曹成,魯菲菲,劉健,王玉,王麗昕,顧純林
作者單位:南京醫(yī)科大學(xué)附屬蘇州醫(yī)院,a藥劑科,b呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科,江蘇 蘇州215008
氯吡格雷是第二代噻吩并吡啶類抗血小板藥物,因安全性好,療效明確,是臨床上使用廣泛的抗血小板藥物之一,隨著臨床應(yīng)用的增多,其不良反應(yīng)的報(bào)道亦日趨增加[1-3]。血栓性血小板減少性紫癜(thrombotic thrombocytopenic purpura,TTP)是一種少見、嚴(yán)重的血栓性微血管病,其主要臨床特征包括微血管病性溶血性貧血(MAHA)、血小板減少、神經(jīng)精神癥狀、發(fā)熱和腎臟受累等,該病起病驟急、進(jìn)展迅速,病情兇險(xiǎn),如不及時(shí)給予合理的治療病死率高達(dá)90%,其常見誘因有自身免疫性疾病、惡性腫瘤、感染、骨髓移植、藥物及妊娠等[4-5],氯吡格雷則是誘其發(fā)生的常見藥物之一[6]。本文對1例氯吡格雷誘發(fā)血栓性血小板減少性紫癜的病例分析,并通過檢索文獻(xiàn)對氯吡格雷引起TTP不良事件的病例進(jìn)行分析總結(jié),以提高對此不良事件的認(rèn)識,促進(jìn)臨床用藥安全。
1.1 病例資料 男,80歲,40 kg,因“反復(fù)咳、痰、喘7年,加重伴神志欠清1 d”入院,病人近7年來多次因咳嗽、咳痰、胸悶、氣急等不適入院,診斷為“慢性阻塞性肺疾病、慢性肺源性心臟病”。昨日病人咳嗽加重,咳少許淡黃色痰液,活動(dòng)后氣急,夜間病人家屬發(fā)現(xiàn)其神志模糊,遂送至南京醫(yī)科大學(xué)附屬蘇州醫(yī)院就診,急診擬“慢性阻塞性肺疾病急性加重”收入院。
既往有“高血壓病”史10余年,不規(guī)律服用“左旋氨氯地平 2.5 mg,每天1次,阿司匹林 100 mg,每天1次”控制血壓及預(yù)防心血管事件,血壓控制情況不清。否認(rèn)傳染病史,否認(rèn)食物、藥物過敏史。
入院查體:T 36.9 ℃,P 86次/分,R 22次/分,BP 150/94 mmHg,神志模糊,精神欠佳,球結(jié)膜水腫,唇微紺,桶狀胸,肋間隙增寬,兩肺呼吸活動(dòng)度均等,雙肺呼吸音粗,可聞及少許干濕性啰音,心尖搏動(dòng)以劍突下明顯,心律齊,P2>A2,腹部平軟,雙足背輕度可凹性浮腫。實(shí)驗(yàn)室檢查:白細(xì)胞(WBC) 8.75×109/L,紅細(xì)胞(RBC)4.19×109/L,血小板(PLT)151×109/L,血紅蛋白(Hb) 134 g/L,N% 0.781,谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)105.5 U/L↑,谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST) 58.4 U/L↑,總膽素紅素 15.6 μmol/L, 尿素 11.70 mmol/L,肌酐 81.6 μmol/L,乳酸脫氫酶(LDH) 209 U/L,肌鈣蛋白I 0.200 μg/L↑,腦鈉肽(BNP)1 221 ng/L↑。血?dú)夥治觯簆H 7.297↓,二氧化碳分壓(PaCO2)84.3 mmHg↑,氧氣分壓(PaO2)69.1 mmHg(吸氧濃度29%),氧飽和度93.7%↓。胸部CT:慢性支氣管炎、肺氣腫樣改變。入院診斷:慢性阻塞性肺疾病急性加重、慢性肺源性心臟病、Ⅱ型呼吸衰竭、高血壓病。
