劉俊容
作者單位:邯鄲市中醫(yī)院婦科,河北 邯鄲056001
子宮內(nèi)膜異位癥(以下簡稱為“內(nèi)異癥”)是臨床最常見的婦科疾病之一[1-2]。近20年來,盡管內(nèi)異癥的發(fā)病率在中國乃至世界范圍內(nèi)正逐年下降[3-4],但內(nèi)異癥相關(guān)的不孕癥仍然是我國醫(yī)療衛(wèi)生領(lǐng)域的巨大挑戰(zhàn)[5]。卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫(ovarian endometrioma,OMA)是內(nèi)異癥最常見的一種類型[6]。目前,手術(shù)是OMA病人的主要治療手段,其中腹腔鏡卵巢囊腫剝除術(shù)因創(chuàng)傷小、恢復(fù)快等優(yōu)點已成為OMA手術(shù)的標準術(shù)式。然而,由于手術(shù)可能導致卵巢儲備功能的不可逆性下降[9],從而增加受孕的難度,腹腔鏡手術(shù)是否適用于所有OMA合并不孕病人的首選治療尚存在爭議[10]。針對術(shù)后期待自然妊娠概率較低的OMA病人,選擇輔助生殖技術(shù)作為首選治療或許可以使病人更大程度受益[11]。如何準確預(yù)測OMA病人的術(shù)后自然妊娠結(jié)局對于指導個體化治療策略而言具有重要意義。根據(jù)既往研究報道,系統(tǒng)性炎癥是導致內(nèi)異癥相關(guān)不孕的重要因素之一[12]。系統(tǒng)免疫炎癥指數(shù)(systemic immune-inflammation index,SII)是反映全身炎癥情況的重要血液指標[13],其與OMA病人術(shù)后妊娠結(jié)局之間的相關(guān)性尚未見報道。因此,本研究旨在探索術(shù)前SII水平在OMA合并不孕病人中的臨床價值。
1.1 一般資料 采用回顧性病例對照研究方法。選取2015年1月至2020年12月在邯鄲市中醫(yī)院婦科接受腹腔鏡手術(shù)并且經(jīng)病理確診為OMA的208例病人作為研究對象。
納入標準:(1)年齡范圍為18~40歲,性生活正常且未避孕1年以上。(2)病人本人及配偶有生育意愿,且配偶精液檢查正常[14]。(3)符合中華醫(yī)學會婦產(chǎn)科學分會子宮內(nèi)膜異位癥協(xié)作組制定的《子宮內(nèi)膜異位癥診治指南(第3版)》中OMA的診斷標準[8]。(4)術(shù)前子宮輸卵管造影檢查與術(shù)中輸卵管通液試驗顯示至少一側(cè)輸卵管通暢。(5)病人知情同意。
排除標準:(1)既往有盆腔手術(shù)史,雙側(cè)輸卵管梗阻者。(2)卵巢早衰、子宮畸形或子宮腺肌癥病史。(3)高泌乳素血癥、多囊卵巢綜合征等內(nèi)分泌疾病史。(4)合并惡性腫瘤或血液系統(tǒng)疾病。(5)合并現(xiàn)癥感染。(6)3個月內(nèi)服用過激素類藥物。本研究符合《世界醫(yī)學協(xié)會赫爾辛基宣言》相關(guān)要求。
208例OMA病人中,年齡(31.0±4.0)歲,年齡范圍24~40歲。原發(fā)型不孕140例,繼發(fā)型不孕68例。中位不孕年限2年,范圍1~12年。根據(jù)美國生殖醫(yī)學會(American society for reproductive medicine,ASRM)發(fā)布的修訂版內(nèi)異癥評分(revised american fertility society,r-AFS)評估OMA的疾病嚴重程度[15]。由Adamson等[16]在2010年提出的內(nèi)異癥生育指數(shù)(endometriosis fertility index,EFI)根據(jù)臨床指標及手術(shù)指標進行評估,包括年齡、不孕類型、不孕年限、最小功能評分以及r-AFS評分。EFI得分范圍0~10分,得分越高代表自然妊娠概率越高。
1.2 治療方式 所有病人均接受腹腔鏡下卵巢囊腫剝除術(shù)。首先,進行腹腔內(nèi)探查,評估異位病灶的數(shù)目與累及范圍。隨后,對患側(cè)卵巢進行周圍黏連松解,并小心剝離卵巢囊腫病灶,再將剩余卵巢組織縫合成形。最后,行雙側(cè)輸卵管通液試驗,評估輸卵管的通暢程度。如果合并腹膜或深部浸潤病灶,則采用局部電凝或切除手術(shù)。切取的標本常規(guī)病理送檢。
中重度內(nèi)異癥病人術(shù)后均推薦接受促性腺激素釋放激素類似物(gonadotropin-releasing hormone analogs,GnRH-a)治療,以預(yù)防復(fù)發(fā)。這部分病人在完成3~6個月的GnRH-a治療后即開始嘗試自然受孕。所有病人嘗試自然受孕12~18個月,并通過門診復(fù)查或電話隨診接受至少1年的隨訪。在嘗試自然受孕期間,常規(guī)復(fù)查未發(fā)現(xiàn)有復(fù)發(fā)病例,無病例因接受輔助生殖退出研究。若自然受孕失敗,則推薦病人接受輔助生殖技術(shù)。在隨訪期間內(nèi),病人如果在不借助輔助生殖技術(shù)下經(jīng)B超確診為妊娠即歸為妊娠組,否則歸為未妊娠組。
