PEG-Asp、L-Asp 治療兒童急性淋巴細(xì)胞白血病的療效及對(duì)患兒凝血功能的影響

王見(jiàn)濤，杜永光，王璐，戴振霞，李玉霞，張紅梅

（河南大學(xué)淮河醫(yī)院，河南 開(kāi)封 475000）

兒童急性淋巴細(xì)胞白血?。ˋLL）是最常見(jiàn)的兒童腫瘤性疾病[1]，導(dǎo)致該病發(fā)生的可能因素有遺傳、環(huán)境、感染及免疫缺陷等，但是對(duì)每個(gè)患兒卻不能確定具體的個(gè)體致病原因[2]。目前左旋門(mén)冬酰胺酶（L-Asp）在急性淋巴細(xì)胞白血病患兒治療中的作用非常重要[3]，但是其藥性容易使患者出現(xiàn)過(guò)敏、凝血功能異常、高氨血癥等臨床不良反應(yīng)[4]。培門(mén)冬酶（PEG-Asp）是聚乙二醇與天冬酰胺酶的共價(jià)結(jié)合物，臨床上也主要用于治療急性淋巴細(xì)胞白血病，與左旋門(mén)冬酰胺酶比較而言，培門(mén)冬酶具有用藥頻率低與過(guò)敏反應(yīng)率低等優(yōu)點(diǎn)[5]。但培門(mén)冬酶除了這，優(yōu)點(diǎn)之外，其他不良反應(yīng)及不良反應(yīng)率基本與左旋門(mén)冬酰胺酶一致[6-7]?；诖耍狙芯恐饕接懪嚅T(mén)冬酶與左旋門(mén)冬酰胺酶對(duì)兒童急性淋巴細(xì)胞白血病患者凝血功能的影響，現(xiàn)將研究報(bào)道如下。

1 一般資料與方法

1.1 一般資料 選取我院2018 年6 月至2021 年6月收治的急性淋巴細(xì)胞白血病患兒123 例為研究對(duì)象，根據(jù)治療方法不同分為PEG-Asp 組(51 例)和L-Asp 組(72 例)。其中PEG-Asp 組男性患兒29例，女性患兒22 例，患兒年齡最大為12 歲，最小為5 歲，平均年齡(7.24±2.57)歲；觀察組男性患兒37 例，女性患兒35 例，患兒年齡最大為12 歲，最小為4 歲，平均年齡(6.56±3.27)歲。本研究中所有患兒均符合《血液診斷標(biāo)準(zhǔn)及療效標(biāo)準(zhǔn)》中急性淋巴細(xì)胞白血病診斷標(biāo)準(zhǔn)和國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)《兒童急性淋巴細(xì)胞白血病診療規(guī)范（2018 年版）》要點(diǎn)治療標(biāo)準(zhǔn)[8]。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)6 個(gè)月＜患兒年齡＜12 周歲；(2)有明顯肝腎功能不全者；(3)治療后癥狀無(wú)緩解者；(4)近期有服用過(guò)其他影響凝血功能藥物者；(5) 左旋門(mén)冬酰胺酶及培門(mén)冬酶藥物過(guò)敏者；(6)治療依從性差，不按時(shí)服藥者。

1.3 治療方法 L-Asp 組采用VP+L-Asp 方案：VCR(V:長(zhǎng)春新堿）每次1.5～2 mg/m2，每周靜注1次，共4 周；Pred(P:潑尼松)每日40～60 mg/m2，連續(xù)口服28 d。L(L-Asp:左旋門(mén)冬酰胺酶)每日1 萬(wàn)單位/平方米，靜注或肌注，連用10 d。(L-Asp:左旋門(mén)冬酰胺酶)每日6 000 U/m2，靜注或肌注，連用10天。PEG-Asp 組采用VP+PEG-Asp 方案：VP 用法與上述一樣，(PEG-Asp:培門(mén)冬酶)每日2 500 IU/m2，分三個(gè)部位肌注，連用22 d。

