三種血液凈化模式對慢性腎衰竭患者血清FGF23、β2-MG、瘦素及骨代謝指標的影響

郭曉凱，羅冬平，馬向娟，茹彥海

（1.河南科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院腎內(nèi)科；2.血液凈化科，河南 洛陽 471003）

慢性腎功能衰竭（Chronic renal failure，CRF）是腎功能持續(xù)損傷引起的內(nèi)分泌、代謝、排泄功能紊亂，可引起水電解質(zhì)和內(nèi)環(huán)境紊亂，隨著病情進展可逐漸發(fā)展為尿毒癥，危及患者生命安全[1]。成纖維細胞生長因子23（Fibroblast growth factor 23，F(xiàn)GF23）是鈣改磷代謝調(diào)節(jié)因子，與血磷水平升高、CRF 患者心血管疾病和死亡率的增加密切相關(guān)[2]。β2-微球蛋白（β2-microglobulin，β2-MG）與腎小濾過功能密切相關(guān)，可特異性反映腎小管損傷程度[3]。瘦素是脂肪組織分泌的蛋白質(zhì)類激素，參與糖脂、能量代謝調(diào)節(jié)，CRF 患者血清瘦素水平明顯升高，且與CRF 患者營養(yǎng)不良有關(guān)[4]。CRF 患者鈣、磷、維生素D 代謝障礙，可繼發(fā)甲狀旁腺功能亢進，導(dǎo)致大分子毒性物質(zhì)體內(nèi)蓄積于骨關(guān)節(jié)，引起骨代謝異常[5]。血液凈化是CRF 主要的治療手段，包括常規(guī)血液透析（Hemodialysis，HD）、高通量血液透析（High Flux Hemodialysis，HFHD）以及組合型人工腎[HFHD +血液灌流（Hemoperfusion，HP）]等[6]，為探討適合CRF 患者治療的血液凈化方式，本研究對比了HD、HFHD 以及人工腎對CRF 血清FGF23、β2-MG、瘦素及骨代謝的影響，報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2019 年1 月至2020 年1 月河南科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院收治的105 例CRF 患者，納入標準：（1）符合慢性腎臟病篩查診斷及防治指南中慢性腎功能衰竭診斷標準[7]；（2）按時、規(guī)律進行血液凈化治療；（3）病情穩(wěn)定。排除標準：（1）急性腎損傷導(dǎo)致的腎衰竭；（2）合并急慢性感染、免疫性疾病患者；（3）既往骨質(zhì)疏松、創(chuàng)傷性骨折、骨腫瘤、骨代謝性疾??；（4）近期服用激素或免疫抑制劑者。隨機數(shù)字表法分為3 組，每組各35例，本研究獲得我院倫理會批準，3 組患者及其家屬均知情同意簽署同意書，性別、年齡、原發(fā)病、CKD 分期、透析時間比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表1[8]。

表1 基線資料比較

1.2 方法 3 組患者均定期于我院透析中心接受血液凈化，透析管路均為動靜脈內(nèi)瘺或深靜脈置管，均采用碳酸氫鹽透析液（單人份），透析液流量控制在500 mL/min，透析過程中血流量200～250 mL/min，采用低分子肝素鈣（天津紅白蒼業(yè)股份有限公司，批準文號2020470）進行抗凝管理，透析器均為一次性。HD 組：透析器為費森尤斯Fx8 透析器（德國），面積為1.4 m2，超濾系數(shù)12 mL/（h·mmHg），治療頻率為一周3 次，4 h。HFHD 組：透析器為費森尤斯Fx80 聚砜膜透析器，面積為1.8 m2，超濾系數(shù)59 mL/（h·mmHg），治療頻率：一周3 次，4 h。人工腎組：在HFHD 基礎(chǔ)（方法同HFHD 組）上串聯(lián)HA130 大孔樹脂灌流器（珠海麗珠有限公司），分別用500 mL 的5%葡萄糖注射液和2 000 mL 的肝素生理鹽水（100 mL 生理鹽水含4 mg 肝素）沖洗灌流裝置，排凈空氣上機，治療頻率為HFD 一周2 次，4 h，HP 一周1 次，2～2.5 h/次。

