繼發(fā)性骨質(zhì)疏松的常見病因及發(fā)病機制

趙晨陽

（菏澤醫(yī)學(xué)?？茖W(xué)校內(nèi)科學(xué)教研室，山東菏澤 274000）

骨質(zhì)疏松癥是臨床常見的全身性骨代謝性疾病，以單位體積內(nèi)骨量減少、骨微結(jié)構(gòu)退化、骨密質(zhì)變薄、骨強度減低、骨髓腔增寬等為主要臨床特征，隨著病情進展，可導(dǎo)致骨脆性增加，增加骨折等的發(fā)生風(fēng)險[1-2]。骨質(zhì)疏松癥患者早期多無典型臨床癥狀及不適，一旦出現(xiàn)骨頭疼痛或骨折，則說明該病已發(fā)展到較為嚴重的階段。依據(jù)誘發(fā)原因不同可將骨質(zhì)疏松癥分為原發(fā)性與繼發(fā)性兩種，其中，原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥是因年齡增長而發(fā)生的一種生理退行性病變，包括絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥及老年性骨質(zhì)疏松癥；而繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥是由某種疾病或藥物所致，當(dāng)誘因消除后，骨質(zhì)疏松癥可明顯改善[3-4]。 本文對繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的發(fā)病原因及致病機制做如下綜述，以期為臨床診療提供參考。

1 繼發(fā)性骨質(zhì)疏松常見病因

骨骼發(fā)育成熟后依然會不斷進行新陳代謝，生成新的骨質(zhì)以替換舊骨質(zhì)， 以保持骨骼的結(jié)構(gòu)完整、功能正常，臨床稱之為骨重建。 骨重建的過程包括破骨細胞對舊骨質(zhì)的吸收及成骨細胞分泌新的類骨質(zhì)并礦化[5]。 而生理性骨重建的關(guān)鍵在于成骨細胞和破骨細胞的協(xié)同調(diào)節(jié)，二者在分子信號的緊密調(diào)控下偶聯(lián)平衡[6]。 骨重建可通過調(diào)整骨內(nèi)結(jié)構(gòu)形成優(yōu)化的承力結(jié)構(gòu)，以適應(yīng)變化的力學(xué)環(huán)境，還可修復(fù)微裂紋并維持血磷、血鈣平衡。

1.1 糖尿病

糖尿病是臨床常見的內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病，以高血糖為主要特征。 而高血糖極易損害成骨細胞功能，糖尿病患者長時間處于高血糖狀態(tài)， 其成骨細胞中的MG-63 對甲狀旁腺激素、1，25-二羥基維生素D3等物質(zhì)的反應(yīng)性明顯下降， 而1，25-二羥基維生素D3能刺激MG-63 細胞分泌骨鈣素， 當(dāng)機體暴露于高血糖環(huán)境中7 d 后，1，25-二羥基維生素D3的受體數(shù)量即會明顯減少，骨鈣素受到明顯抑制[7-8]。 此外，高血糖可導(dǎo)致滲透性利尿，會增加機體中鈣、磷、鎂等礦物質(zhì)自尿液中的排出量， 極易導(dǎo)致低血磷及低血鈣，反應(yīng)性刺激甲狀旁腺激素的分泌，加強破骨細胞的活動度而致骨質(zhì)疏松[9-10]。

1.2 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎是以累及周圍關(guān)節(jié)為主的多系統(tǒng)性炎癥性自身免疫疾病，該病患者并發(fā)骨質(zhì)疏松癥較為常見。 研究認為，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎導(dǎo)致的骨質(zhì)疏松癥主要與破骨細胞活躍存在密切聯(lián)系[11]。類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的脊柱骨質(zhì)丟失較少，而外周關(guān)節(jié)骨質(zhì)丟失較為明顯，加之該病病程較長、病情較重，故而大幅增加了繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生風(fēng)險。

