伊伐布雷定聯(lián)合左西孟旦對(duì)慢性心力衰竭患者心肌纖維化指標(biāo)及運(yùn)動(dòng)耐力的影響

彭慶德，曹士奎

（薛城區(qū)人民醫(yī)院心內(nèi)科，山東棗莊 277000）

慢性心力衰竭（CHF）是一種較為復(fù)雜的臨床綜合征，是指在原有慢性心臟病的基礎(chǔ)上，逐漸出現(xiàn)心臟泵血功能下降， 且心臟在穩(wěn)定的靜脈血回流環(huán)境下，心搏出量仍無(wú)法滿足機(jī)體代謝需求，或依附于充盈壓上升來(lái)補(bǔ)償?shù)牟±頎顟B(tài)[1-2]。 目前，CHF 主要依靠藥物治療，左西孟旦作為鈣增敏劑，可直接與肌鈣蛋白結(jié)合，使鈣離子誘導(dǎo)的心肌收縮所必需的心肌纖維蛋白的空間構(gòu)型得以穩(wěn)定，達(dá)到增強(qiáng)心肌收縮力的目的，同時(shí)不影響心室舒張[3]。但CHF 的病程較長(zhǎng)，長(zhǎng)期單一用藥易產(chǎn)生耐藥，影響治療效果。 伊伐布雷定為降低心室率的藥物，其可通過(guò)選擇性地抑制竇房結(jié)的lf 電流，達(dá)到控制患者心率的目的[4]。 基于此，本研究選取2021 年7 月—2022 年7 月本院收治的94 例CHF 患者為對(duì)象， 分析伊伐布雷定聯(lián)合左西孟旦的治療效果。 報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇本院收治的94 例CHF 患者為研究對(duì)象。（1）納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《中國(guó)心力衰竭診斷和治療指南2018》[5]中CHF 的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；美國(guó)紐約心臟病協(xié)會(huì)（NYHA）心功能分級(jí)為Ⅱ級(jí)和Ⅲ級(jí)；對(duì)伊伐布雷定、左西孟旦無(wú)過(guò)敏史；簽署同意書(shū)。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：患有肝、腎等其他器官功能不全者；近期做過(guò)大型手術(shù)或腦出血者；近2 個(gè)月發(fā)生過(guò)急性心肌梗死者。 本研究經(jīng)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)研究批準(zhǔn)。按隨機(jī)數(shù)字表法將所有患者分為對(duì)照組（n=47）及觀察組（n=47）。 觀察組中男性27 例，女性20 例；年齡43～77 歲；平均年齡（60.25±5.21）歲；病程1～5 年，平均病程（3.04±0.82）年；NYHA 心功能分級(jí)：Ⅱ級(jí)32 例，Ⅲ級(jí)15 例。 對(duì)照組中男性25 例，女性22 例；年齡44～78 歲；平均年齡（60.48±5.28）歲；病程1～6 年，平均病程（3.13±0.95）年；NYHA 心功能分級(jí)：Ⅱ級(jí)34 例，Ⅲ級(jí)13 例。 兩組患者的各項(xiàng)一般資料比較， 組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

患者入院后均接受常規(guī)治療，包括強(qiáng)心、利尿、抗血小板聚集等，囑其飲食以清淡為主。

對(duì)照組采用左西孟旦注射液治療。給予患者左西孟旦注射液（成都圣諾生物制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20110104，規(guī)格：5 mL∶12.5 mL）靜脈滴注，初次劑量12 μg/kg，10 min 內(nèi)滴完，若無(wú)異常，則按照0.1 μg/kg/min持續(xù)泵入1 h，之后以0.2 μg/kg/min 持續(xù)微量泵入，泵入時(shí)間為24 h。

觀察組在此基礎(chǔ)上采用伊伐布雷定治療。給予患者鹽酸伊伐布雷定片（北京百奧藥業(yè)有限責(zé)任公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20213404，規(guī)格：5 mg/片）口服，5 mg/次，2次/d，溫水送服。

兩組均持續(xù)治療12 周。

1.3 觀察指標(biāo)