1.3 觀察指標 回顧性收集病人的年齡、身體質(zhì)量指數(shù)、不孕年限、不孕類型、術(shù)前糖類抗原(carbohydrate antigen,CA)12-5、抗苗勒氏管激素(anti-Müllerian hormone,AMH)等指標。SII定義為(血小板計數(shù)×中性粒細胞絕對值)/淋巴細胞絕對值[13]。
1.4 統(tǒng)計學方法 應(yīng)用SPSS 19.0軟件及R軟件(4.1.2版本)進行數(shù)據(jù)分析。計數(shù)、計量資料分別以例(%)、或M(P25,P75)表示,組間差異采用χ2檢驗、獨立樣本t檢驗或Wilcoxon秩和檢驗進行比較。計算Spearman相關(guān)系數(shù)評估指標間的相關(guān)性。采用Cox比例風險模型進行單、多因素分析以確定術(shù)后妊娠結(jié)局的獨立預(yù)測因素。采用受試者操作特征(receiver operating characteristic,ROC)曲線與相應(yīng)的曲線下面積(area under the curve,AUC)評價指標的預(yù)測能力。采用Hosmer-Lemeshow檢驗評估列線圖預(yù)測模型的一致性,P>0.05代表一致性良好[17]。繪制決策曲線以比較兩個模型的臨床預(yù)測效能。P<0.05代表差異有統(tǒng)計學意義。
2.1 妊娠組與未妊娠組OMA病人的臨床資料比較 與未妊娠組病人相比,妊娠組病人的年齡顯著較小、不孕年限顯著較短,而術(shù)前AMH與SII顯著較高(P<0.05)。兩組病人間的身體質(zhì)量指數(shù)、病灶大小、r-AFS評分、術(shù)前CA12-5與術(shù)后GnRH-a治療情況均差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表1。
2.2 術(shù)前SII與各臨床特征間的相關(guān)性分析Spearman相關(guān)性分析結(jié)果顯示,術(shù)前SII與各臨床特征間均無相關(guān)性(P>0.05),見表2。根據(jù)ARSM內(nèi)異癥分期,不同分期的SII水平差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。在Ⅲ期、Ⅳ期,妊娠組的術(shù)前SII均明顯高于非妊娠組(P<0.01),見表3。
表3 不同ARSM內(nèi)異癥分期病人妊娠組與未妊娠組的術(shù)前SII比較/M(P25,P75)
2.3 術(shù)后妊娠結(jié)局的影響因素分析 計算約登指數(shù),獲得術(shù)前SII、術(shù)前AMH的最佳截點值分別為380(靈敏度65.1%,特異度72.5%)、2.0 μg/L(靈敏度72.6%,特異度48.0%)。年齡、不孕年限、術(shù)前AMH、術(shù)前SII均與術(shù)后妊娠結(jié)局顯著相關(guān)(P<0.05),見表4。
表4 卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫208例術(shù)后影響自然妊娠的單因素分析
多因素分析結(jié)果顯示,術(shù)前AMH>2 μg/L與術(shù)前SII>380是術(shù)后自然妊娠的獨立預(yù)測因素(P<0.05),見表5。
表5 卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫208例術(shù)后預(yù)測自然妊娠的多因素logistic回歸分析
2.4 術(shù)前SII的預(yù)測價值分析 術(shù)前SII結(jié)合AMH預(yù)測術(shù)后自然妊娠的AUC值為0.76,95%CI:(0.69,0.82)。Hosmer-Lemeshow分析結(jié)果表明,采用術(shù)前SII結(jié)合AMH預(yù)測術(shù)后自然妊娠具有良好的一致性(P=0.518)。EFI預(yù)測術(shù)后自然妊娠的AUC值為0.71,95%CI:(0.64,0.78),低于術(shù)前SII結(jié)合AMH。決策曲線分析結(jié)果顯示,大部分高風險閾值內(nèi)(0.1~0.6)術(shù)前SII結(jié)合AMH預(yù)測術(shù)后妊娠結(jié)局的臨床效能優(yōu)于EFI。
2.5 術(shù)前SII與術(shù)后AMH變化的相關(guān)性分析 與低SII病人(≤380)相比,高SII病人(>380)的術(shù)后中位AMH較高(3.7 μg/L比3.2 μg/L),差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。
