卡培他濱維持治療復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移三陰性乳腺癌化療有效患者的價(jià)值研究

白賓,秦雙

（新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院甲狀腺乳腺外科，河南 新鄉(xiāng) 453100）

乳腺癌是目前危害全球女性健康的最常見的惡性腫瘤之一，發(fā)病率以每年2%～8%的速度增長(zhǎng)，且發(fā)病年齡逐漸趨于年輕化[1]。其中以三陰性乳腺癌在年輕女性中較為多見，以ER、PR、Her-2表達(dá)均陰性，伴隨Ki-67 及基底細(xì)胞型標(biāo)志物高表達(dá)為特征[2]。三陰性乳腺癌侵襲性強(qiáng)，內(nèi)分泌以及分子靶向治療對(duì)其無(wú)效，僅以化療為主，相比于其他亞型患者預(yù)后更差[3]。目前治療復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌以延長(zhǎng)生存期為主，但單純優(yōu)化現(xiàn)有的治療方案難以更大程度延長(zhǎng)患者生存期。因此，維持治療應(yīng)運(yùn)而生，該方法是對(duì)接受化療方案治療后無(wú)進(jìn)展疾病的患者在二線治療前一段時(shí)間內(nèi)進(jìn)行的治療[4]?？ㄅ嗨麨I是一種對(duì)快速增殖的乳腺腫瘤細(xì)胞具有高度選擇性的化療藥物，也是目前新興的乳腺癌維持治療藥物。國(guó)內(nèi)外均有研究表明卡培他濱在轉(zhuǎn)移性乳腺癌中單藥應(yīng)用或者聯(lián)合其他化療方案應(yīng)用均有效[5-6]，但目前國(guó)內(nèi)關(guān)于該藥物的維持治療效果研究尚少。本研究選取復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移三陰性乳腺癌化療有效患者作為受試者，通過(guò)分析腫瘤標(biāo)志物、腫瘤轉(zhuǎn)移浸潤(rùn)相關(guān)因子等指標(biāo)變化探討其治療價(jià)值，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇本院2019 年1 月至2019 年12 月診治的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移三陰性乳腺癌患者132 例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合三陰性乳腺癌診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]，且均存在復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移現(xiàn)象；（2）常規(guī)化療方案有效；（3）預(yù)期生命≥3 個(gè)月；（4）患者知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：

（1）既往存在卡培他濱用藥史或者過(guò)敏史；（2）合并嚴(yán)重感染或代謝性疾病、惡性腫瘤者；（3）治療依從性差者；（4）懷孕或哺乳女性。按非隨機(jī)臨床同期對(duì)照研究及患者自愿原則分為維持組（67 例）和對(duì)照組（65 例）。上述一般資料兩組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），有可比性，見表1。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

表1 兩組一般資料比較

1.2 方法 對(duì)照組患者給予多西他賽聯(lián)合順鉑方案化療，維持組患者也接受相同方案化療，并于6個(gè)周期后，在化療后第21 d 開始維持治療，卡培他濱[山東安信制藥有限公司（國(guó)藥準(zhǔn)字H20123412）]口服，2 次/d，使用劑量為1 000 mg/m2，連用2 周，間隔1 周，每3 周為一個(gè)周期。維持治療2 個(gè)周期后評(píng)估療效。

1.3 觀察指標(biāo) （1）療效評(píng)估：根據(jù)RECIST 實(shí)體瘤客觀評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[8]。其中完全緩解（CR）為所有腫瘤病灶均消失，病理性淋巴結(jié)短直徑減少至10 mm 以下；部分緩解（PR）為病灶直徑之和比基線水平減少＞30%；穩(wěn)定（SD）為病灶減少程度介于PR 和PD之間；疾病進(jìn)展（PD）為病灶直徑和相對(duì)增加至少20%，直徑和的絕對(duì)值增加至少5 mm。客觀緩解率（ORR）=（CR+PR）*100%。（2）腫瘤標(biāo)志物：于治療前后抽取患者空腹外周血4 mL，室溫靜置30 min，以3 000 r/min 的速度進(jìn)行離心分離，采用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）檢測(cè)腫瘤標(biāo)志物水平，包括糖鏈抗原125（CA125）、癌胚抗原（CEA）、糖鏈抗原199（CA199）和組織多肽特異性抗原（TPS）。（3）免疫功能：于治療前后采用流式細(xì)胞儀檢測(cè)患者自然殺傷（NK）細(xì)胞水平和CD4+/CD8+值。（4）腫瘤轉(zhuǎn)移浸潤(rùn)相關(guān)因子：采用ELISA 檢測(cè)患者血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF-A）和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（TGF-β）。（5）安全性：不良反應(yīng)包括血液學(xué)毒性和非血液學(xué)毒性，前者包括貧血、白細(xì)胞減少、血小板減少；后者包括惡心嘔吐、腹瀉等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 SPSS 20.0 統(tǒng)計(jì)軟件分析數(shù)據(jù)。計(jì)數(shù)資料以n（%）表示，行χ2檢驗(yàn)；均經(jīng)過(guò)正態(tài)分析及方差齊性檢驗(yàn)，數(shù)據(jù)均以表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)樣本t 檢驗(yàn)；P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組療效比較 維持組患者客觀緩解率顯著高于對(duì)照組（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組療效對(duì)比[n（%）]

