CircRNA-miRNA軸在骨質(zhì)疏松癥骨代謝過程中的調(diào)控作用

劉乾坤 宋敏,2* 崔永元 李哲遠

1 甘肅中醫(yī)藥大學,甘肅 蘭州 730000

2 甘肅中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院,甘肅 蘭州 730000

骨質(zhì)疏松癥(osteoporosis,OP)是一種以骨損害、微觀結(jié)構(gòu)發(fā)生改變?yōu)橹饕卣鞯睦夏晷怨谴x疾病,目前治療OP主要以藥物或手術(shù)治療為主,但各種方法都有其局限性[1]。近年來許多研究表明OP的發(fā)病與環(huán)狀RNA關系密切,環(huán)狀RNA(circRNA)是新發(fā)現(xiàn)的新型非編碼RNA,是真核生物中由基因外顯子和內(nèi)含子產(chǎn)生的共價閉合環(huán)狀RNA,其生物發(fā)生和特征通常是通過相應的前體mRNA的反向剪接產(chǎn)生的,由于其細胞特異性和組織特異性使得circRNA通常表現(xiàn)為低水平[2-3]。由于其是沒有3’頭和5’尾的共價閉環(huán)結(jié)構(gòu),使得它與線性RNA相比,表現(xiàn)出較高的穩(wěn)定性以及不易被RNase消化的特性,研究發(fā)現(xiàn)circRNA可以作為microRNA(miRNA)的海綿,減輕miRNA對其靶基因的抑制,促進其表達[4-5]。有研究表明circRNA參與了成骨細胞、破骨細胞及間充質(zhì)干細胞的分化過程,且在癌癥、神經(jīng)疾病、先天性疾病等的發(fā)展過程中也發(fā)現(xiàn)了circRNA的參與,對骨質(zhì)疏松癥發(fā)病發(fā)揮著重要的調(diào)控作用[6-7]。Fu等[8]通過在絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥患者骨髓間充質(zhì)干細胞外泌體中circRNAs測序譜的微陣列分析中,鑒定出5個差異表達的circRNA(hsa_circ_0009127、hsa_circ_0090759、hsa_circ_0058392、hsa_circ_0090247和hsa_circ_0049484),這些可以作為PMOP潛在的生物標志物和治療靶點。Dong等[9]通過外周血源性單個核細胞生物信息學分析及外周血單核細胞驗證鑒定,構(gòu)建出一個包含4個circRNA、3個miRNA、3個TF和9個mRNA連接的ceRNA(circRNA-miRNA-mRNA)網(wǎng)絡,這為PMOP的治療提供了新的思路?；赾ircRNA這種特殊結(jié)構(gòu)以及其對OP發(fā)病過程的調(diào)控作用,本文就與OP發(fā)病相關的circRNA及其靶miRNA目前的研究進展及應用前景展開探討,為豐富OP的發(fā)病機制、臨床開展新型療法及研發(fā)新藥提供思路。見圖1。

注:矩形:成骨促進作用;扁圓形:成骨抑制作用;六邊形:破骨調(diào)控作用。

1 CircRNA成骨促進作用

1.1 CircRNA YAP1/Circ_0024097與miR-376B-3p

Huang等[10]發(fā)現(xiàn)在Hippo信號通路中發(fā)揮作用的關鍵因子YAP1的表達,在骨髓間充質(zhì)干細胞(BMSCs)和前成骨細胞(MC3T3-E1)的分化過程中呈現(xiàn)升高的趨勢,成骨標志物Runx2、OCN和OPN也隨著其表達升高而升高,基于YAP1在實驗中的表達,表明其與成骨分化有關。接下來RNA免疫沉淀(RIP)結(jié)果顯示miR-376b-3p的上調(diào)與下調(diào)對YAP1的表達起到了抑制和增強的作用,這提示miR-376b-3p靶向YAP1參與成骨調(diào)控。后續(xù)實驗表明來源YAP1的circ_0024097在BMSC和MC3T3-E1細胞的成骨細胞分化中表達明顯上調(diào),而circ_0024097的過表達與抑制又負向調(diào)控了YAP1的表達,后續(xù)一系列實驗又證實circ_0024097是YAP1的ceRNA并且通過海綿miR-376b-3p過表達YAP1激活Wnt/β-catenin途徑來促進BMSCs和MC3T3E_1細胞向成骨細胞分化。提示circ_0024097對成骨分化的促進作用可能是通過Wnt/β-catenin通路實現(xiàn)的。

1.2 Circ_0011269與miR-122

Xu等[11]通過生物信息學和qRT-PCR測定發(fā)現(xiàn)circ_0011269在OP樣本中低表達,而其靶miRNAmiR-122高表達,RUNX2的表達下降,說明Circ_0011269與miR-122參與了OP的進展。接下來又驗證了成骨分化過程中骨涎蛋白(BSP)、骨鈣素(OCN)、骨橋蛋白(OPN)以及circ_0011269和RUNX2的表達呈現(xiàn)增加的趨勢,miR-122的表達反而下降,這就提示了circ_0011269的過表達可能抑制miR-122的表達并促進RUNX2的表達,而miR-122的過表達可能抑制 RUNX2的表達,可以以此作為新思路,來研究其在OP發(fā)病中的調(diào)控作用。