1.3 觀察指標 分別于治療前、治療第6 個月（治療后）采集空腹靜脈血3 mL，收集24 h 尿液（清晨7 點至次日清晨7 點）分別用于檢測腎功能、鈣磷代謝指標，F(xiàn)GF23、β2-MG、瘦素以及骨代謝指標，常規(guī)方法分離血清。（1）腎功能血尿素氮（BUN）、血肌酐（SCr）、鈣（Ca2+）磷（P3-）指標、尿白蛋白排泄率（UAER）：采用雅培C8000 全自動生化儀檢測，試劑盒均購自美國R&D 公司。（2）FGF23、β2-MG、瘦素、甲狀旁腺激素（PTH）：采用瑞士Hamilton FAME 全自動酶聯(lián)免疫分析儀采用酶聯(lián)免疫吸附試驗等方法檢測血FGF23、瘦素水平，試劑盒購自美國R&D 公司。美國雅培公司i2000SR 全自動化學(xué)發(fā)光免疫分析儀采用放射免疫分析法測定血β2-MG，試劑為美國Epitope Diagnostics 公司。（3）骨代謝指標：酶聯(lián)免疫吸附試驗方法化驗Ⅰ型膠原羧基端肽β 特殊序列（Type I collagen breakdown products，β-CTX）、骨堿性磷酸酶（Bone alkaline phosphatase，B-ALP）、Ⅰ型前膠原氨基端前肽（Nterminal propeptide of type I procollagen，PINP），試劑盒購自上海酶聯(lián)生物公司。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析 SPSS 25.0 進行數(shù)據(jù)分析，采用Kolmogorov-Smirnov 法對計量資料進行擬合優(yōu)度檢驗，符合正態(tài)分布以（）表示，采用單因素方差分析（兩兩對比采用LSD-t 檢驗）或獨立樣本t 檢驗。偏態(tài)計量資料以M（Q1，Q3）表示，采用Wilcoxon秩和檢驗。以率(%)表示計數(shù)資料采用χ2檢驗。檢驗水準α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 3 組治療前后腎功能、鈣磷代謝指標比較 人工腎組、HFHD 組治療后BUN、SCr、UAER、P3-、PTH 均明顯下降（P＜0.05），Ca2+明顯上升（P＜0.05），HD 組僅BUN、SCr、UAER 降低（P＜0.05），P3-、PTH、Ca2+無明顯變化（P＞0.05）。人工腎組治療后BUN、SCr、UAER、P3-、PTH 低于HFHD 組和HD 組（P＜0.05），Ca2+高于HFHD 組和HD 組（P＜0.05），見表2。

表2 3 組治療前后腎功能指標、鈣磷代謝指標的差異（）

表2 3 組治療前后腎功能指標、鈣磷代謝指標的差異（）

注：與HD 組比較①P＜0.05，與HFHD 組比較②P＜0.05。

2.2 3 組治療前后FGF23、β2-MG、瘦素、骨代謝指標比較 人工腎組、HFHD 組治療后FGF23、β2-MG、瘦素、β -CTX 均明顯下降（P＜0.05），B-ALP、PINP 明顯上升（P＜0.05），但HD 組無明顯變化（P＞0.05）。人工腎組治療后FGF23、β2-MG、瘦素、β -CTX 低于HFHD 組和HD 組（P＜0.05），B-ALP、PINP 高于HFHD 組和HD 組（P＜0.05），見表3。