（1）心肌纖維化指標(biāo)：治療前后，于早飯前采集患者外周靜脈血5 mL，以3 000 r/min 轉(zhuǎn)速離心處理10 min，分離血清，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)結(jié)締組織生長(zhǎng)因子（CTGF）、 Ⅲ型前膠原氨基末端肽（PⅢNP）、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1（TGF-β1）、基質(zhì)金屬蛋白酶-2（MMP-2）、透明質(zhì)酸（HA）、I 型膠原交聯(lián)羧基末端肽（ICTP）水平。 （2）心功能指標(biāo)：治療前后，采用彩色多普勒超聲診斷儀（大為醫(yī)療（江蘇）有限公司，蘇械注準(zhǔn)20182231047） 檢測(cè)患者的左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）、左心室收縮末內(nèi)徑（LVEDD）、左心室收縮末容量（LVESV）、左心室舒張末內(nèi)徑（LVESD）。（3）運(yùn)動(dòng)耐力：治療前后，采用6 min 步行試驗(yàn)（6 MWT）對(duì)患者進(jìn)行評(píng)價(jià)， 記錄6 min 內(nèi)患者的實(shí)際步行距離，距離越長(zhǎng)，運(yùn)動(dòng)耐力越好。（4）不良反應(yīng)：包括頭暈、胃腸道反應(yīng)、血壓異常等。

1.4 統(tǒng)計(jì)方法

采用SPSS 20.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。CTGF水平等計(jì)量資料用（±s）表示，采用t 檢驗(yàn)；不良反應(yīng)發(fā)生率等計(jì)數(shù)資料用[n（%）]表示，采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組心肌纖維化指標(biāo)比較

治療前， 兩組的各項(xiàng)心肌纖維化指標(biāo)水平比較，組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，觀察組的CTGF、TGF-β1、MMP-2、HA、ICTP、PⅢNP 水平均低于對(duì)照組，組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。 見(jiàn)表1。

表1 兩組心肌纖維化指標(biāo)比較（±s）

表1 兩組心肌纖維化指標(biāo)比較（±s）

組別CTGF（ng/L）治療前 治療后TGF-β1（ng/L）治療前 治療后MMP-2（mg/L）治療前 治療后對(duì)照組（n=47）觀察組（n=47）t 值P 值1157.29±153.51 1157.86±153.23 0.018 0.985 1007.41±102.82 932.15±97.78 3.636 0.000 483.55±76.89 483.31±76.58 0.015 0.987 286.92±50.62 231.54±49.82 5.345 0.000 146.57±26.94 146.73±26.81 0.028 0.977 113.32±20.72 81.34±19.35 7.733 0.000組別HA（μg/L）治療前 治療后ICTP（ng/L）治療前 治療后PⅢNP（ng/L）治療前 治療后對(duì)照組（n=47）觀察組（n=47）t 值P 值221.34±34.74 220.58±34.89 0.105 0.916 123.89±32.88 104.62±29.69 2.982 0.003 1.32±0.25 1.43±0.39 1.627 0.107 0.96±0.26 0.48±0.14 11.143 0.000 7.74±0.62 7.68±0.63 0.465 0.642 4.81±0.78 3.12±0.29 13.922 0.000

2.2 兩組心功能指標(biāo)比較

治療前， 兩組的各項(xiàng)心功能指標(biāo)水平比較，組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，觀察組的LVEF高于對(duì)照組，LVEDD、LVESD 均短于對(duì)照組，LVESV少于對(duì)照組，組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。 見(jiàn)表2。

表2 兩組心功能指標(biāo)比較（±s）

表2 兩組心功能指標(biāo)比較（±s）

組別LVEF（%）治療前 治療后LVEDD（mm）治療前 治療后LVESV（mL）治療前 治療后LVESD（mm）治療前 治療后對(duì)照組（n=47）觀察組（n=47）t 值P 值36.72±3.32 36.84±3.39 0.173 0.862 45.23±4.28 48.96±4.47 4.132 0.000 64.81±4.72 64.95±4.81 0.142 0.887 53.33±1.61 48.55±2.58 10.775 0.000 114.76±16.35 114.88±16.42 0.035 0.971 102.41±9.49 91.28±9.47 5.691 0.000 58.71±4.81 58.59±4.62 0.123 0.902 49.65±2.37 44.41±2.22 11.062 0.000

2.3 兩組運(yùn)動(dòng)耐力比較

治療前，兩組的6 MWT 距離比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組的6 MWT 距離均增長(zhǎng)，且觀察組距離長(zhǎng)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表3。

表3 兩組6 MWT 距離比較[（±s），m]

表3 兩組6 MWT 距離比較[（±s），m]

