術(shù)前系統(tǒng)免疫炎癥指數(shù)水平對卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫合并不孕病人術(shù)后自然妊娠結(jié)局的影響

劉俊容

作者單位：邯鄲市中醫(yī)院婦科，河北 邯鄲056001

子宮內(nèi)膜異位癥（以下簡稱為“內(nèi)異癥”）是臨床最常見的婦科疾病之一［1-2］。近20年來，盡管內(nèi)異癥的發(fā)病率在中國乃至世界范圍內(nèi)正逐年下降［3-4］，但內(nèi)異癥相關(guān)的不孕癥仍然是我國醫(yī)療衛(wèi)生領(lǐng)域的巨大挑戰(zhàn)［5］。卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫（ovarian endometrioma，OMA）是內(nèi)異癥最常見的一種類型［6］。目前，手術(shù)是OMA病人的主要治療手段，其中腹腔鏡卵巢囊腫剝除術(shù)因創(chuàng)傷小、恢復快等優(yōu)點已成為OMA手術(shù)的標準術(shù)式。然而，由于手術(shù)可能導致卵巢儲備功能的不可逆性下降［9］，從而增加受孕的難度，腹腔鏡手術(shù)是否適用于所有OMA合并不孕病人的首選治療尚存在爭議［10］。針對術(shù)后期待自然妊娠概率較低的OMA病人，選擇輔助生殖技術(shù)作為首選治療或許可以使病人更大程度受益［11］。如何準確預測OMA病人的術(shù)后自然妊娠結(jié)局對于指導個體化治療策略而言具有重要意義。根據(jù)既往研究報道，系統(tǒng)性炎癥是導致內(nèi)異癥相關(guān)不孕的重要因素之一［12］。系統(tǒng)免疫炎癥指數(shù)（systemic immune-inflammation index，SII）是反映全身炎癥情況的重要血液指標［13］，其與OMA病人術(shù)后妊娠結(jié)局之間的相關(guān)性尚未見報道。因此，本研究旨在探索術(shù)前SII水平在OMA合并不孕病人中的臨床價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 采用回顧性病例對照研究方法。選取2015年1月至2020年12月在邯鄲市中醫(yī)院婦科接受腹腔鏡手術(shù)并且經(jīng)病理確診為OMA的208例病人作為研究對象。

納入標準：（1）年齡范圍為18～40歲，性生活正常且未避孕1年以上。（2）病人本人及配偶有生育意愿，且配偶精液檢查正常［14］。（3）符合中華醫(yī)學會婦產(chǎn)科學分會子宮內(nèi)膜異位癥協(xié)作組制定的《子宮內(nèi)膜異位癥診治指南（第3版）》中OMA的診斷標準［8］。（4）術(shù)前子宮輸卵管造影檢查與術(shù)中輸卵管通液試驗顯示至少一側(cè)輸卵管通暢。（5）病人知情同意。

排除標準：（1）既往有盆腔手術(shù)史，雙側(cè)輸卵管梗阻者。（2）卵巢早衰、子宮畸形或子宮腺肌癥病史。（3）高泌乳素血癥、多囊卵巢綜合征等內(nèi)分泌疾病史。（4）合并惡性腫瘤或血液系統(tǒng)疾病。（5）合并現(xiàn)癥感染。（6）3個月內(nèi)服用過激素類藥物。本研究符合《世界醫(yī)學協(xié)會赫爾辛基宣言》相關(guān)要求。

208例OMA病人中，年齡（31.0±4.0）歲，年齡范圍24～40歲。原發(fā)型不孕140例，繼發(fā)型不孕68例。中位不孕年限2年，范圍1～12年。根據(jù)美國生殖醫(yī)學會（American society for reproductive medicine，ASRM）發(fā)布的修訂版內(nèi)異癥評分（revised american fertility society，r-AFS）評估OMA的疾病嚴重程度［15］。由Adamson等［16］在2010年提出的內(nèi)異癥生育指數(shù)（endometriosis fertility index，EFI）根據(jù)臨床指標及手術(shù)指標進行評估，包括年齡、不孕類型、不孕年限、最小功能評分以及r-AFS評分。EFI得分范圍0～10分，得分越高代表自然妊娠概率越高。

1.2 治療方式 所有病人均接受腹腔鏡下卵巢囊腫剝除術(shù)。首先，進行腹腔內(nèi)探查，評估異位病灶的數(shù)目與累及范圍。隨后，對患側(cè)卵巢進行周圍黏連松解，并小心剝離卵巢囊腫病灶，再將剩余卵巢組織縫合成形。最后，行雙側(cè)輸卵管通液試驗，評估輸卵管的通暢程度。如果合并腹膜或深部浸潤病灶，則采用局部電凝或切除手術(shù)。切取的標本常規(guī)病理送檢。