2.2 兩組腫瘤標(biāo)志物水平比較 治療后兩組腫瘤標(biāo)志物水平均有所降低，且維持組顯著低于對(duì)照組（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組腫瘤標(biāo)志物水平對(duì)比（）

表3 兩組腫瘤標(biāo)志物水平對(duì)比（）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05。

2.3 兩組免疫功能水平比較 維持組患者治療后免疫功能指標(biāo)水平有所上升，且高于對(duì)照組（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組免疫功能對(duì)比（）

表4 兩組免疫功能對(duì)比（）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05。

2.4 兩組腫瘤轉(zhuǎn)移浸潤(rùn)相關(guān)因子水平比較 治療后兩組腫瘤轉(zhuǎn)移浸潤(rùn)相關(guān)因子水平均有所降低，但維持組低于對(duì)照組（P＜0.05）。見表5。

表5 兩組腫瘤轉(zhuǎn)移浸潤(rùn)相關(guān)因子水平對(duì)比（）

表5 兩組腫瘤轉(zhuǎn)移浸潤(rùn)相關(guān)因子水平對(duì)比（）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05。

2.5 維持組不良反應(yīng) 維持組患者出現(xiàn)血小板減少、胃腸道反應(yīng)、肝功能損傷、骨髓抑制以及手足綜合征，均為Ⅲ級(jí)及以下，可耐受或經(jīng)對(duì)癥處理后好轉(zhuǎn)，未出現(xiàn)與治療相關(guān)的死亡病例。見表6。

表6 維持組不良反應(yīng)[n（%）]

3 討論

復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌的不可治愈性以及患者生存期的不斷延長(zhǎng)，使其治療成為了一個(gè)漫長(zhǎng)的過(guò)程，維持化療的關(guān)注度也逐漸升高。近年來(lái)，腫瘤學(xué)家通過(guò)不同治療方案、時(shí)間長(zhǎng)度以及方法的維持化療研究，大部分結(jié)果均表明維持化療可延緩疾病進(jìn)展。三陰性乳腺癌作為一種侵襲性和復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性均高、預(yù)后差的疾病，治療方案也有所限制，復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性的三陰性乳腺癌患者往往已喪失手術(shù)治療機(jī)會(huì)，且對(duì)藥物不良反應(yīng)的耐受性也較低。因此，選擇安全性高、治療效果好的維持治療藥物對(duì)于延長(zhǎng)患者生存時(shí)間、提高生存質(zhì)量至關(guān)重要。