治療經(jīng)過:病人入院后予以吸氧,無創(chuàng)呼吸機(jī)改善通氣,同時(shí)給予抗感染、平喘、減輕心臟負(fù)荷、保肝、降壓等治療。經(jīng)治療后病人咳嗽較前好轉(zhuǎn),痰量減少,精神略差,但較前明顯好轉(zhuǎn),球結(jié)膜水腫及PaCO2也較前好轉(zhuǎn)。復(fù)查心肌梗死三項(xiàng)提示:肌鈣蛋白Ⅰ 0.500 μg/L↑,較前升高,請心內(nèi)科會(huì)診后建議行冠脈造影評估。冠脈造影見局部管腔狹窄30%~40%,多處斑塊浸潤,暫無支架植入手術(shù)指征,術(shù)前給予阿司匹林 100 mg,替格瑞洛180 mg口服,術(shù)中肝素常規(guī)抗凝,術(shù)后給予氯吡格雷 75 mg,每天1次口服,因肝酶偏高暫未給予他汀類,其余治療不變。病人癥狀體征進(jìn)一步好轉(zhuǎn),術(shù)后第4天病人擬出院突然出現(xiàn)思維紊亂,復(fù)查血?dú)夥治觯簆H 7.457,PaCO256.2 mmHg,PaO254.1 mmHg。凝血酶原時(shí)間 13.9S,部分活化凝血活酶 35.5 S↑,國際標(biāo)準(zhǔn)化比值1.22,ALT 90.9 U/L↑,AST 59.4 U/L↑,總膽素紅素32.5 μmol/L↑,直接膽紅素10.6 μmol/L↑,間接膽紅素 21.9 μmol/L↑,LDH 453 U/L↑,肌酐 120.7 μmol/L↑,WBC 26.5×109/L↑,RBC 3.66×109/L,PLT 44×109/L↓,Hb 85 g/L↓,N% 0.94↑,CRP 0.85 mg/L,PCT 0.253 μg/L,肌鈣蛋白I 0.200 μg/L。停用氯吡格雷,經(jīng)驗(yàn)性升級比阿培南抗感染治療,予以人白細(xì)胞介素-11升血小板。病人神經(jīng)精神癥狀進(jìn)一步加重,無球結(jié)膜水腫,軀體兩側(cè)有瘀斑,外周破碎紅細(xì)胞1.5%,網(wǎng)織紅細(xì)胞2.3×109/L,抗人球蛋白試驗(yàn)(Coombs'試驗(yàn))陰性。期間給予補(bǔ)充血漿、血小板,血小板略有上升后繼續(xù)下降,最低降至5×109/L,抗感染、平喘、升血小板等治療效果不佳,病人家屬拒絕進(jìn)一步的檢查和治療,2周后病人血壓、脈壓持續(xù)下降,家屬放棄搶救自動(dòng)出院。
1.2 TTP與氯吡格雷的相關(guān)性 TTP的典型臨床表現(xiàn)有血小板減少、MAHA、神經(jīng)精神癥狀、發(fā)熱和腎損害,具備前三項(xiàng)者為三聯(lián)征,全部出現(xiàn)為五聯(lián)征[7],通常符合三聯(lián)征基本就可診斷。本例病人出現(xiàn)神經(jīng)精神癥狀,實(shí)驗(yàn)室檢查血小板急劇下降,血涂片可見外周破碎紅細(xì)胞,肌酐水平也較前輕度上升,TTP診斷基本可以明確,PLASMIC評分[8]為5分,中風(fēng)險(xiǎn),也支持本診斷。病人入院時(shí)PaCO2升高有神志的改變,經(jīng)治療后病人PaCO2下降,呼吸道癥狀體征好轉(zhuǎn),神志轉(zhuǎn)清,球結(jié)膜水腫減輕,突生的神經(jīng)精神癥狀改變難以用原有的呼吸道疾病解釋;神經(jīng)內(nèi)科會(huì)診檢查病人雙側(cè)瞳孔等大等圓,對光反射尚可,神經(jīng)系統(tǒng)病理征陰性,不支持腦出血、腦梗死等疾病導(dǎo)致的神經(jīng)精神癥狀改變。
冠狀動(dòng)脈介入術(shù)(PCI)術(shù)后血小板減少常見原因有假性血小板減少、糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制劑(GPIs)、肝素、噻吩吡啶、主動(dòng)脈內(nèi)球囊泵、心源性休克、體外循環(huán)和體外膜氧合等,血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑和他汀類藥物也是PCI后血小板減少原因之一[9]。假性血小板減少通常由于抽血時(shí)EDTA抗凝劑引起的血小板聚集引起,但病人本身血小板功能正常無出血傾向[10],與本例病人出現(xiàn)瘀斑不符。