水果攝入與COPD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系的meta分析

翟鴻瑞,閆密,王宇,姜文潔

(1 青島大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院流行病與衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)學(xué)系,山東 青島 266021; 2 遼寧省衛(wèi)生健康監(jiān)督中心)

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一種常見的慢性疾病,其主要特征是氣道炎癥和重塑引起的持續(xù)呼吸癥狀和氣流受限[1]。氣道炎癥和氣道重塑可加快實(shí)質(zhì)破壞和肺氣腫的發(fā)展,導(dǎo)致肺功能受損、氣道阻塞[2]。不僅如此,肺功能受損還會伴隨著一些嚴(yán)重的并發(fā)癥[3]。COPD是一種病因復(fù)雜的疾病,主要是由遺傳因素與環(huán)境因素相互作用引起,并且吸煙是主要的環(huán)境危險(xiǎn)因素。有研究表明,只有15%～20%的吸煙者最終發(fā)展成為COPD[4],這說明還有其他因素可以預(yù)防或者促進(jìn)COPD的發(fā)生發(fā)展。因此僅僅通過預(yù)防吸煙和宣傳戒煙來預(yù)防COPD是不夠的。在COPD發(fā)生發(fā)展過程中氧化應(yīng)激和炎癥是關(guān)鍵因素[5-7]。而水果是富含抗氧化劑的食物,所以水果攝入可能會對COPD有保護(hù)作用。在一項(xiàng)為期3年的隨機(jī)對照試驗(yàn)中,飲食模式傾向于大劑量水果攝入已被證明可改善COPD病人的肺功能[8]。一些觀察性研究也探討了水果對COPD風(fēng)險(xiǎn)的潛在保護(hù)作用,但結(jié)果并不一致[9-15]。因此,本文對現(xiàn)有的研究結(jié)果進(jìn)行了meta分析,以評估水果攝入對COPD的潛在保護(hù)作用。

1 資料與方法

本研究所有研究步驟均按照流行病學(xué)中觀察性研究meta分析報(bào)告聲明(MOOSE)進(jìn)行[16]。

1.1 文獻(xiàn)檢索

計(jì)算機(jī)檢索中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、PubMed、Web of Science和Embase發(fā)表的有關(guān)水果和COPD發(fā)病關(guān)系的觀察性流行病學(xué)研究,檢索時(shí)間從建庫到2019年11月。中文檢索詞為“飲食”或“水果”和“慢性阻塞性肺病”或“慢阻肺”。以PubMed為例,第一步英文檢索詞為“diet” OR “fruit” OR “fruits”,第二步檢索“chro-nic obstructive pulmonary disease” OR “COPD”,第三步合并兩個(gè)檢索式,同時(shí)對檢索到文章的參考文獻(xiàn)列表進(jìn)行追溯,以補(bǔ)充獲取相關(guān)文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)

①中文或英文發(fā)表的描述性和分析性流行病學(xué)研究;②暴露是水果攝入;③結(jié)局是COPD;④報(bào)告了調(diào)整混雜因素后的相對危險(xiǎn)度(RR)、比值比(OR)或風(fēng)險(xiǎn)比(HR)以及相應(yīng)的95%置信區(qū)間(CI);⑤在劑量反應(yīng)分析中,應(yīng)至少有3個(gè)劑量分組,并提供相應(yīng)的RR(95%CI)、人年數(shù)和每組水果攝入量的病例數(shù)。

1.3 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)

①綜述類文章、非英文或非中文的文章和會議摘要;②未報(bào)告調(diào)整后的RR和95%CI;③重復(fù)發(fā)表的文章(由兩位研究者獨(dú)立檢索所有相關(guān)文獻(xiàn),如果來自同一人群的研究發(fā)表了多次,則選擇最全面的數(shù)據(jù),當(dāng)兩位研究者對某一篇文章的納入資格出現(xiàn)不同意見時(shí)通過討論解決)。

1.4 數(shù)據(jù)提取

兩位研究者獨(dú)立地從每項(xiàng)研究中提取下列數(shù)據(jù):第一作者的姓名、發(fā)表年份、研究開展的地區(qū)、被研究者的性別、年齡范圍或平均年齡、研究設(shè)計(jì)類型、水果攝入量的收集方法、COPD病例的確定方法、樣本量、最高劑量組比最低劑量組的RR值(包括95%CI)及調(diào)整的混雜因素。

在劑量反應(yīng)分析中,提取水果攝入量的病例數(shù)、人年數(shù)和每個(gè)劑量范圍的RR(95%CI),每個(gè)劑量組的RR值對應(yīng)這組水果攝入量的平均數(shù)或中位數(shù),對于下限或上限不確定的分組,本文將此組邊界的幅度定為與相鄰組別幅度相同[17]。使用份數(shù)/日(servings/d)作為衡量水果攝入量的標(biāo)準(zhǔn)單位,當(dāng)報(bào)告的攝入量的單位為g/d時(shí),將每日106 g定義為1 serving/d[18]。

