肺炎支原體感染致視神經(jīng)炎為突出表現(xiàn)的兒童髓鞘少突膠質(zhì)細(xì)胞糖蛋白抗體相關(guān)疾病1 例報(bào)告

郭 芳 康 磊 杜非凡 賈艷紅 徐梅先

河北省兒童醫(yī)院1.感染科，2.重癥醫(yī)學(xué)科，3.眼科（河北石家莊 050031）

肺炎支原體(Mycoplasma pneumoniae,MP)是兒童社區(qū)獲得性肺炎主要病原之一[1]，可引起心血管、消化、皮膚、神經(jīng)和血液等肺外系統(tǒng)表現(xiàn)[2]，但與MP感染相關(guān)的視神經(jīng)炎（optic neuritis，ON）很少被描述，并且大多數(shù)情況下，它合并了神經(jīng)系統(tǒng)其他并發(fā)癥，如急性播散性腦脊髓炎（acute disseminated encephalomyelitis,ADEM）、腦膜炎、腦膜腦炎和周圍神經(jīng)病變。目前臨床對(duì)MP 相關(guān)性視神經(jīng)炎（Mycoplasma pneumoniaeassociated with optic neuritis，MP-ON）這一罕見并發(fā)癥認(rèn)識(shí)不足。本文回顧分析1例MP感染后以O(shè)N為主要表現(xiàn)的患兒的臨床資料，同時(shí)檢索國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道的MP-ON患兒的病例資料，探討其臨床特點(diǎn)、診治及預(yù)后。

1 臨床資料

患兒，女，10歲，因間斷發(fā)熱伴頭痛半月于2022年2月6日收入院。入院前半月無明顯誘因出現(xiàn)發(fā)熱，最高體溫38.0℃，熱峰2次/d，伴頭痛，雙顳部為主，性質(zhì)不詳，無咳嗽流涕，無寒顫抽搐。入院前12天出現(xiàn)嘔吐，為胃內(nèi)容物，非噴射性，不含咖啡色及膽汁樣物質(zhì)，給予頭孢唑肟鈉（50 mg/kg，bid）靜滴9天。入院前5天嘔吐緩解，體溫正常2天后再次出現(xiàn)發(fā)熱，波動(dòng)在38～38.5 ℃，仍伴頭痛，部位同前，熱退后頭痛緩解。入院前1天左眼出現(xiàn)一過性視物模糊，持續(xù)2～3 min自行恢復(fù)正常。門診查頭顱CT平掃未見異常，左視神經(jīng)局部密度稍高。患兒既往體健，生長(zhǎng)發(fā)育正常，否認(rèn)自身免疫性疾病、血液系統(tǒng)疾病、惡性腫瘤及遺傳性視神經(jīng)病變史及家族史，否認(rèn)毒物服用史，否認(rèn)傳染病史，否認(rèn)手術(shù)外傷史。體格檢查未見異常陽(yáng)性體征。

入院實(shí)驗(yàn)室檢查：血常規(guī)中白細(xì)胞14.5×109/L，中性粒細(xì)胞69.9%，血紅蛋白148 g/L，血小板209×109/L，C-反應(yīng)蛋白4.60 mg/L；電解質(zhì)、免疫球蛋白、血沉、肝腎功能、心肌酶、降鈣素原、鐵蛋白無異常；凝血酶原時(shí)間、活化部分凝血活酶時(shí)間、纖維蛋白原含量、凝血酶時(shí)間和D-二聚體無異常；抗核糖體P蛋白抗體、抗Ro52KD抗體、抗RNP/Sm抗體、抗SCL-70 抗體、抗JO-1 抗體、抗著絲點(diǎn)蛋白B抗體、抗核小體抗體、抗組蛋白抗體、抗ds-DNA 抗體、抗Smith抗體、抗SS-A抗體、抗SSB抗體及抗核抗體均陰性；血EBV、CMV 抗體及PCR 均陰性，血培養(yǎng)未見細(xì)菌生長(zhǎng)，類風(fēng)濕因子、ASO、肥達(dá)反應(yīng)、外斐反應(yīng)、PPD、T-SPOT、布氏桿菌病抗體及G、GM試驗(yàn)均陰性。胸部CT、心臟彩超、眼眶MRI 均未見異常。MP 抗體＞1:1 280（顆粒凝集法，IgM 與IgG混合）。