若心臟手術(shù)病人PLT于術(shù)后第4天開始顯著下降,并持續(xù)4 d 以上,應(yīng)考慮肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥(heparin induced thrombocytopenia,HIT)可能[11],但HIT血小板計(jì)數(shù)一般不低于20×109/L,《肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥中國專家共識(2017)》[12]指出:4T's評分(4T's HIT Score)診斷HIT敏感性較高,其陰性預(yù)測值接近100%。本例病人4T's評分為2分,低度可能性,基本可排除肝素引起的血小板下降。氯吡格雷為噻吩吡啶的類藥物,本病人的TTP發(fā)生在服用氯吡格雷第5天,存在時(shí)間關(guān)系,既往有此相關(guān)報(bào)道,且臨床癥狀和相關(guān)檢查結(jié)果與本例類似,同時(shí)難以用疾病本身和其他因素解釋,諾氏評分[13]6分,為很可能。而GPIs、心源性休克、體外循環(huán)、他汀類藥物等本例病人不涉及。另外感染也可能誘發(fā)TTP,慢阻肺急性發(fā)作多與感染相關(guān),病人入院后經(jīng)抗感染治療后好轉(zhuǎn),雖然TTP發(fā)生時(shí)WBC和N%升高,但病人無發(fā)熱、畏寒等感染癥狀,呼吸道癥狀也未加重,CRP、PCT不高,醫(yī)生經(jīng)驗(yàn)性升級使用廣譜抗菌藥無效,再感染的可能性小,與TTP發(fā)生的時(shí)間不一致,而且病人近7年來反復(fù)急性發(fā)作入院而無TTP發(fā)生,可基本排除感染的誘發(fā)。估判斷本例的TTP與氯吡格雷很可能有關(guān),見表1。
表1 諾氏藥物不良反應(yīng)評估量表/分
以“氯吡格雷和TTP”為主題詞搜索中國知網(wǎng)、萬方和維普數(shù)據(jù)庫,以“Clopidogrel and Thrombotic thrombocytopenic purpura”為主題詞檢索PubMed數(shù)據(jù)庫,檢索時(shí)限為建庫至2022年12月31日,納入臨床資料較為齊全的氯吡格雷致TTP病例。排除綜述類、臨床資料不全、重復(fù)發(fā)表以及非中文和英文語言的文獻(xiàn)。逐篇閱讀檢索文獻(xiàn),最終通過篩選獲得服用氯吡格雷后發(fā)生TTP的病例報(bào)道文獻(xiàn)11篇,計(jì)12例,結(jié)合本例病人共13例,對13例病人的ADR發(fā)生時(shí)間,臨床表現(xiàn),治療轉(zhuǎn)歸等進(jìn)行匯總統(tǒng)計(jì),見表2。
表2 13例氯吡格雷誘發(fā)TTP病人的臨床資料
2.1 一般資料 13例病人中男性9例,女性4例,年齡(62.1±16.3)歲(1例年齡不明除外),用藥原因1例急性腦梗死,1例頸內(nèi)動(dòng)脈阻塞,其余都與冠脈造影和(或)支架植入有關(guān),用法用量為術(shù)后75 mg,每天1次口服,其中4例術(shù)前給予負(fù)荷劑量。ADR發(fā)生時(shí)間1例21 d,1例60 d,其余均在用藥后2~14 d。
2.2 ADR的表現(xiàn) 3例病人出現(xiàn)發(fā)熱,5例出現(xiàn)精神癥狀改變,2例出現(xiàn)黃疸,3例出現(xiàn)瘀斑,有2例明確描述無瘀斑,尿色出現(xiàn)改變3例,還有3例以急性心梗發(fā)作為表現(xiàn)。實(shí)驗(yàn)室檢查方面,各個(gè)病例不統(tǒng)一,以病例中出現(xiàn)的檢查及陽性情況表示,血小板下降13/13例(其中10例谷值低于20×109/L),破碎紅細(xì)胞 12/12例,Hb下降12/12例(均為輕中度下降),LDH升高11/11例,總膽紅素或間接膽紅素升高8/9例,肌酐6/8例出現(xiàn)升高,5例檢測網(wǎng)織紅細(xì)胞中4例升高,6例檢測Coombs試驗(yàn)均為陰性,6例監(jiān)測凝血功能均基本正常,2例檢測血管性血友病因子裂解酶(ADAMTS13)活性,其中1例降低。
