血清CA199、CA125、IL-6、IL-8、sIL-2R 對臨床肝硬化伴門脈高壓的早期預警分析

王兆陽，劉鵬飛，孫維義，張楠

（河南中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院，河南 鄭州 450000）

肝硬化患者早期無明顯癥狀，但后期會出現(xiàn)門靜脈高壓、腹水、出血傾向等并發(fā)癥，其中門靜脈高壓的形成對患者的生命危害最大，所以監(jiān)控門脈高壓的形成至關(guān)重要[1]。目前臨床主要依靠B超，以及相關(guān)陽性癥狀或體征檢查進行門脈高壓診斷，但陽性患者已處在病程的晚期，因此急需尋找早期門脈高壓的實驗室指標以示預警[2]。血清糖類抗原199（CA199）、125（CA125）等標志物對消化道腫瘤發(fā)病的監(jiān)測具有重要的臨床價值[3-4]。已有研究報道，肝硬化腹水患者CA199、CA125 水平明顯升高，可作為判斷肝硬化預后的參考指標[5]。門脈高壓患者白介素6（IL-6）、白介素（IL-8）以及游離白介素2 受體（sIL-2R）明顯升高，可能在肝硬化病情發(fā)展中起重要作用[6-7]。本研究觀察了肝硬化伴門脈高壓患者上述血清指標的變化，以期為肝硬化門脈高壓的診斷與治療提供參考，現(xiàn)總結(jié)如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019 年1 月至2021 年7 月本院收治的肝硬化伴門脈高壓患者93 例為觀察組。納入標準:(1)均符合肝硬化診斷標準；（2）經(jīng)影像學檢查確診門脈高壓。排除標準：（1）合并嚴重感染者；（2）合并惡性腫瘤者；（3）合并上消化道大出血者；（4）合并其他重要臟器功能障礙者；（5）妊娠期、哺乳期女性患者。其中伴腹水患者49 例，不伴腹水患者44 例。另選取同期收治的肝硬化不伴門脈高壓患者71 例為對照組。觀察組男60 例，女33 例；年齡39～62 歲，平均（48.66±6.92）歲；乙肝后肝硬化69 例、丙肝后肝硬化6 例、膽汁性肝硬化7例、酒精性肝硬化11 例。對照組男48 例，女23例；年齡41～61 歲，平均（47.86±7.26）歲；乙肝后肝硬化55 例、丙肝后肝硬化5 例、膽汁性肝硬化5例、酒精性肝硬化6 例。兩組一般資料差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。本研究嚴格遵守國家相關(guān)倫理委員會規(guī)定，并獲得參與者的知情同意。

1.2 方法 所有患者采集空腹靜脈血3 mL 于干燥試管中，室溫靜置60 min 后，300 g、10 min 離心分離血清，-20℃保存，采用化學發(fā)光法檢測血清、腹水及正常對照組血清CA199、CAl25 含量，試劑由濟南科碩公司提供；采用雙抗體夾心法酶聯(lián)免疫吸附試驗（ELISA）檢測IL-6、IL-8、sIL-2R 水平，試劑盒由晶美生物工程公司（試劑貨號，城市）提供。檢測過程嚴格按說明書進行，每個樣品進行2至3 次平行測定。

1.3 統(tǒng)計學方法 所獲得的檢測數(shù)據(jù)采用SPSS 19.0 軟件進行統(tǒng)計分析。計數(shù)資料采用χ2檢驗，計量資料采用t 檢驗。采用ROC 分析各血清指標預測肝硬化伴門脈高壓的價值。P<0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組血清指標水平比較 觀察組各血清指標水平均高于對照組（P＜0.05），見表1。

表1 兩組各血清指標水平比較

2.2 伴腹水患者與不伴腹水患者血清指標比較伴腹水患者各血清指標水平高于不伴腹水患者（P＜0.05），見表2。

表2 伴腹水患者與不伴腹水患者各血清指標比較

2.3 各血清指標預測肝硬化伴門脈高壓的ROC 分析 ROC 分析顯示，各血清指標預測肝硬化伴門脈高壓的AUC 為0.743、0.771、0.720、0.761、0.613（P＜0.05），見表3、圖1。

