療組。劉峰林等［19］采用扶正散結方聯(lián)合紫杉醇+卡鉑化療方案治療晚期NSCLC 患者，結果：治療后聯(lián)合用藥組TSGF、VEGF、TGF-β 水平低于化療組。付玲等［15］采用癌康寧合劑聯(lián)合紫杉醇+順鉑方案+姑息治療的綜合措施治療晚期NSCLC 患者，結果聯(lián)合用藥組IL-2、IFN-γ 水平顯著高于對照組，IL-4、IL-6、IL-10水平低于對照組。

6 減輕化療相關毒副反應

6.1減輕骨髓抑制中晚期NSCLC患者經過規(guī)范的化療后，可有效縮小腫瘤病灶及延長生存期，但常引起嚴重毒副反應，如骨髓抑制、消化系統(tǒng)反應、神經系統(tǒng)反應、心肝腎等臟器的損害等，其中骨髓抑制是最常見也是最嚴重的不良反應，可引起白細胞、紅細胞、血紅蛋白以及血小板減少，患者易合并嚴重感染，影響化療進程和效果，研究［20-22］發(fā)現(xiàn)，中醫(yī)藥在防治NSCLC 化療引起的骨髓抑制方面效果突出。

許卓等［21］探究了益氣補血湯對老年晚期NSCLC 化療患者骨髓抑制的臨床療效，對照組在化療同時口服利可君片，觀察組在對照組基礎上給予益氣補血湯內服。結果：觀察組總骨髓抑制發(fā)生率和Ⅱ度及以上骨髓抑制發(fā)生率分別為83.58%、49.25%，對照組分別為95.52%、85.07%，觀察組均明顯低于對照組。余達等［22］觀察了抗癌生髓煎防治中晚期NSCLC 化療后骨髓抑制的臨床效果，結果：觀察組和對照組的骨髓抑制發(fā)生率分別為13.46%、46.15%，觀察組顯著低于對照組；觀察組白細胞、血紅蛋白、血小板水平均高于對照組。以上研究表明，中藥能夠改善NSCLC 患者化療后的骨髓抑制情況，降低患者化療后骨髓抑制的發(fā)生率。

6.2減輕消化系統(tǒng)反應NSCLC患者化療后常出現(xiàn)惡心、嘔吐、食欲減退等消化系統(tǒng)癥狀，影響了患者的生活質量，嚴重時甚至使患者不能繼續(xù)治療。研究［23］表明，中醫(yī)藥對化療引起的消化系統(tǒng)不良反應具有良好療效，能改善惡心、嘔吐等癥狀，降低胃腸不良反應的發(fā)生率。

楊水秀等［24］觀察了中醫(yī)綜合療法對老年NSCLC 化療后胃腸功能恢復的效果，對照組給予化療常規(guī)治療，觀察在常規(guī)化療的基礎上聯(lián)合中醫(yī)綜合療法，包括耳穴壓豆、穴位按摩、中藥穴位貼敷。結果：觀察組患者惡心、嘔吐、食欲減退、腹痛腹脹與便秘的發(fā)生次數(shù)和程度均比對照組更少、更輕。程偉等［25］采用益氣養(yǎng)陰湯聯(lián)合化療藥物治療晚期NSCLC 患者，結果：觀察組和對照組胃腸道反應發(fā)生率分別為22.5%和52.5%，觀察組明顯低于對照組。

6.3減輕癌因性疲乏癌因性疲乏是癌癥患者常見的癥狀，與癌癥或癌癥的放化療有關，患者往往表現(xiàn)為肢體感覺乏力、精神萎靡、嗜睡和食欲不振等，影響了患者的生活質量［26］。目前該病仍缺乏安全有效的治療手段，近年來研究證明，中醫(yī)藥在治療癌因性疲乏方面優(yōu)勢明顯，可改善NSCLC 患者化療后的癌因性疲乏癥狀，提高其生活質量。李天苗等［27］采用健脾益氣方治療肺脾氣虛型NSCLC 患者化療后癌因性疲乏，結果：觀察組患者Piper疲乏量表評分及各項中醫(yī)癥狀積分的改善均優(yōu)于對照組。曹旭等［28］采用四逆湯加減治療晚期NSCLC 患者癌因性疲乏，結果：治療后觀察組患者認知、情感、行為、感覺等癌因性疲乏程度積分均較對照組低，表明四逆湯加減可減輕晚期NSCLC患者癌因性疲乏程度。

7 結語

目前，中醫(yī)藥在中晚期NSCLC 治療中越來越受到重視，有關的研究報道逐年增多。大量臨床研究已證實，中醫(yī)藥輔助化療治療中晚期NSCLC 效果顯著，可提高臨床效果、改善患者生活質量及臨床癥狀、延長患者的生存時間、提高機體免疫功能、減輕化療相關的骨髓抑制以及消化系統(tǒng)不良反應等。但目前大都是小樣本量的臨床研究結果，尚缺乏大樣本、多中心的隨機對照臨床實驗數(shù)據(jù)來證實中醫(yī)藥聯(lián)合化療治療中晚期NSCLC 的遠期臨床效果。另外，仍缺乏有關中醫(yī)藥治療NSCLC 的內在分子機制及靶點的深入研究。因此，今后的研究方向應進一步闡明其治療NSCLC 的作用機制，開展更為廣泛的臨床研究，為中醫(yī)藥治療NSCLC的應用提供理論依據(jù)。