藥物治療急性帶狀皰疹神經(jīng)痛應(yīng)用現(xiàn)狀及研究進(jìn)展

范紋榮，張培國(guó)，王建秀

（1.濱州醫(yī)學(xué)院，山東濱州 256600；2.淄博市中心醫(yī)院疼痛科，山東淄博 255020）

帶狀皰疹（HZ）是由水痘帶狀皰疹病毒（VZV）潛伏在感覺(jué)神經(jīng)節(jié)內(nèi)重新激活引起的常見(jiàn)疾病。 VZV是一種雙鏈DNA 皰疹病毒，阻止VZV 復(fù)制的關(guān)鍵是細(xì)胞免疫。隨著年齡的增長(zhǎng)，人體免疫系統(tǒng)對(duì)VZV 的免疫應(yīng)答能力會(huì)逐漸減弱，病毒可能會(huì)逃脫細(xì)胞介導(dǎo)的免疫抑制，并通過(guò)受感染的神經(jīng)節(jié)和感覺(jué)神經(jīng)向皮膚傳播[1]。

帶狀皰疹患者的常見(jiàn)癥狀為沿神經(jīng)分布的皮膚水皰疹和帶狀皰疹相關(guān)疼痛（ZRP）。 其中，ZRP 可分為發(fā)病1 個(gè)月內(nèi)的急性帶狀皰疹神經(jīng)痛（AHN）、發(fā)病3 個(gè)月內(nèi)的亞急性帶狀皰疹神經(jīng)痛（SHN）及發(fā)病3 個(gè)月后的帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛（PHN）[2]。 ZRP 不僅會(huì)引起嚴(yán)重的心理社會(huì)功能障礙， 還會(huì)導(dǎo)致睡眠受損、食欲下降及性欲減退。 ZRP 的癥狀可以是間歇性的，也可以是持續(xù)性的。 具體的疼痛表現(xiàn)可以是灼燒痛、刺痛感、尖銳痛或發(fā)癢等，還可能出現(xiàn)觸痛和痛覺(jué)過(guò)敏等。 此外，患者還可能存在感覺(jué)異常，如瘙癢、束帶感、螞蟻行走及部分感覺(jué)喪失等[3]。

ZRP 會(huì)對(duì)患者的功能狀態(tài)和生活質(zhì)量產(chǎn)生嚴(yán)重影響，同時(shí)也會(huì)導(dǎo)致大量醫(yī)療服務(wù)資源的浪費(fèi)。 早期對(duì)AHN 進(jìn)行治療可在一定程度上減少后續(xù)SHN 及PHN 的發(fā)生，改善患者生活，減少資源浪費(fèi)。 因此，本文將闡述AHN 藥物治療的應(yīng)用現(xiàn)狀的研究概況。

《帶狀皰疹相關(guān)性疼痛全程管理專家共識(shí)》 指出，AHN 的治療藥物包括抗病毒藥、鎮(zhèn)痛藥物、糖皮質(zhì)激素、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)藥物[4]。

1 抗病毒藥物

抗病毒藥物是治療AHN 的主要藥物， 早期使用抗病毒藥物治療可達(dá)到最佳效果。根據(jù)帶狀皰疹專家共識(shí)，應(yīng)在HZ 出現(xiàn)后24～72 h 內(nèi)盡早開(kāi)始用藥[5]。 郝飛[6]指出，對(duì)于癥狀出現(xiàn)時(shí)間較長(zhǎng)或已經(jīng)形成PHN 的患者，抗病毒治療的效果會(huì)大打折扣。目前，被許可用于治療HZ 相關(guān)疾病的藥物包括阿昔洛韋、 伐昔洛韋、泛昔洛韋、溴夫定、膦甲酸鈉等[7]。 S2K 指南建議，應(yīng)用抗病毒藥物的人群包括：（1）年齡50 歲以上的HZ 患者；（2）頭頸部的HZ；（3）當(dāng)出現(xiàn)中重度疼痛、出血性或壞死性病變等并發(fā)癥時(shí)；（4）患者存在免疫抑制的情況；（5）皮膚病易感人群；（6）長(zhǎng)期局部使用皮質(zhì)類固醇治療的兒童和青少年[8]。