內(nèi)異癥是一類慢性、進行性的婦科疾病,嚴重影響育齡期女性的健康狀況和生活質(zhì)量[18-19]。不孕是內(nèi)異癥的常見并發(fā)癥,其中超過40%的內(nèi)異癥病人合并不孕癥[20]。25年前,Marcoux等[21]在一項隨機對照研究中首先證實了腹腔鏡手術(shù)能夠顯著改善OMA合并不孕病人的妊娠結(jié)局。目前為止,應(yīng)用腹腔鏡手術(shù)治療OMA相關(guān)的不孕癥已得到廣泛認可。輔助生殖技術(shù)是近年來興起的一項重要的治療手段,臨床上也常用于OMA合并不孕病人的治療。針對臨床癥狀輕微同時存在卵巢功能減退、輸卵管因素或男性因素的OMA病人,輔助生殖技術(shù)可能是一個更好的選擇[22]。因此,準確評估OMA合并不孕病人經(jīng)腹腔鏡手術(shù)后的妊娠結(jié)局尤為重要。
既往研究顯示,年齡與不孕年限是內(nèi)異癥合并不孕病人術(shù)后自然妊娠結(jié)局的重要影響因素[23-24]。女性在30歲以后卵巢體積逐年縮小,而卵泡池中的原始卵泡數(shù)量也隨之指數(shù)級下降,導致卵巢儲備功能降低、生育能力衰退[25]。另一方面,隨著不孕時間的延長,盆腔內(nèi)的炎癥介質(zhì)含量也逐漸增加,從而干擾正常的受精過程,并導致盆腔結(jié)構(gòu)、輸卵管功能等方面的改變,進而降低生育能力[26-27]。本研究同樣發(fā)現(xiàn):年齡越小、不孕年限越短的病人術(shù)后自然妊娠的概率越高。單因素分析結(jié)果表明,年齡與不孕年限是術(shù)后自然妊娠結(jié)局的影響因素;然而,在多因素分析中,這兩個指標并不是術(shù)后自然妊娠結(jié)局的獨立影響因素。這一結(jié)果說明,在預(yù)測妊娠結(jié)局方面術(shù)前SII、術(shù)前AMH的價值明顯高于年齡與不孕年限。
大量研究證據(jù)表明,內(nèi)異癥所引發(fā)的過度炎癥狀態(tài)是導致不孕癥發(fā)生的始動因素之一[28-29]。據(jù)相關(guān)研究報道,一些血液炎癥指標可用于內(nèi)異癥的輔助診斷[30-32]。另外,Jing等[33]的研究發(fā)現(xiàn),低中性粒細胞絕對值與淋巴細胞絕對值比值(neutrophil-tolymphocyte ratio,NLR)是內(nèi)異癥病人發(fā)生不孕的獨立危險因素。Lin等[34]的研究進一步表明,術(shù)前低NLR水平的病人接受腹腔鏡手術(shù)后的自然妊娠率顯著較低。同樣,通過對208例OMA合并不孕病人的臨床數(shù)據(jù)進行分析,本研究發(fā)現(xiàn)術(shù)前SII水平是術(shù)后自然妊娠概率的關(guān)鍵預(yù)測因素之一,高SII的病人術(shù)后自然妊娠概率明顯更高。這一結(jié)果說明術(shù)前高SII的病人其不孕狀態(tài)與內(nèi)異癥相關(guān)的全身炎癥反應(yīng)密切相關(guān);手術(shù)通過切除病灶、減少盆腔內(nèi)炎癥介質(zhì)的釋放,從而改善機體的炎癥狀態(tài)、改善妊娠結(jié)局。另外,術(shù)前SII水平也可反映了局部的炎癥反應(yīng);高SII的病人局部的炎性黏連往往較重、輸卵管正常功能受損,通過手術(shù)可以改善盆腔環(huán)境,從而提高術(shù)后自然妊娠的概率。
AMH大多由卵巢竇前及小竇卵泡的顆粒細胞合成并釋放,是反映女性卵巢儲備功能的重要指標[35]。本研究同樣發(fā)現(xiàn)術(shù)前AMH能夠預(yù)測OMA合并不孕病人術(shù)后的妊娠結(jié)局,這一結(jié)果與Dong等[36]的研究相似。此外,許多研究表明,OMA術(shù)后AMH水平將發(fā)生顯著下降[37-38]。本研究通過收集OMA病人術(shù)后的AMH指標,發(fā)現(xiàn)術(shù)前高SII的病人術(shù)后AMH水平顯著較高,提示高SII的病人術(shù)后的卵巢儲備功能高于低SII病人。這可能也是術(shù)前高SII的病人術(shù)后自然妊娠率更高的原因之一。
綜上所述,術(shù)前SII與OMA合并不孕病人術(shù)后的自然妊娠結(jié)局密切相關(guān),術(shù)前SII更高的病人術(shù)后自然妊娠的概率顯著更高。對于高SII水平的病人,不論AMH水平如何腹腔鏡手術(shù)應(yīng)推薦為首選治療;對于低SII、高AMH水平的病人,腹腔鏡手術(shù)仍然應(yīng)作為首要選擇;而對于低SII、低AMH水平的病人,考慮到直接手術(shù)術(shù)后自然妊娠的概率較低,直接接受輔助生殖技術(shù)治療或許是一個更好的選擇。未來還需要更多的研究來充分證實筆者的這些觀點。