1.3 糖皮質(zhì)激素

生理濃度的糖皮質(zhì)激素可有效促進骨膠質(zhì)及骨的形成，促進骨髓干細胞分化為成骨細胞，并可抑制單核細胞轉(zhuǎn)化為破骨細胞[12]。但長時間使用糖皮質(zhì)激素則會抑制成骨細胞生成，促進成骨細胞凋亡，延長破骨細胞的壽命，減少骨小梁數(shù)目，同時還會抑制骨基質(zhì)蛋白的合成，對抗維生素D，減少對鈣的吸收，增加鈣排出量，反應(yīng)性刺激甲狀旁腺的分泌，加強骨吸收作用，從而導(dǎo)致骨量丟失而引發(fā)骨質(zhì)疏松癥[13]。

2 繼發(fā)性骨質(zhì)疏松發(fā)病機制研究

2.1 糖尿病性骨質(zhì)疏松癥

Thong 等[14]的研究結(jié)果顯示，1 型糖尿?。═1DM）患者的骨折率更高，與非T1DM 患者相比，其髖部骨折的發(fā)生率增加4.4 倍，總體骨折發(fā)生率增加1.9 倍。此外，T1DM 患者椎骨骨折的發(fā)生率也明顯增加。T1DM 患者骨質(zhì)疏松的發(fā)病機制可能為：（1）青少年及兒童T1DM 患者， 胰島素和胰島素樣生長因子-1 缺乏導(dǎo)致活性維生素D 合成減少， 從而造成峰值骨量下降；（2）糖基化終末產(chǎn)物（AGEs）在骨基質(zhì)中累積并損害成骨細胞功能，影響膠原交聯(lián)的形成，促進炎性因子合成，最終造成骨微結(jié)構(gòu)損害及骨強度的降低。

我國糖尿病患者中，約90%以上為2 型糖尿病（T2DM）。在伴有骨質(zhì)疏松的T2DM 患者中，脆性骨折是常見的并發(fā)癥。 與對照組比較，T2DM 患者更容易發(fā)生骨折。 T2DM 骨質(zhì)疏松的發(fā)病機制與T1DM 類似，長期高血糖狀態(tài)下，AGEs 在骨基質(zhì)中積聚，損害骨結(jié)構(gòu)，并可通過誘導(dǎo)活性氧形成、抑制間充質(zhì)干細胞增殖等方式抑制成骨細胞成熟。 除共性外， 造成T2DM 骨質(zhì)疏松的常見因素有：（1）肥胖及胰島素抵抗在T2DM 中更為常見，脂肪細胞釋放的因子誘發(fā)炎癥和氧化應(yīng)激、腸道微生物群改變、骨髓脂肪增加等因素均可提高骨折的發(fā)生風(fēng)險；（2）維生素D 缺乏可導(dǎo)致骨轉(zhuǎn)換降低，且可導(dǎo)致胰島β 細胞功能缺陷、誘導(dǎo)胰島素抵抗，進一步影響骨代謝[15]。

2.2 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎性骨質(zhì)疏松癥

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎性骨質(zhì)疏松癥與患者破骨細胞的作用存在密切聯(lián)系，相關(guān)研究表明，破骨細胞和產(chǎn)生于T 淋巴細胞的破骨細胞分化因子是類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎導(dǎo)致骨破壞的重要因素，且類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的滑膜細胞及活化T 細胞可分泌、產(chǎn)生大量的破骨細胞分化因子[16]。 此外，大劑量的糖皮質(zhì)激素治療也會增加骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生風(fēng)險。 現(xiàn)有證據(jù)表明，在改善病情抗風(fēng)濕藥物（DMARDs）中，生物制劑DMARDs 在改善骨密度和減少椎骨骨折方面的效果優(yōu)于傳統(tǒng)合成DMARDs[17]。