1.1 阿昔洛韋

阿昔洛韋屬核苷類抗病毒藥物，可通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性抑制脫氧鳥(niǎo)苷三磷酸來(lái)阻止病毒DNA 鏈的延長(zhǎng)， 從而緩解ZRP 癥狀[9]。 K?ysik 等[10]的研究表明，阿昔洛韋雖能有效減輕HZ 癥狀并阻止病灶播散，但有時(shí)不能完全根除HZ 病毒。 阿昔洛韋常通過(guò)口服或靜脈輸注給藥，但Shiraki 等[11]的研究表明，與其他類似藥物比較，阿昔洛韋的口服生物利用度較低，腸道透過(guò)吸收有限，體內(nèi)半衰期較短。因此，阿昔洛韋必須多次使用且劑量較大。該藥的常見(jiàn)不良反應(yīng)包括腹痛、腹瀉、頭暈、頭痛、惡心、嘔吐、肝腎功能損害等。

1.2 伐昔洛韋

伐昔洛韋是阿昔洛韋的口服前藥，可經(jīng)過(guò)快速代謝生成阿昔洛韋來(lái)發(fā)揮作用。 Pott Junior 等[12]對(duì)AHN患者進(jìn)行阿昔洛韋與伐昔洛韋的隨機(jī)臨床試驗(yàn)后指出，伐昔洛韋與阿昔洛韋的安全性相當(dāng)，且在治療HZ時(shí)患者疼痛、 灼痛的強(qiáng)度評(píng)分也無(wú)明顯差異。 然而，Kausar 等[13]分析了阿昔洛韋與伐昔洛韋在HZ 治療中的應(yīng)用現(xiàn)狀，發(fā)現(xiàn)口服伐昔洛韋的生物利用度明顯高于阿昔洛韋，因此伐昔洛韋可通過(guò)更少的用量達(dá)到與阿昔洛韋一樣的治療效果。

1.3 噴昔洛韋

噴昔洛韋是一種阿昔洛韋衍生物，其作用類似于阿昔洛韋，都是通過(guò)在被感染的細(xì)胞內(nèi)磷酸化發(fā)揮作用。Pott Junior 等[12]對(duì)噴昔洛韋進(jìn)行了療效分析，發(fā)現(xiàn)其作用持續(xù)時(shí)間遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)阿昔洛韋，因此噴昔洛韋具有更好的抗病毒效果。然而，Hosny 等[14]在對(duì)比試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，噴昔洛韋口服時(shí)生物利用度極低，因此僅用于局部治療時(shí)效果良好。

1.4 泛昔洛韋

泛昔洛韋是噴昔洛韋的前體藥物，其口服的生物利用度明顯高于噴昔洛韋[8]。 張春燕等[15]對(duì)泛昔洛韋在HZ 中的應(yīng)用情況及臨床效果進(jìn)行分析，認(rèn)為泛昔洛韋治療HZ 的療效優(yōu)于阿昔洛韋，且安全性與阿昔洛韋相當(dāng)。 研究證實(shí)，泛昔洛韋具有口服利用率高、作用持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)、日服藥次數(shù)少、患者依從性好等優(yōu)點(diǎn)[16]。

目前， 阿昔洛韋仍然是治療皰疹病毒的最佳選擇。 為解決阿昔洛韋生物利用度低的問(wèn)題，開(kāi)發(fā)了很多新的藥物輸送途徑，例如使阿昔洛韋與水凝膠的微粒形成復(fù)合物、與環(huán)糊精形成復(fù)合物、將聚氨酯納米纖維作為阿昔洛韋的輸送介質(zhì)等， 都取得了一定成功[10]。 此外，阿昔洛韋的類似物中也有許多生物利用度和安全性更高的藥物，可在應(yīng)用中逐漸取代阿昔洛韋。