考慮患兒存在MP感染，入院第2天給予阿奇霉素靜滴（10 mg/kg，qd），療程7天，入院第4天熱退，無頭痛發(fā)作。第7 天突發(fā)雙眼視物不清，右眼為著，伴眼球轉(zhuǎn)動(dòng)痛，無眼臉下垂、眼球活動(dòng)障礙及眼球震顫，無其他神經(jīng)受累表現(xiàn)。查右眼視力0.08，左眼0.4，雙眼眼壓均為15 mmHg，雙側(cè)視乳頭水腫；散瞳后眼底照相示雙眼視盤邊界欠清，黃斑中心凹反光可見，視網(wǎng)膜血管走形可，網(wǎng)膜未見出血及滲出（圖1A）；眼底光學(xué)相干斷層掃描技術(shù)（OCT）示雙眼視盤周圍神經(jīng)纖維層增厚，雙眼黃斑區(qū)結(jié)構(gòu)未見異常（圖1B、1C）；視覺誘發(fā)電位（VEP）示雙眼部分P波潛時(shí)延長(zhǎng)，振幅低平；視野檢查示雙眼視野缺損，考慮并發(fā)ON。考慮到兒童ON有合并及發(fā)展為ADEM的風(fēng)險(xiǎn)[3]，行腰椎穿刺術(shù)，腦脊液無色透明，壓力170 mmH2O，白細(xì)胞62×106/L、單核細(xì)胞47×106、多核細(xì)胞15×106/L，蛋白0.51 g/L，腦脊液墨汁、抗酸染色陰性，腦脊液MP、皰疹病毒Ⅰ/Ⅱ、EB 病毒PCR 均陰性。頭顱MRI示多發(fā)異常信號(hào)；脊髓MRI示存在長(zhǎng)節(jié)段脊髓內(nèi)異常信號(hào)(頸6 至胸4)，結(jié)合臨床考慮中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘病變（圖2）。血清水通道蛋白4抗體（aquaporin 4 antibody，AQP4-Ab）陰性，細(xì)胞法（cell-based assay，CBA)檢測(cè)血髓鞘少突膠質(zhì)細(xì)胞糖蛋白抗體（myelin oligodendrocyte glycoprotein-antibody，MOG-Ab）滴度1:32。

圖1 患兒OCT表現(xiàn)

圖2 患兒MRI表現(xiàn)

患兒有明確的ON表現(xiàn)，但整個(gè)病程中無意識(shí)、運(yùn)動(dòng)、感覺和其他顱神經(jīng)受損癥狀及體征，病理反射陰性，不滿足2012版國(guó)際兒童多發(fā)性硬化研究小組提出的ADEM 標(biāo)準(zhǔn)[4]，而ON 又不能解釋腦脊液及核磁共振異常結(jié)果，因此最終修正診斷為①M(fèi)OG抗體相關(guān)性疾??；②MP感染。按照指南建議[5]，予靜脈注射甲基潑尼松龍琥珀酸鈉20 mg/（kg·d），3 天后序貫減量；治療1 周后患兒視力恢復(fù)到發(fā)病前水平，2周后復(fù)查頭顱及脊髓MRI示異常信號(hào)消失，血MOG抗體陰性，遂改為口服醋酸潑尼松1 mg/（kg·d）維持治療2周。出院后隨訪3個(gè)月至5月6日未再?gòu)?fù)發(fā)。

患兒診治經(jīng)過時(shí)間軸見圖3。

圖3 患兒診治經(jīng)過時(shí)間軸

2 討論

MOG 抗體相關(guān)疾病 (myelin oligodendrocyte glycoprotein associated disorders，MOGAD) 是兒童中最常見的神經(jīng)炎癥性疾病[6]，典型表現(xiàn)包括ADEM、ON 和脊髓炎。MP 感染后MOGAD 的報(bào)道并不多見。Bonagiri 等[7]報(bào)道了1 例MP 感染后MOG 相關(guān)ADEM，但目前尚無MP 感染后ON 為主要表現(xiàn)的MOGAD報(bào)道。

分別以“兒童”、“肺炎支原體”和“視神經(jīng)炎”以及“children”、“Mycoplasma pneumoniae”和“optic neuritis”為關(guān)鍵詞，檢索出中國(guó)知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)、PubMed數(shù)據(jù)庫(kù)相關(guān)文獻(xiàn)6篇[3，8-12]，9例MP-ON，加本例共10例患兒。其中男、女各5例，平均發(fā)病年齡10.5（7～16）歲。5例有明確的頭痛表現(xiàn)，從前驅(qū)感染到視力下降的平均時(shí)間間隔12.2 d（4例未提及），7例為雙側(cè)受累，6例視力低于0.1。7例有單側(cè)或雙側(cè)視盤水腫（2例未提及），3例出現(xiàn)全身神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)（腦膜炎、腦炎、播散性腦脊髓炎），4 例MRI 結(jié)果與ADEM 一致。5 例給予大環(huán)內(nèi)酯類抗生素治療，8 例予類固醇激素治療，2 例予人免疫球蛋白治療，10 例最終視力均恢復(fù)至發(fā)病前水平，隨訪者共4例均未復(fù)發(fā)。