使用健康保健研究和質(zhì)量機(jī)構(gòu)量表(AHRQ)對納入的橫斷面研究進(jìn)行質(zhì)量評估,隊(duì)列研究和病例對照研究的質(zhì)量評估則使用Newcastle-Ottawa Scale(NOS)量表[19]。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

統(tǒng)計(jì)分析采用STATA 12.0軟件完成。本研究將方差倒數(shù)加權(quán)后的RR值取對數(shù)來計(jì)算合并后的RR值及95%CI。采用I2值進(jìn)行研究間異質(zhì)性評價(jià),當(dāng)I2值為0、25%、50%、75%時(shí)分別代表無、低、中、高異質(zhì)性[20]。當(dāng)I2<50%時(shí),選擇固定效應(yīng)模型(FEM)計(jì)算合并效應(yīng)值;當(dāng)I2>50%時(shí),則選擇隨機(jī)效應(yīng)模型(REM)[21]。對研究設(shè)計(jì)類型、研究所在的大洲、性別以及暴露測量方法進(jìn)行亞組分析。通過漏斗圖和Egger回歸對稱性檢驗(yàn)法評估發(fā)表偏倚[22]。COPD發(fā)病與水果攝入間的劑量反應(yīng)關(guān)系分析使用限制性立方樣條回歸模型,首先建立應(yīng)用在第10、50和90 百分位數(shù)的3個(gè)節(jié)點(diǎn)限制性立方樣條回歸模型,利用廣義最小二乘法估計(jì)各個(gè)研究的趨勢系數(shù)和方差;對通過上述計(jì)算獲得的各個(gè)研究趨勢系數(shù)和方差,應(yīng)用雙變量隨機(jī)效應(yīng)meta回歸進(jìn)行合并,獲得非線性劑量反應(yīng)關(guān)系。對第2個(gè)樣條函數(shù)回歸系數(shù)是否為0的檢驗(yàn)判斷劑量反應(yīng)關(guān)系的非線性。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 納入文獻(xiàn)的基本情況

通過文獻(xiàn)檢索,本文共納入7篇文獻(xiàn),包括8項(xiàng)研究。文獻(xiàn)檢索流程見圖1。在7篇文獻(xiàn)中,有1篇包含來自男女2個(gè)不同性別的隊(duì)列研究[13]。在納入的8項(xiàng)研究中,有4項(xiàng)為隊(duì)列研究[9-10,13],2項(xiàng)為病例對照研究[14-15],2項(xiàng)為橫斷面研究[11-12]。在1項(xiàng)研究中使用了最高的暴露水平作為參照組[12],對此我們進(jìn)行了轉(zhuǎn)換,將最低的暴露水平作為參照組。在所有8項(xiàng)研究中,COPD病人均由臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)確診。有6項(xiàng)研究通過食物頻率法問卷(FFQ)收集水果的攝入量[9-10,13-15],另外2項(xiàng)研究則分別使用標(biāo)準(zhǔn)化問卷[11]和自行設(shè)計(jì)的問卷[12]收集暴露信息。所有類型的FFQ[9-10,13-15]均包括8～9個(gè)預(yù)設(shè)的暴露頻率分組,自行設(shè)計(jì)的問卷[12]同樣包括8個(gè)分組,標(biāo)準(zhǔn)化問卷[11]包括3個(gè)分組。7份調(diào)查問卷的暴露信息收集過程在本質(zhì)上沒有顯著差異。在所有納入文獻(xiàn)中潛在的混雜因素均已充分考慮,尤其是吸煙和年齡,作為最重要的混雜因素也都進(jìn)行了調(diào)整。隊(duì)列研究質(zhì)量評分為7～9分,病例對照研究評分為8分;橫斷面研究質(zhì)量評分為8～9分。納入研究的具體信息見表1。

表1 水果攝入與COPD發(fā)病關(guān)系研究納入文獻(xiàn)的基本特征

圖1 文獻(xiàn)篩選過程

2.2 水果攝入與COPD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的meta分析

meta結(jié)果如圖2所示。共納入8項(xiàng)研究的數(shù)據(jù),包括87 364例被研究者。與最低劑量組相比,最高劑量組水果攝入的合并RR為0.72(95%CI=0.66～0.79),表明水果攝入可使COPD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)降低28%。有2項(xiàng)研究提供了具體的水果種類,其中蘋果合并梨表現(xiàn)出了對COPD的保護(hù)作用(RR=0.67,95%CI=0.55～0.83),而香蕉(RR=0.87,95%CI=0.50～1.51)和柑橘類水果(RR=1.05,95%CI=0.85～1.28)的結(jié)果沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。有3項(xiàng)研究報(bào)告了吸煙狀態(tài)的分層分析結(jié)果,在從不吸煙者(RR=0.78,95%CI=0.66～0.93)和曾經(jīng)吸煙者(RR=0.72,95%CI=0.64～0.81)中都觀察到水果對COPD的保護(hù)作用。

