康慧,李蘭,冷靜
作者單位:湖北省第三人民醫(yī)院康復(fù)科,湖北 武漢430000
隨著社會(huì)進(jìn)步,環(huán)境污染、生育年齡推遲等因素綜合影響,卵巢功能衰退呈上升趨勢、年輕化趨勢[1]。調(diào)查顯示,卵巢功能不全(premature ovarian insufficiency,POI)是女性不孕的重要原因[2]。POI病機(jī)不明,癥狀表現(xiàn)復(fù)雜(常見有月經(jīng)改變、內(nèi)分泌異常等),部分病人生育力降低,較難自然妊娠,且當(dāng)前尚未出現(xiàn)能促進(jìn)POI病人自然妊娠的可靠方法[3]。如何滿足POI病人的生育需求、有效提高POI病人妊娠率是現(xiàn)階段生殖領(lǐng)域研究亟待解決的難題。目前常用的激素替代療法(hormone replacement therapy,HRT)、促排藥等,尚無法從根源上解決問題,且存在安全性問題[4-5]。就西醫(yī)現(xiàn)有的POI治療方法,著眼于發(fā)展能兼顧有效性、安全性的中醫(yī)治療策略意義重大。文獻(xiàn)[6]報(bào)道,針灸治療POI效果顯著,可促進(jìn)內(nèi)源性激素分泌與月經(jīng)周期恢復(fù),以實(shí)現(xiàn)改善卵巢功能與提高受孕率的目的。然而,針灸等多種因素均可影響POI病人妊娠結(jié)局。因此,在發(fā)展可靠POI治療策略的同時(shí),探討針灸對(duì)POI病人妊娠結(jié)局的主要影響因素、構(gòu)建針灸后POI病人妊娠概率的預(yù)測模型顯示出積極意義,國內(nèi)外相關(guān)研究少之又少。本研究通過分析接受針灸治療的137例POI病人的臨床資料,采用最小絕對(duì)收縮和選擇算子(least absolute shrinkage and selection operator,LASSO)回歸與Cox回歸相結(jié)合的方法篩選針灸對(duì)POI病人妊娠結(jié)局的主要影響因素,嘗試構(gòu)建預(yù)測針灸對(duì)POI病人妊娠結(jié)局的Nomogram預(yù)測模型。
1.1 病例選擇 選取2019年1月至2021年1月在湖北省第三人民醫(yī)院接受針灸治療的POI病人137例。本研究符合《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)赫爾辛基宣言》相關(guān)要求。
1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)、納入標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn) POI診斷標(biāo)準(zhǔn)(同時(shí)具備下述3項(xiàng))[7]:①年齡<40歲;②出現(xiàn)月經(jīng)稀發(fā)或閉經(jīng),時(shí)間≥4個(gè)月;③檢測(檢測時(shí)間選擇月經(jīng)周期第2~4天)基礎(chǔ)卵泡刺激素(follicle-stimulating hormone,F(xiàn)SH)水平,兩次檢測結(jié)果(兩次檢測時(shí)間至少相隔4周)顯示FSH均>25 IU/L。
納入標(biāo)準(zhǔn):①均診斷為POI;②均在本院接受針灸治療,且針刺治療操作均由本院針灸康復(fù)科主治醫(yī)師嚴(yán)格按照院內(nèi)POI針灸處方及針灸操作規(guī)范完成;③視聽功能正常,可正常溝通;④簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn):①患惡性腫瘤;②存在針灸治療禁忌;③患精神疾病;④未完成隨訪;⑤先天性生殖器官發(fā)育異常;⑥患重要臟器功能障礙;⑦子宮、雙側(cè)卵巢或雙側(cè)輸卵管切除。
1.3 方法
1.3.1 資料收集 年齡、學(xué)歷、不孕年限、身體質(zhì)量指數(shù)、體育活動(dòng)(≥3次/周,≥0.5小時(shí)/次)、腰臀比、月經(jīng)情況、既往HRT治療史、流產(chǎn)次數(shù)、既往流產(chǎn)史、既往妊娠史、既往分娩史、盆腔手術(shù)史、輔助生殖經(jīng)歷、FSH水平、FSH與黃體生成素(luteinizing hormone,LH)比值、基礎(chǔ)竇卵泡計(jì)數(shù)(antral follicle count,AFC)、行針次數(shù)、留針時(shí)間、針具。
1.3.2 構(gòu)建LASSO-Cox模型 先采用LASSO回歸篩選潛在預(yù)測因素(LASSO回歸系數(shù)未壓縮至零),將篩選出的預(yù)測因素為自變量,妊娠結(jié)局為因變量,時(shí)間變量為隨訪時(shí)間,構(gòu)建多因素Cox回歸模型。