兒童感染MP后可出現(xiàn)肺內(nèi)、肺外等多種表現(xiàn)，且肺外并發(fā)癥可作為MP感染的獨(dú)立表現(xiàn)。據(jù)報(bào)道，5%～10%的急性發(fā)熱性中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者存在MP感染[13]。ON是既往健康兒童感染MP后的罕見表現(xiàn)，其臨床特征為[14]：①急性視力下降，伴或不伴眼球轉(zhuǎn)動(dòng)痛及視乳頭水腫；②至少合并以下2項(xiàng)異?！鄬?duì)性瞳孔傳入阻滯（雙側(cè)對(duì)稱性視功能損傷時(shí)可缺乏本體征）、視野缺損、視覺誘發(fā)電位異常和色覺障礙；③排除缺血性、外傷性、壓迫及浸潤(rùn)性、中毒性、營(yíng)養(yǎng)代謝性及遺傳性視神經(jīng)病變等。本例患兒病程第16 天有一過性視力下降，病程第23 天突發(fā)持續(xù)性視力急性下降和視野缺損，而在病程前20 天存在頑固性頭痛。Asseyer 等[15]發(fā)現(xiàn)49.6%的MOG相關(guān)ON患者存在1次及以上的頭痛發(fā)作，其原因可能涉及視神經(jīng)周圍的腦膜和神經(jīng)纖維損傷。因此在臨床中對(duì)于持續(xù)存在的頭痛，除了與偏頭痛、占位性及血管性疾病鑒別外，還要警惕其可能作為免疫介導(dǎo)的ON 的前驅(qū)表現(xiàn)，應(yīng)排查眼部病因并關(guān)注其潛在的與視神經(jīng)相關(guān)的自身免疫性疾病。

關(guān)于MP 引起ON 的發(fā)病機(jī)制主要集中在MP直接侵襲和自身免疫介導(dǎo)兩方面。Rappoport 等[3]認(rèn)為，MP感染后延遲出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、40%患兒合并有ADEM表現(xiàn)以及類固醇治療后ON快速恢復(fù)提示自身免疫或免疫復(fù)合物形成的脫髓鞘改變可能是MP相關(guān)ON的潛在機(jī)制。視神經(jīng)的炎性脫髓鞘病變是引起ON最常見的病因之一[16]，根據(jù)AQP4-Ab和MOG-Ab進(jìn)行臨床亞型分類。本例患兒是首例發(fā)現(xiàn)MP 感染后MOG 陽(yáng)性的ON 患者，支持MP 引起的免疫介導(dǎo)的中樞脫髓鞘機(jī)制，患兒在感染MP 3周后出現(xiàn)ON表現(xiàn)，與文獻(xiàn)報(bào)道的新冠病毒與MOGAD之間時(shí)間跨度一致[17]。當(dāng)MP入侵機(jī)體后，一方面，通過細(xì)胞黏附與分子模擬等一系列作用[18-19]，釋放毒性物質(zhì)，改變細(xì)胞抗原結(jié)構(gòu)，刺激B細(xì)胞產(chǎn)生抗體；另一方面，破壞宿主血腦屏障，使MOG抗原漏入外周，激活CD4+T淋巴細(xì)胞，對(duì)MOG特異性B淋巴細(xì)胞募集活動(dòng)增加，產(chǎn)生大量MOG-IgG，同時(shí)促炎T淋巴細(xì)胞進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，募集MOG特異性B淋巴細(xì)胞產(chǎn)生相應(yīng)抗體，產(chǎn)生包括ON 在內(nèi)的各種神經(jīng)系統(tǒng)疾病[20-21]。

目前MP-ON 的治療主要包括全身應(yīng)用大環(huán)內(nèi)酯類藥物和大劑量類固醇藥物，對(duì)視力嚴(yán)重下降的患兒療效顯著[12]，但對(duì)于合并ADEM 或激素耐藥的脫髓鞘ON 可給予人免疫球蛋白和血漿置換治療[22]。本患兒靜滴阿奇霉素后感染癥狀迅速緩解，雖未達(dá)到ADEM診斷標(biāo)準(zhǔn)，但根據(jù)其腦脊液及頭顱脊髓MRI異常的檢查結(jié)果，后期給予大劑量甲基潑尼松龍聯(lián)合免疫球蛋白靜滴，1 周后視力好轉(zhuǎn)，2 周后血MOG 抗體轉(zhuǎn)陰，改為潑尼松口服維持。MOG陽(yáng)性的ON 患者通常有復(fù)發(fā)傾向，且復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)與血MOG-IgG 持續(xù)陽(yáng)性相關(guān)[23]，因此對(duì)MP 繼發(fā)MOG相關(guān)的有ON表現(xiàn)的患者用藥期間應(yīng)監(jiān)測(cè)血MOG抗體，定期復(fù)查，避免復(fù)發(fā)。

總之，MP 感染后急性視力下降需警惕兒童ON，其多與免疫介導(dǎo)的脫髓鞘病變有關(guān)，臨床中應(yīng)重視頑固性頭痛這一具有提示意義的前驅(qū)癥狀，診療過程中完善并動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)中樞脫髓鞘抗體可有助分型、指導(dǎo)治療和避免復(fù)發(fā)。對(duì)于合并ADEM 或激素耐藥的脫髓鞘ON，除積極給予大環(huán)內(nèi)酯類及大劑量類固醇藥物外，還可給予人免疫球蛋白和血漿置換治療。