卡培他濱是一種新型的腫瘤靶向藥物，對(duì)于腫瘤細(xì)胞具有高度選擇性，經(jīng)胃腸道吸收后，通過(guò)三步酶反應(yīng)代謝為氟尿嘧啶，擁有5-Fu 的特點(diǎn)。王雙月[9]等人給予晚期乳腺癌患者卡培他濱維持治療，總有效率可達(dá)19%；而謝寧[10]等人也表明卡培他濱單藥或聯(lián)合化療是治療晚期乳腺癌的有效方案，在聯(lián)合化療有效后繼續(xù)以卡培他濱單藥使用可進(jìn)一步增加患者治療時(shí)間。另有多項(xiàng)研究表明在輔助化療階段使用卡培他濱可延長(zhǎng)三陰性乳腺癌患者總生存期[11-12]。本研究將卡培他濱用于復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移三陰性乳腺癌化療有效患者維持治療中，結(jié)果表明維持組患者客觀緩解率顯著高于對(duì)照組，與既往研究結(jié)果相一致，進(jìn)一步證實(shí)了該藥物的有效性。分析其原因，卡培他濱在腫瘤治療中具有高度選擇性，導(dǎo)致血液和肌肉中的內(nèi)氟尿嘧啶水平高于腫瘤組織，進(jìn)而達(dá)到靶向性殺傷腫瘤細(xì)胞的目的，從而提高客觀有效率。其具體機(jī)制為腫瘤細(xì)胞可將卡培他濱轉(zhuǎn)化為5-Fu，并進(jìn)一步代謝，而代謝產(chǎn)物一方面可通過(guò)與TS 酶形成三重復(fù)合物抑制胸腺苷酸的形成，從而減少胸腺嘧啶核苷三磷酸的合成，進(jìn)而對(duì)DNA 合成產(chǎn)生影響，抑制細(xì)胞分裂；另一方面可通過(guò)將代謝產(chǎn)物錯(cuò)誤編入RNA 合成過(guò)程中，從而干擾RNA 的加工處理和蛋白質(zhì)的合成[13-14]。為進(jìn)一步說(shuō)明卡培他濱對(duì)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移三陰性乳腺癌的治療效果，本研究還針對(duì)治療前后的腫瘤標(biāo)志物、VEGF-A 和TGF-β 水平進(jìn)行比較分析，結(jié)果顯示治療后兩組上述指標(biāo)水平均有所降低，且維持組顯著低于對(duì)照組，提示卡培他濱可有效降低機(jī)體腫瘤標(biāo)志物水平，抑制癌細(xì)胞生長(zhǎng)。其原因可能是卡培他濱經(jīng)口服后，可迅速在肝臟細(xì)胞組織中轉(zhuǎn)化，作用于癌細(xì)胞，達(dá)到抑制癌細(xì)胞分裂、新生血管形成以及殺滅癌細(xì)胞的作用。孫亞華[15]等人研究也表明卡培他濱可降低乳腺癌患者血清腫瘤標(biāo)志物，與本研究結(jié)果相符。機(jī)體免疫功能失調(diào)是導(dǎo)致疾病進(jìn)展的重要因素，惡性腫瘤患者免疫功能指標(biāo)通常低于正常人，而化療會(huì)進(jìn)一步損害患者免疫功能[16]。本研究結(jié)果顯示維持組患者治療后免疫功能指標(biāo)水平有所上升，且高于對(duì)照組，提示卡培他濱可有效調(diào)節(jié)腫瘤患者體內(nèi)的免疫應(yīng)答過(guò)程，發(fā)揮抗腫瘤作用。本研究中，卡培他濱進(jìn)行維持性治療階段，主要的不良反應(yīng)為血小板減少、胃腸道反應(yīng)、肝功能損傷、骨髓抑制以及手足綜合征等，均為Ⅲ級(jí)及以下，可耐受或經(jīng)對(duì)癥處理后好轉(zhuǎn)，未出現(xiàn)與治療相關(guān)的死亡病例。提示卡培他濱安全性較好，其原因可能是卡培他濱主要通過(guò)胸苷磷酸化酶（TP）進(jìn)行轉(zhuǎn)化，而正常組織中的TP 活性顯著低于腫瘤組織，可降低正常組織中的藥物濃度，從而減少藥物的全身毒性作用。查閱相關(guān)文獻(xiàn)，發(fā)現(xiàn)不同研究中不良反應(yīng)發(fā)生率相差較大[17]，其差別主要體現(xiàn)在Ⅰ/Ⅱ級(jí)發(fā)生率中，可能是Ⅰ/Ⅱ級(jí)不良反應(yīng)表現(xiàn)較為吻合，有時(shí)未能引起患者及研究者的注意而被忽略；也可能是不同人群對(duì)于藥物的耐受性不同。

綜上所述，卡培他濱作為復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移三陰性乳腺癌化療有效患者的維持治療藥物，可有效調(diào)節(jié)機(jī)體免疫應(yīng)答，抑制癌細(xì)胞生長(zhǎng)，從而提高治療效果，且具有毒性低、安全耐受的優(yōu)點(diǎn)。但本研究仍存在不足之處，因研究時(shí)間有限，尚未對(duì)遠(yuǎn)期生存時(shí)期、無(wú)進(jìn)展生存期、生存率等遠(yuǎn)期療效進(jìn)行探究，且本研究樣本量較小，受試者較為單一，均為本院就診患者，基于本研究初步研究結(jié)果提示卡培他濱用于維持治療效果較好且安全性良好，可嘗試通過(guò)多中心、隨機(jī)大樣本研究進(jìn)一步明確該治療方案的療效和安全性。