圖2 水果攝入與COPD關(guān)系的meta分析

亞組分析結(jié)果顯示,在隊(duì)列研究中,水果攝入對COPD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)有降低作用(RR=0.71,95%CI=0.63～0.79),而橫斷面研究和病例對照研究的結(jié)果沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;攝入大量水果在歐洲(RR=0.67,95%CI=0.60～0.76)和亞洲(RR=0.80,95%CI=0.66～0.97)對COPD風(fēng)險(xiǎn)降低有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,在美洲地區(qū)沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;男性(RR=0.73,95%CI=0.63～0.85)、女性(RR=0.70,95%CI=0.54～0.90)和全人群(RR=0.76,95%CI=0.63～0.91)中的結(jié)果都有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;在FFQ中水果的保護(hù)作用是有意義的(RR=0.70,95%CI=0.63～0.78),其他類型問卷的結(jié)果沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表2。

表2 水果攝入與COPD發(fā)病關(guān)系meta分析的亞組分析

劑量反應(yīng)關(guān)系分析納入4項(xiàng)研究[9-10,14-15]。在水果攝入與COPD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)之間存在非線性關(guān)系(P非線性<0.01)。與最低劑量組相比,當(dāng)水果攝入為1、2、3、4 serving/d時(shí),COPD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的RR值分別為0.78(95%CI=0.67～0.92)、0.70(95%CI=0.59～0.82)、0.69(95%CI=0.59～0.81)和0.68(95%CI=0.48～0.97)。分別能使COPD的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)降低22%、30%、31%和32%。

2.3 發(fā)表偏倚

漏斗圖呈大致對稱形狀,見圖3;Egger回歸對稱性檢驗(yàn)(t=-0.65,P=0.538)表明本研究未發(fā)現(xiàn)發(fā)表偏倚。

圖3 水果攝入與COPD關(guān)系研究的漏斗圖

3 討 論

本文納入7篇文獻(xiàn)包括8項(xiàng)研究,meta分析結(jié)果顯示水果攝入可以降低COPD的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。在隊(duì)列研究以及歐洲和亞洲人群中都觀察到水果對COPD的保護(hù)作用。水果攝入量與COPD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)之間存在非線性劑量反應(yīng)關(guān)系。

水果攝入對COPD保護(hù)作用的潛在機(jī)制如下。氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)是COPD發(fā)生的主要原因[23]。長期暴露于煙草煙霧、生物燃料煙霧等環(huán)境因素是導(dǎo)致肺部氧化應(yīng)激的主要原因[24-26]?；钚匝醯拇嬖跁魅鮾?nèi)源性抗氧化防御能力[23],過量的活性氧可能會引起促炎癥基因過度表達(dá)和組織氧化損傷,最終導(dǎo)致炎癥[27]。水果富含維生素、礦物質(zhì)、β-胡蘿卜素、膳食纖維以及其他抗氧化物質(zhì)[28],這些成分會在COPD的發(fā)生發(fā)展過程中起到保護(hù)作用。水果中的抗氧化劑具有捕獲外源和內(nèi)源性自由基的能力,可以預(yù)防自由基引起的脂質(zhì)過氧化。抗氧化劑不僅可以改善氧化應(yīng)激,還可以降低炎癥標(biāo)志物的水平,研究表明食物中的維生素和膳食纖維可以顯著降低血清中C反應(yīng)蛋白的水平[29]。

本研究通過限制性立方樣條模型進(jìn)行劑量反應(yīng)關(guān)系分析,發(fā)現(xiàn)COPD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)與水果攝入存在非線性劑量反應(yīng)關(guān)系。本研究充分考慮原始研究中的潛在混雜因素,所有納入meta分析的研究結(jié)果均對吸煙和年齡進(jìn)行了調(diào)整。此外,BMI、體力活動、能量攝入和其他混雜因素在大多數(shù)研究中也得到調(diào)整。對納入meta分析的研究進(jìn)行質(zhì)量評估,每項(xiàng)研究的得分均在7分以上,說明納入的文章質(zhì)量是可靠的,這些措施保證了本研究的結(jié)果是可靠的。

本研究還有一定的局限性:納入研究的文章相對較少,可能會對研究結(jié)果的穩(wěn)定性產(chǎn)生影響;盡管所有8項(xiàng)研究的結(jié)果都根據(jù)年齡、性別、吸煙狀況和其他混雜因素進(jìn)行了調(diào)整,但不能完全排除存在未被調(diào)整或未知混雜因素對觀察結(jié)果的影響。

綜上所述,本研究結(jié)果表明水果攝入與COPD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的降低有關(guān)。未來需要進(jìn)一步的流行病學(xué)研究來探索這種保護(hù)作用在不同水果種類以及性別之間有無差異,從而為COPD的預(yù)防和治療提供科學(xué)的依據(jù)。