2.3 干預(yù)和轉(zhuǎn)歸 出現(xiàn)TTP后13例病人均立即停用氯吡格雷,9例給予血漿置換,這9例中有4例聯(lián)用糖皮質(zhì)激素,1例效果不佳后改用利妥珠單抗;其余4例補(bǔ)充血漿、血小板(2例聯(lián)用糖皮質(zhì)激素),經(jīng)治療后11例病人得到好轉(zhuǎn),除1例對血漿置換反應(yīng)不佳恢復(fù)較時(shí)間較長其余10例均在14 d內(nèi)好轉(zhuǎn)(癥狀體征正常,血小板恢復(fù)正常);2例預(yù)后不佳,均為未行血漿置換病人。
3.1 氯吡格雷致TTP發(fā)生的一般情況 第一代噻吩并吡啶類抗血小板藥物噻氯匹定因會(huì)引起TTP而導(dǎo)致嚴(yán)重的后果,臨床使用日漸減少,氯吡格雷在最初的2萬例臨床試驗(yàn)中未監(jiān)測到TTP的發(fā)生[22],但在隨后更廣泛的臨床應(yīng)用中,不時(shí)有氯吡格雷誘發(fā)TTP的病例報(bào)道,截至2011年,在美國FDA備案的藥源性TTP,最多的是氯吡格雷[25],有數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)其發(fā)生率為1/26 000~1/8 500[24],但其發(fā)生機(jī)制與噻氯匹定不完全一樣[26],其臨床表現(xiàn)和治療也不盡相同,對其的早期識別和治療尤為重要。本文中13例病人中男性占69.23%(9/13),年齡以中老年人為主,與TTP發(fā)病率女性與男性之比約為2∶1,高峰發(fā)病年齡為30~50歲不相同[27],這可能主要與氯吡格雷主要使用人群有關(guān),11/13病例都是發(fā)生在冠脈造影和或支架植入后。發(fā)生時(shí)間均多發(fā)生在用藥后2周內(nèi)(11/13),2例發(fā)生在2周外的病例,其癥狀相對較輕且不典型,也有可能與未及時(shí)發(fā)現(xiàn)有關(guān)。這提示我們在使用氯吡格雷前兩周時(shí),尤其合并其他誘發(fā)TTP潛在因素[28]時(shí)應(yīng)重點(diǎn)監(jiān)測。未發(fā)現(xiàn)ADR的發(fā)生和是否使用負(fù)荷劑量有關(guān)。
3.2 氯吡格雷致TTP的特征表現(xiàn) TTP的典型臨床表現(xiàn)有血小板減少、MAHA、神經(jīng)精神癥狀、發(fā)熱和腎損害等,本研究中13例病人的臨床癥狀以精神癥狀最為常見,其次為出血、黃疸、發(fā)熱等,其臨床表現(xiàn)無特異性。實(shí)驗(yàn)室檢查各病例檢查不盡相同,以血小板下降、外周涂片見破碎紅細(xì)胞、輕中度貧血、乳酸脫氫酶升高最常見。多數(shù)TTP發(fā)病急驟,血小板急劇下降,84.6%的病人血小板計(jì)數(shù)最低下降至20×109/L以下,但也有少數(shù)病例發(fā)病隱匿,癥狀體征及相關(guān)檢查不典型時(shí)應(yīng)特別注意[28]。LDH是一種糖酵解酶,當(dāng)血細(xì)胞或組織細(xì)胞破壞時(shí),可將釋放入血,其敏感性較高,其升高反映TTP病人的嚴(yán)重程度,治療有效后迅速回落,而且其水平可作為預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測因子,因此檢測LDH有利于早期診斷、評估病情及預(yù)后[29-30],但需注意的是其特異性不高,注意鑒別[31]。同時(shí)TTP是一個(gè)多系統(tǒng)累及的疾病,需要對病人的心、腦、腎等重要臟器進(jìn)行系統(tǒng)的檢查,評估病人臟器的病變程度,動(dòng)態(tài)監(jiān)測治療后臟器功能的恢復(fù)情況。