表3 各血清指標預測肝硬化伴門脈高壓的ROC 分析

圖1 各血清指標預測肝硬化伴門脈高壓的ROC 分析

3 討論

肝硬化患者由于肝組織壞死，結(jié)節(jié)形成，破壞了肝小葉竇狀系以及門靜脈毛細血管網(wǎng)的溝通，導致門脈高壓。門脈高壓早期癥狀不明顯，本研究分析了5 種相關(guān)血清指標的變化情況，以期為肝硬化門脈高壓的早期診斷提供參考。

CA199 是低聚糖腫瘤相關(guān)抗原，已有研究表明，CA199 在肝硬化患者中明顯升高，其機制可能與肝硬化患者肝細胞變性壞死及再生有關(guān)[3]。肝組織細胞破壞使某些腫瘤標志物釋放入血，而肝細胞再生使細胞膜表面的蛋白表達增高。隨著肝硬化的進展，肝細胞破壞和再生加重，CA199 水平隨之上升，并且在肝硬化晚期可能導致肝細胞的某些基因突變，使CA199 水平進一步增高，也提示有肝癌發(fā)生的傾向[8]。CA125 是一種特異性糖類抗原，在肝癌等多種消化道腫瘤以及肺癌患者中明顯升高[4]，常用于這些腫瘤的實驗室診斷。有研究發(fā)現(xiàn)，在一些肝硬化患者血清中CA125 水平顯著增高[9]。然而，關(guān)于上述指標與肝硬化發(fā)生門脈高壓的相關(guān)性，目前所涉及的研究還不多。本研究中我們觀察到伴門脈高壓的肝硬化患者上述指標高于不伴門脈高壓患者，且伴門脈高壓的肝硬化患者中，出現(xiàn)腹水的患者上述指標高于不伴腹水患者，因此提示上述指標可一定程度反映肝硬化的嚴重程度，對于監(jiān)測門脈高壓具有一定的參考價值。

有研究表明，細胞因子及其受體的分泌調(diào)節(jié)紊亂在肝硬化發(fā)病機制中起重要作用[10-11]。李南等[10]研究報道，IL-22、IL-6 以及腫瘤壞死因子（TNF-ɑ）參與乙肝肝硬化的發(fā)生與發(fā)展；吳昱等[11]研究發(fā)現(xiàn)，PSMP 蛋白通過作用于C-C 基序趨化因子受體2（CCR2）促進肝硬化。另有研究表明，病毒感染肝細胞后可持續(xù)刺激肝內(nèi)單核一巨噬細胞（Kuppfer細胞）產(chǎn)生IL-6，另外HBV 感染又可激活T 細胞釋放slL-2R 的增加，使血清IL-6 和sIL-2R 水平升高[12]。IL-6 與sIL-2R 的升高可導致自身免疫反應及增強T 細胞毒性而加重肝損傷，對促進肝硬化患者的肝臟纖維化具有重要作用[13]。輔助性T 淋巴細胞17（Th17）及相關(guān)細胞因子與酒精性肝硬化病情嚴重程度密切相關(guān)[14]。IL-8 是一種趨化性細胞因子，在諸多臨床疾病的發(fā)生發(fā)展過程中扮演重要角色[15]。有研究報道，IL-8 可能參與誘導性一氧化氮合成酶（iNOs）的誘導，引起NO 增高，致高動力循環(huán)狀態(tài)，形成門脈高壓[16]。肝炎后肝硬化患者血漿IL-8 水平顯著升高，且隨肝功能child—pugh積分升高而進行性上升[17]。本研究結(jié)果顯示，觀察組IL-6、IL-8、sIL-2R 水平均高于對照組，且出現(xiàn)腹水的患者上述指標均高于不伴腹水的患者，提示上述指標可能參與肝硬化的病理生理過程，導致并維持門脈高壓。就其相關(guān)性，本研究進行了ROC 曲線分析并表明，CA199、CA125、IL-6、IL-8、sIL-2R 的曲線下面積（AUC）為0.743、0.771、0.720、0.761、0.613，表明這些指標均能較準確預測肝硬化伴門脈高壓這一臨床體征。

綜上，CA199、CA125、IL-6、IL-8、sIL-2R 等血清指標在肝硬化伴門脈高壓患者中明顯升高，表明細胞因子等分泌調(diào)節(jié)紊亂在肝硬化門脈高壓癥發(fā)生發(fā)展中起一定作用，檢測血清指標，可能有助于早期監(jiān)測肝硬化的病情變化，為門靜脈高壓的防治提供參考。