1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 數(shù)據(jù)分析用SPSS 23.0。連續(xù)性變量符合正態(tài)分布,用描述,行t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料用例(%)表示,行χ2檢驗(yàn);采用LASSO回歸與Cox回歸相結(jié)合的方法篩選影響針灸對(duì)POI病人妊娠結(jié)局的主要影響因素;將篩選出的預(yù)測因素引入R3.6.3軟件與rms程序包,構(gòu)建基于LASSO-Cox模型的針灸對(duì)POI病人妊娠結(jié)局影響的列線圖預(yù)測模型;繪制受試者操作特征(receiver operating characteristic curve,ROC)曲線與校準(zhǔn)曲線評(píng)估列線圖模型的預(yù)測效能。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
2.1 臨床特征 妊娠組與未妊娠組在年齡、學(xué)歷、不孕年限、身體質(zhì)量指數(shù)、體育活動(dòng)(≥3次/周,≥0.5小時(shí)/次)、腰臀比、既往HRT治療史、流產(chǎn)次數(shù)、既往流產(chǎn)史、既往妊娠史、既往分娩史、盆腔手術(shù)史、輔助生殖經(jīng)歷等方面比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);在月經(jīng)情況、基礎(chǔ)FSH水平、FSH與LH比值、基礎(chǔ)AFC、行針次數(shù)、留針時(shí)間、針具方面比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。表1。
表1 接受針灸治療的卵巢功能不全137例臨床特征比較
2.2 LASSO回歸結(jié)果 考慮到表1中20個(gè)潛在影響因素間可能存在相關(guān)性,本研究納入病例數(shù)量偏少,因此,借助LASSO回歸進(jìn)行變量篩選,對(duì)20個(gè)潛在影響因素予以降維處理,最終獲得5個(gè)非零特征:月經(jīng)情況、基礎(chǔ)FSH水平、FSH與LH比值、基礎(chǔ)AFC、行針次數(shù)。
2.3 多因素Cox回歸分析結(jié)果 以是否妊娠(妊娠=1,未妊娠=0)為因變量,LASSO回歸模型篩選出的5個(gè)非零特征(月經(jīng)情況、基礎(chǔ)FSH水平、FSH與LH比值、基礎(chǔ)AFC、行針次數(shù))為自變量,構(gòu)建多因素Cox回歸模型。結(jié)果顯示,月經(jīng)情況、基礎(chǔ)FSH水平、FSH與LH比值、基礎(chǔ)AFC、行針次數(shù)為針灸對(duì)POI病人妊娠結(jié)局的獨(dú)立影響因素。見表2。
表2 接受針灸治療的卵巢功能不全病人137例多因素Cox回歸分析
2.4 Nomogram預(yù)測模型 將Cox回歸模型篩選出的5個(gè)變量作為預(yù)測因素,是否妊娠(妊娠=1,未妊娠=0)為臨床結(jié)局,構(gòu)建基于LASSO-Cox模型的針灸對(duì)POI病人妊娠結(jié)局影響的Nomogram預(yù)測模型。見圖1。
圖1 Nomogram預(yù)測模型
2.5 預(yù)測性能 繪制ROC曲線,曲線下面積(6個(gè)月妊娠概率)0.78,95%CI:(0.69,0.88)、曲線下面積(12個(gè)月妊娠概率)0.74,95%CI:(0.63,0.85),繪制相應(yīng)的校準(zhǔn)曲線,結(jié)果顯示該預(yù)測模型校準(zhǔn)曲線與標(biāo)準(zhǔn)曲線極為接近。
祖國醫(yī)學(xué)中無POI此病名,依據(jù)POI病人臨床表現(xiàn)通常歸為“血枯”“閉經(jīng)”等范疇?!澳晡蠢辖?jīng)水早斷”(出自《傅青主女科·調(diào)經(jīng)篇》)與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中POI存在相通之處。一項(xiàng)Meta分析顯示,針灸對(duì)于改善POI療效肯定,且效果優(yōu)于西藥[8]。然而,接受針灸治療的POI病人妊娠結(jié)局受多重因素影響,探討針灸對(duì)POI病人妊娠結(jié)局的主要影響因素、構(gòu)建針灸后POI病人妊娠概率的預(yù)測模型意義重大。