1.5 溴夫定

溴夫定屬于核苷衍生物類抗病毒藥物，可通過(guò)阻斷DNA 聚合酶來(lái)抑制HZ 病毒復(fù)制。 多項(xiàng)臨床試驗(yàn)證實(shí)了溴夫定的療效，指出其在減少急性HZ 新水皰產(chǎn)生和縮短急性期疼痛方面的作用優(yōu)于阿昔洛韋[17]。王淑華等[18]及王聞等[19]將溴夫定應(yīng)用于腎功能不全的AHM 患者中，結(jié)果顯示，相比阿昔洛韋和伐昔洛韋等藥物，溴夫定對(duì)患者腎功能的影響不大，可作為伴發(fā)腎功能不全時(shí)的優(yōu)先用藥。 Yaldiz 等[20]將不同的抗病毒藥物應(yīng)用于重癥AHN 患者中， 發(fā)現(xiàn)溴夫定控制疼痛的速度更快，且用量方便，故可能成為重癥HZ 的首選藥物。

1.6 膦甲酸鈉

膦甲酸鈉屬于廣泛的非核苷類抗病毒藥物，可通過(guò)抑制病毒DNA 聚合酶的活性來(lái)抑制病毒復(fù)制，由于口服生物利用度較低，膦甲酸鈉常以注射制劑給藥。在治療AHN 時(shí)， 膦甲酸鈉通常作為核苷類抗病毒藥物耐藥的替代療法[21]。溫海燕等[22]及陸夢(mèng)婷等[23]，將膦甲酸鈉與阿昔洛韋等核苷類藥物聯(lián)合應(yīng)用于AHM患者中，發(fā)現(xiàn)該聯(lián)合用藥方案能有效治療耐核苷類HZ病毒感染，且能增強(qiáng)抗病毒活性，減輕患者疼痛，提高其免疫功能，減少?gòu)?fù)發(fā)。 腎功能損害是膦甲酸鈉最常見(jiàn)的副作用，但據(jù)關(guān)欣等[24]研究，112 名老年重癥HZ且合并較多基礎(chǔ)疾病的患者接受膦甲酸鈉治療，僅1名患者出現(xiàn)腎功能損害的不良反應(yīng)，說(shuō)明膦甲酸鈉的安全性較好，且證明了膦甲酸鈉在重癥HZ 治療中的優(yōu)勢(shì)。

綜上所述，在治療AHN 時(shí)，抗病毒藥物應(yīng)盡早使用，在制定具體的抗病毒治療方案時(shí)，應(yīng)評(píng)估個(gè)體情況，權(quán)衡不同治療的利弊，根據(jù)具體情況選擇不同方案。 伐昔洛韋、泛昔洛韋的有效性和安全性與阿昔洛韋相當(dāng)，但二者的口服利用率高于阿昔洛韋，因此，在患者依從性欠佳時(shí)可優(yōu)先使用。 對(duì)于病情較復(fù)雜者，建議靜脈注射阿昔洛韋，對(duì)于不能靜脈注射阿昔洛韋者，建議口服阿昔洛韋、伐昔洛韋、泛昔洛韋或溴夫定。 對(duì)于已知或存疑有腎臟疾病的患者，應(yīng)用阿昔洛韋、伐昔洛韋或泛昔洛韋時(shí)，應(yīng)先檢查肌酐水平。對(duì)于明確存在腎功能受損的患者，建議口服溴夫定。

2 鎮(zhèn)痛藥物

鎮(zhèn)痛也是AHN 的主要治療方式之一。 常用藥物有非甾體類抗炎藥（NSAID）、阿片類藥物、離子通道阻滯劑、三環(huán)類抗抑郁藥物。 應(yīng)根據(jù)患者情況合理選擇鎮(zhèn)痛藥物。