中重度內(nèi)異癥病人術(shù)后均推薦接受促性腺激素釋放激素類似物（gonadotropin-releasing hormone analogs，GnRH-a）治療，以預防復發(fā)。這部分病人在完成3～6個月的GnRH-a治療后即開始嘗試自然受孕。所有病人嘗試自然受孕12～18個月，并通過門診復查或電話隨診接受至少1年的隨訪。在嘗試自然受孕期間，常規(guī)復查未發(fā)現(xiàn)有復發(fā)病例，無病例因接受輔助生殖退出研究。若自然受孕失敗，則推薦病人接受輔助生殖技術(shù)。在隨訪期間內(nèi)，病人如果在不借助輔助生殖技術(shù)下經(jīng)B超確診為妊娠即歸為妊娠組，否則歸為未妊娠組。

1.3 觀察指標 回顧性收集病人的年齡、身體質(zhì)量指數(shù)、不孕年限、不孕類型、術(shù)前糖類抗原（carbohydrate antigen，CA）12-5、抗苗勒氏管激素（anti-Müllerian hormone，AMH）等指標。SII定義為（血小板計數(shù)×中性粒細胞絕對值）/淋巴細胞絕對值［13］。

1.4 統(tǒng)計學方法 應用SPSS 19.0軟件及R軟件（4.1.2版本）進行數(shù)據(jù)分析。計數(shù)、計量資料分別以例（%）、或M（P25，P75）表示，組間差異采用χ2檢驗、獨立樣本t檢驗或Wilcoxon秩和檢驗進行比較。計算Spearman相關(guān)系數(shù)評估指標間的相關(guān)性。采用Cox比例風險模型進行單、多因素分析以確定術(shù)后妊娠結(jié)局的獨立預測因素。采用受試者操作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線與相應的曲線下面積（area under the curve，AUC）評價指標的預測能力。采用Hosmer-Lemeshow檢驗評估列線圖預測模型的一致性，P＞0.05代表一致性良好［17］。繪制決策曲線以比較兩個模型的臨床預測效能。P＜0.05代表差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 妊娠組與未妊娠組OMA病人的臨床資料比較 與未妊娠組病人相比，妊娠組病人的年齡顯著較小、不孕年限顯著較短，而術(shù)前AMH與SII顯著較高（P＜0.05）。兩組病人間的身體質(zhì)量指數(shù)、病灶大小、r-AFS評分、術(shù)前CA12-5與術(shù)后GnRH-a治療情況均差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表1。

2.2 術(shù)前SII與各臨床特征間的相關(guān)性分析Spearman相關(guān)性分析結(jié)果顯示，術(shù)前SII與各臨床特征間均無相關(guān)性（P＞0.05），見表2。根據(jù)ARSM內(nèi)異癥分期，不同分期的SII水平差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。在Ⅲ期、Ⅳ期，妊娠組的術(shù)前SII均明顯高于非妊娠組（P＜0.01），見表3。

表3 不同ARSM內(nèi)異癥分期病人妊娠組與未妊娠組的術(shù)前SII比較/M（P25，P75）

2.3 術(shù)后妊娠結(jié)局的影響因素分析 計算約登指數(shù)，獲得術(shù)前SII、術(shù)前AMH的最佳截點值分別為380（靈敏度65.1%，特異度72.5%）、2.0 μg/L（靈敏度72.6%，特異度48.0%）。年齡、不孕年限、術(shù)前AMH、術(shù)前SII均與術(shù)后妊娠結(jié)局顯著相關(guān)（P＜0.05），見表4。

表4 卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫208例術(shù)后影響自然妊娠的單因素分析

多因素分析結(jié)果顯示，術(shù)前AMH＞2 μg/L與術(shù)前SII＞380是術(shù)后自然妊娠的獨立預測因素（P＜0.05），見表5。

表5 卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫208例術(shù)后預測自然妊娠的多因素logistic回歸分析

2.4 術(shù)前SII的預測價值分析 術(shù)前SII結(jié)合AMH預測術(shù)后自然妊娠的AUC值為0.76，95%CI：（0.69，0.82）。Hosmer-Lemeshow分析結(jié)果表明，采用術(shù)前SII結(jié)合AMH預測術(shù)后自然妊娠具有良好的一致性（P=0.518）。EFI預測術(shù)后自然妊娠的AUC值為0.71，95%CI：（0.64，0.78），低于術(shù)前SII結(jié)合AMH。決策曲線分析結(jié)果顯示，大部分高風險閾值內(nèi)（0.1～0.6）術(shù)前SII結(jié)合AMH預測術(shù)后妊娠結(jié)局的臨床效能優(yōu)于EFI。

2.5 術(shù)前SII與術(shù)后AMH變化的相關(guān)性分析 與低SII病人（≤380）相比，高SII病人（＞380）的術(shù)后中位AMH較高（3.7 μg/L比3.2 μg/L），差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