組別治療前治療后t 值 P 值對(duì)照組（n=47）觀察組（n=47）t 值P 值265.21±14.09 264.29±14.21 0.315 0.753 301.42±14.53 345.71±15.15 14.464 0.000 12.265 26.873 0.000 0.000

2.4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

兩組的不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。 見(jiàn)表4。

表4 兩組不良反應(yīng)比較[n(%)]

3 討 論

CHF 多見(jiàn)于患有冠心病、 高血壓病等的中老年患者，近年來(lái)，我國(guó)人口老齡化不斷加劇，CHF 的發(fā)病率呈現(xiàn)出明顯上升趨勢(shì)，對(duì)我國(guó)國(guó)民生命健康造成嚴(yán)重危害[6]。 目前，臨床治療CHF 多采用“金三角”即螺內(nèi)酯、美托洛爾、貝那普利的組合方案，雖能在一定程度上延緩心肌重構(gòu)，改善患者癥狀，但不能滿足臨床預(yù)期，故還應(yīng)探尋更為有效的藥物治療方案。

左西孟旦可通過(guò)促使三磷酸腺苷（ATP）敏感性鉀通道開(kāi)放，促進(jìn)靜脈容量血管舒張，減少冠脈血流阻力，使冠脈血流通暢，恢復(fù)心肌供血，延緩心室重構(gòu)[7]。 左西孟旦還可通過(guò)調(diào)節(jié)神經(jīng)內(nèi)分泌和細(xì)胞因子并拮抗機(jī)體氧化應(yīng)激反應(yīng)緩解CHF 患者的心肌重構(gòu)，對(duì)于修復(fù)受損心肌細(xì)胞和減少心肌細(xì)胞凋亡具有重要意義[8]。但單一用藥的效果欠佳，且心肌纖維化難以得到明顯改善。 TGF-β1、CTGF、MMP-2、HA、ICTP、PⅢNP 是反映心肌纖維化的重要指標(biāo)，TGF-β1可刺激心臟成纖維細(xì)胞，促使其轉(zhuǎn)化成肌纖維細(xì)胞，引導(dǎo)膠原蛋白與纖維蛋白合成，造成細(xì)胞間質(zhì)沉積；當(dāng)心肌纖維化發(fā)生時(shí)，MMP-2 水平升高；CTGF 為促進(jìn)纖維化形成因子， 可反饋機(jī)體多器官纖維化情況；HA參與心室重構(gòu)過(guò)程，可反映心室重構(gòu)程度；ICTP、PⅢNP 水平變化可反映患者心血管疾病的嚴(yán)重程度。 本研究結(jié)果顯示， 觀察組治療后的TGF-β1、CTGF、MMP-2、HA、ICTP、P ⅢNP 水 平 均 低 于 對(duì) 照 組，LVEDD、LVESD 均短于對(duì)照組，LVESV 少于對(duì)照組，LVEF 高于對(duì)照組，6 MWT 距離長(zhǎng)于對(duì)照組， 組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），提示依伐布雷定聯(lián)合左西孟旦治療能延緩CHF 患者的心肌纖維化， 提高其運(yùn)動(dòng)耐力，改善心功能。分析原因，依伐布雷定可通過(guò)抑制竇房結(jié)起搏電流，減弱竇性心律，減少心肌耗氧，從而延緩心肌纖維化[9]。 依伐布雷定還可通過(guò)保護(hù)血管內(nèi)皮功能，延緩主動(dòng)脈硬化進(jìn)程，減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)，改善心室動(dòng)脈耦合， 在優(yōu)化肌漿網(wǎng)對(duì)鈣的處理過(guò)程中，使心肌順應(yīng)性得到明顯改善，從而提高心功能。同時(shí)，依伐布雷定可通過(guò)拮抗心率，改善心肌順應(yīng)性，控制心肌纖維化，減輕心肌損傷，從而改善患者運(yùn)動(dòng)耐力[10]。此外，從安全性角度分析，依伐布雷定對(duì)心臟不產(chǎn)生負(fù)性肌力與傳導(dǎo)作用，因此可避免出現(xiàn)呼吸道痙攣和低血壓等不良反應(yīng)，臨床聯(lián)合用藥的安全性高。

綜上所述，CHF 患者采用依伐布雷定聯(lián)合左西孟旦治療能有效延緩心肌纖維化，提高心功能，增強(qiáng)運(yùn)動(dòng)耐力，且不良反應(yīng)較少，值得臨床推廣使用。