2.1 NSAID

NSAID 可通過(guò)抑制COX-1 和COX-2 來(lái)減緩前列腺素的合成速度，從而達(dá)到止痛效果，是最常用于急性輕度疼痛的藥物， 但對(duì)NSAID 過(guò)敏或副作用非常敏感的患者，應(yīng)注意監(jiān)測(cè)胃腸道、腎臟和心血管副作用[25]。

2.2 離子通道阻滯劑

離子通道阻滯劑包括鈣離子通道阻滯劑和鈉離子通道阻滯劑。 其中，加巴噴丁和普瑞巴林為常用的鈣離子通道阻滯劑，而利多卡因則為常用的鈉離子通道阻滯劑。 加巴噴丁能與電壓依賴性鈣通道的α2-δ位點(diǎn)結(jié)合，從而穩(wěn)定細(xì)胞膜，抑制興奮性神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，達(dá)到止痛效果[26]。 李航等[27]對(duì)發(fā)病72 h 內(nèi)和發(fā)病72 h 后的HZ 患者應(yīng)用加巴噴丁， 發(fā)現(xiàn)相較72 h后，72 h 內(nèi)的患者使用加巴噴丁可有效縮短疼痛病程、改善生活質(zhì)量，且能促進(jìn)部分髓鞘再生及神經(jīng)修復(fù)。 Lee 等[28]對(duì)比大劑量及小劑量應(yīng)用加巴噴丁治療AHN 的效果， 證實(shí)大劑量應(yīng)用加巴噴丁可起到預(yù)防PHN 的效果， 但是此試驗(yàn)中使用的加巴噴丁劑量高達(dá)3 600 mg/d，會(huì)導(dǎo)致惡心、嘔吐、頭暈、嗜睡、頭痛和視力模糊等不良反應(yīng)，因此在老年人群中應(yīng)慎用。 普瑞巴林是加巴噴丁類似物， 其療效與加巴噴丁相當(dāng)，但用量?jī)H需加巴噴丁的1/6， 且其在體內(nèi)的藥物濃度可控，故安全性更高。值得注意的是，加巴噴丁和普瑞巴林的劑量增加會(huì)加劇周圍水腫等副作用，故在使用時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎[29]。 至于利多卡因，則是一種常用的局部鈉離子通道阻滯劑，其可通過(guò)阻滯鈉通道從而抑制神經(jīng)異常放電，達(dá)到鎮(zhèn)痛效果[30]。 并且經(jīng)皮給藥的方式可提高利多卡因局部藥物濃度， 降低全身不良反應(yīng)，提高安全性，是一種有效的局部對(duì)癥止痛方式[31]。

2.3 三環(huán)抗抑郁藥物

三環(huán)抗抑郁藥有阿米替林、丙咪嗪、多塞平等，主要用于治療病理性神經(jīng)痛，可與離子通道阻滯劑協(xié)同發(fā)揮作用。阿米替林等藥物可通過(guò)抑制血清素和去甲腎上腺素的再獲取，降低神經(jīng)興奮性，從而止痛。但該類藥物具有心臟毒性，易引起頭暈、心動(dòng)過(guò)速等較嚴(yán)重不良反應(yīng)。臨床研究表明，相較丙咪嗪，阿米替林導(dǎo)致心臟毒性并發(fā)癥的意外死亡率增加了一倍，應(yīng)用高選擇性的三環(huán)類抗抑郁藥物，可有效減少不良反應(yīng)的發(fā)生[32]。