1.4 檢測(cè)方法 抽取所有實(shí)驗(yàn)者用藥前1 d、用藥5 d、用藥10 d、用藥15 d、用藥20 d 各不同時(shí)間段空腹外周靜脈血2 mL 加入含枸櫞酸鈉抗凝劑管，立即混勻，采用深圳邁瑞普利生ExC810 全自動(dòng)凝血分析儀及其配套試劑,檢測(cè)凝血功能指標(biāo)：凝血酶原時(shí)間(PT)、凝血酶時(shí)間(TT)、活化的部分凝血活酶時(shí)間(APTT)、纖維蛋白原(FIB)。嚴(yán)格按儀器試劑說(shuō)明書(shū)操作，正常參考范圍在廠家推薦值基礎(chǔ)上建立自己的兒童實(shí)驗(yàn)（驗(yàn)證值）。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 所有數(shù)據(jù)采用統(tǒng)計(jì)軟件SPSS 22.0進(jìn)行處理，計(jì)量資料用t 檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者基線資料比較 兩組患兒在性別、平均年齡、初發(fā)時(shí)白細(xì)胞數(shù)幾危險(xiǎn)因素分層等基線資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，見(jiàn)表1。

表1 兩組患兒一般資料對(duì)比

2.2 PEG-Asp 組患兒治療前后凝血功能指標(biāo)變化情況 PEG-Asp 組患兒用藥5 d 時(shí)APTT 水平明顯比用藥前延長(zhǎng)(P＜0.05)，F(xiàn)IB 水平明顯下降(P＜0.05)，到用藥第十d 時(shí)APTT 延長(zhǎng)到頂峰(P＜0.05)，而FIB水平則降至最低值(P＜0.05)，PT 和TT 水平基本無(wú)變化。用藥15 d 時(shí)APTT 和FIB 水平在慢慢恢復(fù)(P＜0.05)，但APTT 水平仍高于用藥前，F(xiàn)IB 水平仍低于用藥前(P＜0.05)。用藥20 d 時(shí)基本與用藥前在同一個(gè)參考值內(nèi)，PT 和TT 水平同樣無(wú)變化。見(jiàn)表2。

表2 PEG-Asp 組患兒治療前后凝血功能指標(biāo)水平比較

2.3 L-Asp 組患兒治療前后凝血功能指標(biāo)變化情況 L-Asp 組患兒用藥5 d 時(shí)APTT 水平明顯比用藥前延長(zhǎng)(P＜0.05)，F(xiàn)IB 水平明顯下降(P＜0.05)，到用藥第十d 時(shí)APTT 延長(zhǎng)到頂峰(P＜0.05)，而FIB水平則降至最低值(P＜0.05)，PT 和TT 水平基本無(wú)變化。用藥15 d 時(shí)APTT 和FIB 水平在慢慢恢復(fù)(P＜0.05)，但APTT 水平仍高于用藥前，F(xiàn)IB 水平仍低于用藥前(P＜0.05)。用藥20 d 時(shí)基本與用藥前在同一個(gè)參考值內(nèi)，PT 和TT 水平同樣無(wú)變化。見(jiàn)表3。

表3 L-Asp 組患兒治療前后凝血功能指標(biāo)水平比較

2.4 兩組患兒治療后凝血功能改變情況分析 培門(mén)冬酶與左旋門(mén)冬酰胺酶對(duì)急性淋巴細(xì)胞白血病患兒的凝血功能影響主要在APTT 延長(zhǎng)及FIB 下降兩方面，尤其FIB 下降效果顯著，比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。PT 延長(zhǎng)及TT 延長(zhǎng)方面比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。詳見(jiàn)表4。

表4 兩組患兒治療后凝血功能改變情況比較(n,%)