3 討論

內(nèi)異癥是一類慢性、進行性的婦科疾病，嚴重影響育齡期女性的健康狀況和生活質(zhì)量［18-19］。不孕是內(nèi)異癥的常見并發(fā)癥，其中超過40%的內(nèi)異癥病人合并不孕癥［20］。25年前，Marcoux等［21］在一項隨機對照研究中首先證實了腹腔鏡手術(shù)能夠顯著改善OMA合并不孕病人的妊娠結(jié)局。目前為止，應用腹腔鏡手術(shù)治療OMA相關(guān)的不孕癥已得到廣泛認可。輔助生殖技術(shù)是近年來興起的一項重要的治療手段，臨床上也常用于OMA合并不孕病人的治療。針對臨床癥狀輕微同時存在卵巢功能減退、輸卵管因素或男性因素的OMA病人，輔助生殖技術(shù)可能是一個更好的選擇［22］。因此，準確評估OMA合并不孕病人經(jīng)腹腔鏡手術(shù)后的妊娠結(jié)局尤為重要。

既往研究顯示，年齡與不孕年限是內(nèi)異癥合并不孕病人術(shù)后自然妊娠結(jié)局的重要影響因素［23-24］。女性在30歲以后卵巢體積逐年縮小，而卵泡池中的原始卵泡數(shù)量也隨之指數(shù)級下降，導致卵巢儲備功能降低、生育能力衰退［25］。另一方面，隨著不孕時間的延長，盆腔內(nèi)的炎癥介質(zhì)含量也逐漸增加，從而干擾正常的受精過程，并導致盆腔結(jié)構(gòu)、輸卵管功能等方面的改變，進而降低生育能力［26-27］。本研究同樣發(fā)現(xiàn)：年齡越小、不孕年限越短的病人術(shù)后自然妊娠的概率越高。單因素分析結(jié)果表明，年齡與不孕年限是術(shù)后自然妊娠結(jié)局的影響因素；然而，在多因素分析中，這兩個指標并不是術(shù)后自然妊娠結(jié)局的獨立影響因素。這一結(jié)果說明，在預測妊娠結(jié)局方面術(shù)前SII、術(shù)前AMH的價值明顯高于年齡與不孕年限。

大量研究證據(jù)表明，內(nèi)異癥所引發(fā)的過度炎癥狀態(tài)是導致不孕癥發(fā)生的始動因素之一［28-29］。據(jù)相關(guān)研究報道，一些血液炎癥指標可用于內(nèi)異癥的輔助診斷［30-32］。另外，Jing等［33］的研究發(fā)現(xiàn)，低中性粒細胞絕對值與淋巴細胞絕對值比值（neutrophil-tolymphocyte ratio，NLR）是內(nèi)異癥病人發(fā)生不孕的獨立危險因素。Lin等［34］的研究進一步表明，術(shù)前低NLR水平的病人接受腹腔鏡手術(shù)后的自然妊娠率顯著較低。同樣，通過對208例OMA合并不孕病人的臨床數(shù)據(jù)進行分析，本研究發(fā)現(xiàn)術(shù)前SII水平是術(shù)后自然妊娠概率的關(guān)鍵預測因素之一，高SII的病人術(shù)后自然妊娠概率明顯更高。這一結(jié)果說明術(shù)前高SII的病人其不孕狀態(tài)與內(nèi)異癥相關(guān)的全身炎癥反應密切相關(guān)；手術(shù)通過切除病灶、減少盆腔內(nèi)炎癥介質(zhì)的釋放，從而改善機體的炎癥狀態(tài)、改善妊娠結(jié)局。另外，術(shù)前SII水平也可反映了局部的炎癥反應；高SII的病人局部的炎性黏連往往較重、輸卵管正常功能受損，通過手術(shù)可以改善盆腔環(huán)境，從而提高術(shù)后自然妊娠的概率。

AMH大多由卵巢竇前及小竇卵泡的顆粒細胞合成并釋放，是反映女性卵巢儲備功能的重要指標［35］。本研究同樣發(fā)現(xiàn)術(shù)前AMH能夠預測OMA合并不孕病人術(shù)后的妊娠結(jié)局，這一結(jié)果與Dong等［36］的研究相似。此外，許多研究表明，OMA術(shù)后AMH水平將發(fā)生顯著下降［37-38］。本研究通過收集OMA病人術(shù)后的AMH指標，發(fā)現(xiàn)術(shù)前高SII的病人術(shù)后AMH水平顯著較高，提示高SII的病人術(shù)后的卵巢儲備功能高于低SII病人。這可能也是術(shù)前高SII的病人術(shù)后自然妊娠率更高的原因之一。

綜上所述，術(shù)前SII與OMA合并不孕病人術(shù)后的自然妊娠結(jié)局密切相關(guān)，術(shù)前SII更高的病人術(shù)后自然妊娠的概率顯著更高。對于高SII水平的病人，不論AMH水平如何腹腔鏡手術(shù)應推薦為首選治療；對于低SII、高AMH水平的病人，腹腔鏡手術(shù)仍然應作為首要選擇；而對于低SII、低AMH水平的病人，考慮到直接手術(shù)術(shù)后自然妊娠的概率較低，直接接受輔助生殖技術(shù)治療或許是一個更好的選擇。未來還需要更多的研究來充分證實筆者的這些觀點。