2.4 阿片類藥物

在面對(duì)中重度AHN 時(shí)，可考慮應(yīng)用阿片類藥物。該類藥物可單獨(dú)使用，也可與離子通道阻滯劑、三環(huán)抗抑郁藥物聯(lián)用，常用藥物有曲馬多、羥考酮、嗎啡等[33]。 阿片類藥物可通過(guò)抑制脊髓疼痛信息上傳，激活抑制性疼痛回路發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用[34]。嗎啡是最常用的治療中重度疼痛的阿片受體激動(dòng)劑，在通過(guò)微創(chuàng)泵給藥治療ZRP 時(shí)， 氫嗎啡酮的鎮(zhèn)痛效果可達(dá)到嗎啡的5～8 倍[35]。 曲馬多屬弱阿片類藥物，其不僅可作為阿片激動(dòng)劑發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用， 還可通過(guò)抑制5-羥色胺再攝取和抑制去甲腎上腺素再攝取治療AHN， 但效果不如嗎啡[36]。

綜上所述， 對(duì)于患者基本的疼痛， 可應(yīng)用WHO的三階止痛原則。 輕度疼痛應(yīng)用非甾體抗炎藥，中重度疼痛則可分別應(yīng)用弱阿片類藥物， 例如曲馬多等，或強(qiáng)阿片類藥物，例如羥考酮、氫嗎啡酮等。 而針對(duì)AHN，可添加離子通道阻滯劑，例如加巴噴丁和普瑞巴林等，如效果欠佳，可再添加阿米替林等三環(huán)抗抑郁藥物。

3 糖皮質(zhì)激素

研究表明， 糖皮質(zhì)激素能緩解HZ 急性期疼痛，減少疼痛持續(xù)時(shí)間。 然而， 對(duì)其能否預(yù)防PHN 的發(fā)生，仍需進(jìn)一步研究[37]。糖皮質(zhì)激素治療AHN 的機(jī)制可能與以下因素有關(guān)：增強(qiáng)人體耐受力，減輕受累神經(jīng)炎癥，抑制磷脂酶、5-羥色胺、前列腺素、組胺等炎癥介質(zhì)的合成，減少溶酶體酶釋放，調(diào)節(jié)ATP/P2X3受體等[38]。 多個(gè)臨床研究證實(shí)，應(yīng)盡早使用糖皮質(zhì)激素才能發(fā)揮最好的治療效果。 Peng 等[39]的研究表明，在應(yīng)用強(qiáng)的松治療AHN 時(shí)， 中劑量的效果比小劑量的效果好，大劑量效果和中劑量相似，但中劑量具有并發(fā)癥少、更安全的優(yōu)點(diǎn)。 然而，也有文獻(xiàn)表示，每日使用20 mg 或更少的強(qiáng)的松， 無(wú)論是兒童或成人，都可能重新激活水痘帶狀皰疹病毒[40]。 由于HZ 患者普遍年齡較大且抵抗力較低，因此在使用糖皮質(zhì)激素時(shí)應(yīng)慎重。 糖皮質(zhì)激素的使用仍存在一定爭(zhēng)議，因此需進(jìn)行更多高質(zhì)量的研究以完善其在AHN 治療中的應(yīng)用。

4 營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)藥物

目前認(rèn)為， 營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)藥物的應(yīng)用有一定治療效果。然而，由于缺乏高質(zhì)量的研究，其療效還需進(jìn)一步驗(yàn)證。 營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)藥中常用的種類包括維生素B 族、輔酶A、谷維素、維生素C 等[4]。 營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)藥物可作為抗病毒治療及神經(jīng)阻滯時(shí)的輔助藥物。

5 結(jié) 語(yǔ)

AHN 若不能及時(shí)獲得治療， 不僅會(huì)嚴(yán)重降低患者的生活質(zhì)量，且會(huì)大大增加發(fā)展為SHM 及PHN 的可能性， 對(duì)患者的身心造成更大傷害。 隨著對(duì)AHN治療的深入研究，不同方法的有效性得到了更高質(zhì)量的證明。 因此，應(yīng)在綜合考慮安全性和有效性的基礎(chǔ)上， 根據(jù)患者的情況盡早開(kāi)始抗病毒及鎮(zhèn)痛治療，以減輕其病痛。目前，許多藥物的機(jī)制尚不清楚，期待后續(xù)更多的研究，為AHN 的治療提供更佳的方案。