3 討論

門(mén)冬酰胺是很多種蛋白質(zhì)體內(nèi)合成所必需的氨基酸[9]，正常細(xì)胞可以從血液中攝取門(mén)冬酰胺，也可以通過(guò)門(mén)冬酰胺合成酶來(lái)合成，控制腫瘤細(xì)胞蛋白質(zhì)的合成以及殺死腫瘤細(xì)胞可以通過(guò)水解細(xì)胞內(nèi)門(mén)冬酰胺以及阻斷其來(lái)源來(lái)進(jìn)行[10]。有研究指出左旋門(mén)冬酰胺酶是化療藥物的重要成分之一[11]，在急性淋巴細(xì)胞白血病及細(xì)胞淋巴瘤中被廣泛應(yīng)用，其效果顯著，對(duì)患者的生存率有很大的改善。因門(mén)冬酰胺酶源自大腸桿菌，存在部分患者因過(guò)敏放棄使用，故療效受限，除此之外，L-Asp 半衰期僅約20 h，亦在人體內(nèi)受到降解，故患者需要多次、連續(xù)、頻繁地用藥，故亦出現(xiàn)嚴(yán)重的過(guò)敏反應(yīng)，嚴(yán)重影響了患者的恢復(fù)及生活質(zhì)量，所以對(duì)其安全、合理的使用及對(duì)其加深探索意義重大。也有研究指出培門(mén)冬酶抗腫瘤療效與左旋門(mén)冬酰胺酶不相上下，且能有效減少患者過(guò)敏反應(yīng)率，并能有效延長(zhǎng)患者半衰期[12-13]。為此，本研究對(duì)兩組患者采用相關(guān)藥物治療后的凝血功能指標(biāo)進(jìn)行觀察與分析。

本研究結(jié)果顯示，急性淋巴細(xì)胞白血病患兒在使用培門(mén)冬酶后凝血功能指標(biāo)發(fā)生變化(PEGAsp 組)：APTT 延長(zhǎng)16 例(31.37%)，PT 延長(zhǎng)4 例(7.84%)，F(xiàn)IB 下 降41 例 (80.39%)，TT 延 長(zhǎng)3 例(5.88%)。使用左旋門(mén)冬酰胺酶后凝血功能指標(biāo)發(fā)生變化(L-Asp 組)：APTT 延長(zhǎng)11 例(15.28%)，PT延長(zhǎng)1 例(1.39%)，F(xiàn)IB 下降16 例(22.22%)，TT 延長(zhǎng)1 例(1.39%)。上述結(jié)果表明，急性淋巴細(xì)胞白血病患兒在使用培門(mén)冬酶和左旋門(mén)冬酰胺酶后凝血功能發(fā)生明顯變化，主要表現(xiàn)在APTT 延長(zhǎng)及FIB 下降，這與大部分研究結(jié)論基本一致[14-15]，究其原因可能在于大多凝血因子為蛋白質(zhì)類(lèi)分子，因門(mén)冬酰胺酶不足以引起蛋白質(zhì)合成、肝細(xì)胞合成蛋白質(zhì)的功能降低等因素影響，故凝血因子的合成作用降低，纖維蛋白原及其他凝血因子的表達(dá)量下降，出現(xiàn)凝血功能障礙。本研究還觀測(cè)到，PEG-Asp組與L-Asp 組用藥各時(shí)段凝血功能指標(biāo)變化情況基本一致，在用藥第5 d 后出現(xiàn)APTT 延長(zhǎng)及FIB下降，到用藥第10 d 時(shí)APTT 延長(zhǎng)達(dá)到峰值，F(xiàn)IB下降達(dá)最低點(diǎn)，用藥15 d 時(shí)開(kāi)始慢慢恢復(fù)，直至用藥20 d 則回到正常均值范圍，全程PT 和TT 延長(zhǎng)均無(wú)明顯變化且一直處于正常均值范圍內(nèi)。上述結(jié)果表明，急性淋巴細(xì)胞白血病患兒在使用培門(mén)冬酶和左旋門(mén)冬酰胺酶后凝血功能變化出現(xiàn)時(shí)間早且時(shí)間長(zhǎng)，需長(zhǎng)期監(jiān)測(cè)，PT 與TT 延長(zhǎng)無(wú)變化表明培門(mén)冬酶和左旋門(mén)冬酰胺酶對(duì)不同的凝血因子的影響并不相同，上述結(jié)果與王西閣等的研究報(bào)道一致[16]。

綜上所述，急性淋巴細(xì)胞白血病患兒在使用培門(mén)冬酶和左旋門(mén)冬酰胺酶治療后凝血功能變化明顯，凝血功能指標(biāo)異常主要表現(xiàn)在APTT 延長(zhǎng)及FIB 水平下降，對(duì)不同的凝血因子影響并不相同。