2.3 糖皮質(zhì)激素相關(guān)骨質(zhì)疏松

糖皮質(zhì)激素由于抗炎效果好、起效快，臨床廣泛應(yīng)用于哮喘、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、慢性阻塞性肺等疾病的治療中。但長期應(yīng)用可伴隨各種副作用，如高血壓、血糖升高、感染等，其中糖皮質(zhì)激素引起的骨質(zhì)疏松（GIOP）較為常見。 糖皮質(zhì)激素在骨質(zhì)疏松中的副作用呈劑量累積性，且與用藥時間呈正相關(guān)。 在采用糖皮質(zhì)激素療法時， 患者骨質(zhì)疏松性骨折的發(fā)生率為30%～50%。 糖皮質(zhì)激素可導(dǎo)致骨密度下降和骨脆性增強，與絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥患者相比，糖皮質(zhì)激素使用者的骨折發(fā)生率明顯增高。 GIOP 表現(xiàn)為長期骨形成受損或減少，治療初始階段骨吸收增加。 其機制有以下幾個方面：（1）糖皮質(zhì)激素影響間充質(zhì)干細胞的成骨作用，并將其分化為脂肪細胞。 糖皮質(zhì)激素還可通過抑制成骨細胞的成熟度、壽命和功能導(dǎo)致骨質(zhì)流失，同時延長破骨細胞的生命周期。研究顯示，在使用糖皮質(zhì)激素后，小鼠體內(nèi)與破骨細胞活化、脂肪生成相關(guān)的基因在早期階段上調(diào)，隨后成骨細胞成熟和活化相關(guān)的基因顯著降低[18]。糖皮質(zhì)激素對成骨細胞功能的抑制作用與Wnt 信號通路有關(guān)。 Wnt 蛋白可通過與其受體結(jié)合，促進成骨細胞的生成，而糖皮質(zhì)激素能增強Dickkopf 1 蛋白的表達， 作為Wnt 蛋白拮抗劑，Dickkopf 1 可通過阻止Wnt 受體復(fù)合物的形成抑制成骨細胞的功能。 此外，糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的凋亡會導(dǎo)致骨細胞丟失，并破壞骨細胞腔隙-小管網(wǎng)絡(luò)，抑制骨小梁進行骨重塑。而骨細胞的凋亡與骨骼血管生成、血管分布、水合作用和強度的降低有關(guān)。這就意味著，在糖皮質(zhì)激素作用下，即使骨密度降低并不明顯，患者依然有較高的骨折風(fēng)險[19]。 另外，糖皮質(zhì)激素可提高核因子-κB 受體活化因子配體（RANKL）水平，同時降低骨保護素（OPG）的水平。作為OPG/核因子-κB 受體活化因子（RANK）/RANKL 信號通路中首個發(fā)現(xiàn)的蛋白，OPG 可抑制前體破骨細胞活化。 通過以上機制， 糖皮質(zhì)激素可對破骨細胞功能進行調(diào)節(jié)，促進其分化，進而增強骨吸收。此外，糖皮質(zhì)激素還可促進破骨細胞的分化，提高其活性。（2）糖皮質(zhì)激素可抑制胰島素樣生長因子1 基因轉(zhuǎn)錄，進一步促進成骨細胞的凋亡。 研究表明，這一現(xiàn)象可以被甲狀旁腺激素逆轉(zhuǎn)，從而為使用甲狀旁腺激素治療GIOP 提供了理論依據(jù)[20]。 （3）糖皮質(zhì)激素可減少十二指腸活性鈣轉(zhuǎn)運蛋白的表達，影響小腸的鈣吸收能力，另外，還可增加尿鈣的排泄。 （4）糖皮質(zhì)激素還可通過調(diào)節(jié)下丘腦生長抑素水平抑制生長激素的分泌，減少促性腺激素的合成，從而引起骨質(zhì)疏松。

3 小 結(jié)

繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的發(fā)病原因及致病機制較為復(fù)雜，涉及細胞因子活性、骨組織細胞功能、鈣離子代謝、內(nèi)分泌等多種途徑介導(dǎo)的骨量丟失，且不同原發(fā)疾病導(dǎo)致的繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的病理機制及臨床表現(xiàn)各不相同，除上文所列舉的疾病外，癌癥、甲狀旁腺亢進等疾病也可引發(fā)繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥。 因此，在臨床診療中應(yīng)熟悉繼發(fā)性骨質(zhì)疏松的常見誘因，給予患者針對性的治療，以實現(xiàn)骨重建的動態(tài)平衡，降低骨丟失率并恢復(fù)已丟失的骨量，緩解各臨床癥狀，預(yù)防并發(fā)癥的發(fā)生。