雖然ADAMTS13活性缺乏(<10%)被納入TTP的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)[27],但隨著研究的深入,發(fā)現(xiàn)血液中ADAMTS13活性測定僅是診斷TTP的重要輔助指標(biāo),并不是唯一標(biāo)準(zhǔn),氯吡格雷誘發(fā)的TTP并不是全部降低,提示其機(jī)制可能不一致,僅有少數(shù)病例(0~22%)報(bào)道氯吡格雷相關(guān)性TTP有ADAMTS13活性缺乏的報(bào)道,所以即使其活性在正常范圍內(nèi)也不能完全排除TTP的可能[32]。Bendapudi等[33]提出的PLASMIC評分有助于對ADAMTS13活性檢測不方便獲得或無ADAMTS13缺陷病人的TTP風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評估,殷杰等[34]對24例中國TTP病人進(jìn)行PLASMIC評分評估,積分為高度風(fēng)險(xiǎn)者診斷TTP的敏感性為87.5%,特異性為97.6%,能有效地幫助臨床對TTP病人早期診斷,對于高危及中危組病人,應(yīng)立即啟動(dòng)對應(yīng)的治療[29]。
3.3 氯吡格雷致TTP的治療 血漿置換(TPE)聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療是TTP的標(biāo)準(zhǔn)治療方法,可明顯提高生存率[35],利妥昔單抗治療則是繼TPE后TTP治療管理的第二大突破[36],本研究中有1例病人使用血漿置換后效果不佳改用利妥昔單抗后好轉(zhuǎn),而2例預(yù)后不佳病人均為未能及時(shí)給予血漿置換治療。同時(shí)需要指出的雖然有2例病人僅靠補(bǔ)充血漿和血小板后好轉(zhuǎn),但TTP高度疑似者尚未進(jìn)行血漿置換的病人輸注血小板需十分謹(jǐn)慎,因其可能會(huì)增加微血栓形成和器官損傷,僅血漿置換后出現(xiàn)危及生命的重要器官出血時(shí)方可考慮進(jìn)行血小板輸注[,37]。治療有效的病人通常在兩周內(nèi)好轉(zhuǎn)恢復(fù)?;謴?fù)后如何繼續(xù)抗血小板治療多數(shù)病例未提及,僅有1例使用替格瑞洛替代且未見不良反應(yīng),可作為參考,也可以根據(jù)治療指南推薦使用雙嘧達(dá)莫或阿司匹林替代[38]。
3.4 本研究的局限和不足 本研究的局限性主要包括樣本量偏小、來源不一,不同來源的病例存在一些臨床觀察及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)數(shù)據(jù)不統(tǒng)一,可能存在觀察和報(bào)告的偏差,因而研究結(jié)果與結(jié)論可能不具有普遍適用性,而且國內(nèi)的報(bào)道不多,國外的近年數(shù)據(jù)少。但本研究數(shù)據(jù)有助于提高臨床對氯吡格雷誘發(fā)TTP的認(rèn)識,避免不合理的治療,而這可能導(dǎo)致截然不同的預(yù)后,尤其是在國內(nèi)關(guān)注不多的情況下可能顯得更為重要。
綜上所述,氯吡格雷誘發(fā)TTP非常罕見,但后果較為嚴(yán)重,多發(fā)生在用藥后2周內(nèi),其臨床表現(xiàn)特異性大,實(shí)驗(yàn)室檢查以血小板下降,破碎紅細(xì)胞,輕中度貧血以及乳酸脫氫酶升高最常見,同時(shí)應(yīng)及時(shí)行肝腎功能、凝血功能、ADAMTS13活性等檢查協(xié)助診斷,可用PLASMIC評分來進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評估,明確診斷或中高風(fēng)險(xiǎn)病人及早行血漿置換聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療,謹(jǐn)慎對待輸注血小板,以免造成更大的損傷。