表3 3 組治療前后FGF23、β2-MG、瘦素、骨代謝指標水平差異（）

表3 3 組治療前后FGF23、β2-MG、瘦素、骨代謝指標水平差異（）

注：與HD 組比較①P＜0.05，與HFHD 組比較②P＜0.05。

3 討論

傳統(tǒng)血液凈化方式對小分析物質(zhì)具有清除效果，對中分子物質(zhì)、蛋白質(zhì)、尿毒癥毒素、大分子毒性物質(zhì)不能有效清除[9]，據(jù)統(tǒng)計血液透析每次大約清除500～600 mgP3-，即便是每周3 次血液透析仍有較大量血磷殘留[10]，且傳統(tǒng)血液透析膜生物相容性差，并發(fā)癥多。因此探討有效的血液透析方法對于改善CRF 臨床癥狀，提高生存質(zhì)量有重要意義。本研究結(jié)果顯示，3 組患者治療第6 個月腎功能均明顯改善，分析原因為BUN、SCr 均為小分子物質(zhì)，采用常規(guī)血液透析（HD）彌散作用對其可進行有效清除。治療第6 個月人工腎組患者血清BUN、SCr、UAER 低于HFHD 組和HD 組，提示由HFHD 和HP 聯(lián)合應(yīng)用的組合型人工腎可更有效地改善患者腎功能。分析原因為高通量血液透析（HFHD）具有高通透性，膜壁薄，膜孔徑大優(yōu)勢，超濾系數(shù)高[11]，良好的分子擴散性和通透性，可通過對流性及彌漫性將大分析毒性物質(zhì)從血液中濾出[12]。血液灌流（HP）利用體外循環(huán)灌流器吸附劑吸附作用清除體外毒性物質(zhì)，因此HFHD 聯(lián)合HP 可提高清除血液中毒性分子效果，有效控制及改善患者臨床癥狀。

本研究HD 組治療后P、PTH、FGF23、β2-MG、瘦素水平變化并無顯著差異，P、PTH、FGF23、β2-MG、瘦素分子量大，HD 超濾系數(shù)低，對大中分子物質(zhì)、蛋白質(zhì)、尿毒癥毒素、大分子毒性物質(zhì)不能有效清除[13]。P 雖然為小分子物質(zhì)，但被水分子包圍，且多與無機物或蛋白結(jié)合，在人體內(nèi)常以中大分子形式存在，因此LFHD 難以清除。而HFHD 組和人工腎組治療后P、PTH、FGF23、β2-MG、瘦素水平均明顯下降，Ca2+水平增高，說明HFHD、人工腎血液凈化方式均可更有效的降低血清P3-、PTH、FGF23、β2-MG、瘦素水平，提高Ca2+水平，改善鈣磷代謝。分析原因為：HFHD 超濾大，生物相容性好，吸附性能高，能快速清除中、大毒性物質(zhì)。HFHD “內(nèi)超濾”、透析器吸附也對清除P 等毒性物質(zhì)起到較大作用[14]。因此HFHD 聯(lián)合HP 大大增強對大分子毒性物質(zhì)排出能力。

CRF 患者鈣磷代謝紊亂，維生素D 合成下降，血鈣水平降低，血磷濃度增高，磷酸鹽沉積于骨骼組織刺激FGF23 合成，進一步抑制維生素D 合成，誘導(dǎo)甲狀旁腺功能亢進，導(dǎo)致骨結(jié)構(gòu)破壞，骨代謝異常。B-ALP 是成骨細胞分泌的參與骨質(zhì)代謝的特異性標志物，可促進Ca 吸收和P 排泄，PINP 反映成骨細胞合成骨膠原的能力，是新骨形成的特異性敏感性指標[15]。β -CTX 是破骨細胞在骨吸收過程中降解產(chǎn)生的特異性產(chǎn)物，可直觀反映骨吸收活性。本研究HFHD 組、人工腎組治療后骨代謝均明顯改善，而人工腎組治療后β -CTX 低于HFHD 組，B-ALP、PINP 高于HFHD 組，說明人工腎可更好的糾正CRF 患者骨代謝異常，人工腎可更有效清除體內(nèi)潴留血磷，調(diào)節(jié)鈣磷比例，抑制甲狀旁腺亢進狀態(tài)，進而更好地糾正腎性骨營養(yǎng)不良癥狀和骨代謝異常。

綜上，組合型人工腎更有助于清除FGF23、β2-MG、瘦素，改善CRF 患者鈣磷代謝、骨代謝和腎功能，優(yōu)于HFHD 和HD 血液凈化方式，可用于CRF 的血液凈化治療。