本研究采用LASSO回歸與Cox回歸相結(jié)合的方法篩選影響針灸對(duì)POI病人妊娠結(jié)局的主要影響因素共5項(xiàng):(1)月經(jīng)情況:一項(xiàng)采用針灸法治療POI的研究發(fā)現(xiàn),針灸治療并不能提高POI閉經(jīng)病人的月經(jīng)回潮率[9]。王麗等[10]研究顯示,在單純中藥治療基礎(chǔ)上聯(lián)合針灸治療,更顯著改善卵巢儲(chǔ)備功能低下閉經(jīng)的卵巢儲(chǔ)備功能。提示,早期發(fā)現(xiàn)、診斷POI顯示出積極意義,當(dāng)病人存在月經(jīng)紊亂時(shí)宜及早就醫(yī),方能贏得更多治愈可能。(2)基礎(chǔ)FSH水平和FSH與LH比值:女性生殖內(nèi)分泌受下丘腦-垂體-卵巢軸調(diào)控,其中,F(xiàn)SH、LH能直接影響卵泡生成過程與雌激素合成過程[11]。另外,雌激素還可直接作用于FSH與LH的合成。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究顯示,針灸可調(diào)節(jié)卵巢早衰大鼠血清性激素水平(影響FSH、LH水平高低改變),改善生殖內(nèi)分泌環(huán)境[12]。(3)基礎(chǔ)AFC:基礎(chǔ)AFC高低變化可用于評(píng)估卵巢儲(chǔ)備功能情況,其高低變化與妊娠概率密切相關(guān)[13]。研究表明,針灸治療POI可減輕病人臨床癥狀,增加AFC,促進(jìn)卵巢的生殖功能得以明顯恢復(fù)[14]。楊福霞等[15]學(xué)者采用針刺方法治療POI,同樣顯示針刺前后病人的AFC增加。ESHRE的博洛尼亞標(biāo)準(zhǔn)在評(píng)估卵巢儲(chǔ)備功能時(shí)同樣將AFC作為評(píng)估指標(biāo)之一[16]。(4)行針次數(shù):行針次數(shù)可影響針刺效應(yīng),行針次數(shù)的有效蓄積可產(chǎn)生相應(yīng)的針刺效應(yīng),以治愈疾病。本研究中,行針次數(shù)2次時(shí)針刺效應(yīng)最明顯,提示,規(guī)律增加刺激量可促進(jìn)療效提升。然而,需要注意的是,行針次數(shù)并非越多越好,疾病不同,最佳行針次數(shù)也存在差異。
Nomogram是基于多因素分析、通過整合篩選出的預(yù)測指標(biāo)而開發(fā)的直觀圖,能直觀、準(zhǔn)確預(yù)測某結(jié)局事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。近些年,已有學(xué)者將Nomogram用于婦產(chǎn)科領(lǐng)域,預(yù)測復(fù)發(fā)性剖宮產(chǎn)術(shù)后子宮瘢痕妊娠[17]、宮腔粘連病人妊娠預(yù)后[18]、雙胎妊娠早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)[19]等。本研究創(chuàng)新性利用LASSO-Cox模型篩選預(yù)測指標(biāo)(共5項(xiàng),分別是月經(jīng)情況、基礎(chǔ)FSH水平、FSH與LH比值、基礎(chǔ)AFC、行針次數(shù)),與當(dāng)前關(guān)于POI病人妊娠結(jié)局的影響因素存在相似之處,說明可信度高,再采用R軟件(R3.6.3版)構(gòu)建預(yù)測針灸對(duì)POI病人妊娠結(jié)局的Nomogram預(yù)測模型,方便醫(yī)患雙方能快速估算臨床妊娠概率,針對(duì)性調(diào)整針灸等治療方案,以提高妊娠概率。
綜上所述,基于LASSO-Cox模型篩選出的月經(jīng)情況、基礎(chǔ)FSH水平、FSH與LH比值、基礎(chǔ)AFC、行針次數(shù)等5個(gè)因素構(gòu)建的Nomogram預(yù)測模型,能個(gè)體化預(yù)測POI病人針灸后妊娠結(jié)局。本研究局限性:針灸對(duì)卵巢功能不全病人妊娠結(jié)局的影響因素較多,受人力、客觀條件等限制,臨床研究難以全面顧及,特別是在小樣本情況下(本研究僅選取137例在本院接受針灸治療的POI病人),控制難度較大,因此,本研究僅納入臨床常見的因素,未將穴位配伍、行針手法等可能影響本研究結(jié)果的因素納入其中。在納入的影響因素中,可能受影響因素間相關(guān)性、樣本量偏少的影響,妊娠組與未妊娠組在留針時(shí)間、針具方面比較雖然存在差異,但對(duì)影響因素采用LASSO回歸進(jìn)行進(jìn)一步變量篩選后,留針時(shí)間、針具兩個(gè)影響因素未納入進(jìn)一步的分析和模型預(yù)測,導(dǎo)致本研究預(yù)測模型的預(yù)測范圍減小。