1.3 Hsa_circ_0076690與miR-152

Han等[12]在人骨髓間充質(zhì)干細胞(hBMSCs)成骨分化誘導實驗中通過CircRNA-seq分析發(fā)現(xiàn)hsa_circ_0076690和hsa_circ_0111433在OP患者中下調(diào),表明hsa_circ_0076690和hsa_circ_0111433參與了OP的發(fā)生發(fā)展,而后續(xù)實驗也證實了這種調(diào)控機制。ROC分析發(fā)現(xiàn)hsa_circ_0076690作為OP診斷標志的準確性比hsa_circ_0111433高,因此選擇了hsa_circ_0076690進行研究。qRT-PCR測定結(jié)果表明OP樣本中miR-152的表達顯著增加,hsa_circ_0076690的過表達則對hBMSCs中miR-152的表達產(chǎn)生了抑制作用且促進RUNX2的表達,成骨相關生物標志物的表達水平和ALP活性檢測也證實了hsa_circ_0076690過表達對成骨分化的促進作用。后續(xù)又發(fā)現(xiàn)hsa_circ_0076690可能海綿化miR-152調(diào)控OP進展,雙熒光素酶報告基因檢測結(jié)果表明miR-152直接靶向RUNX2,抑制了RUNX2及 hsa_circ_0076690的表達,在成骨分化過程中由于其表達下降,這種抑制作用被逆轉(zhuǎn),這表明hsa_circ_0076690與 miR-152具有負向反饋作用。提示hsa_circ_0076690可能通過靶向miR-152調(diào)節(jié)hBMSCs 的成骨分化。

1.4 Hsa_circ_0005752與miR-496

Wang等[13]報道了hsa_circ_0005752在脂肪干細胞(ADSCs)成骨分化過程中的作用機制,以hsa_circ_0005752過表達組和敲低組來誘導成骨分化,qRT-PCR結(jié)果顯示hsa_circ_0005752過表達組的ALP活性增加,而敲低組則降低,hsa_circ_0005752過表達同時顯著增強Runx2、ALP、Osx、OCN的表達,而敲低組的成骨標志物的表達明顯降低,提示hsa_circ_0005752過表達對ADSCs的成骨分化起到促進作用。miR-496作為hsa_circ_0005752的靶基因,其過表達明顯降低了成骨培養(yǎng)基(OM)誘導的高水平Runx2、ALP、Osx和OCN并增強了p53表達,表明miR-496過表達抑制了成骨分化。以上的結(jié)果表明hsa_circ_0005752與miR-496共同參與了成骨調(diào)控,且作用相反。接下來,共轉(zhuǎn)染 miRNA和熒光素酶報告基因表明miR-496直接調(diào)節(jié)MDM2的表達,而miR496過表達或MDM2敲低減弱了hsa_circ_0005752對成骨分化的促進作用。一系列數(shù)據(jù)證明ceRNAhsa_circ_0005752/miR-496/MDM2通路在成骨分化過程中的促進作用,但其穩(wěn)定性還未得到證實,仍需要更多的實驗來驗證。

1.5 Hsa_circ_0076906與miR-1305

Wen等[14]在實驗中發(fā)現(xiàn)OP患者骨組織和血清中的hsa_circ_0076906表達均顯著降低,而在對hMSCs進行成骨誘導時,成骨標志物骨鈣素(OCN)和Runt相關轉(zhuǎn)錄因子2(RUNX2)及hsa_circ_0076906的表達逐漸增加,這說明hsa_circ_0076906參與了成骨調(diào)控且在成骨分化過程中被誘導,敲除 hsa_circ_0076906時對hMSCs成骨分化的抑制作用也證實了這一點。后續(xù)實驗表明miR-1305作為hsa_circ_0076906的靶基因,其表達水平與hsa_circ_0076906抑制或過表達負相關,二者可能共同協(xié)調(diào)參與成骨分化。qRT-PCR和Western印跡檢測也進一步表明miR-1305的過表達抑制OGN的表達,miR-1305下調(diào)解除了這種抑制,而circ_0076906被沉默時,OGN的表達顯著下降,這也就提示circ_0076906是通過miR-1305/OGN信號通路誘導成骨分化的。提示circ_0076906對OP產(chǎn)生負向調(diào)控作用。

1.6 Circ_0019693與miR-942-5p

He等[15]通過對43例OP患者與17名正常人群的血液樣本和骨組織進行分析,發(fā)現(xiàn)circ_0019693在OP患者中的表達異常下降,在BMSC成骨分化過程中呈現(xiàn)增加趨勢,提示circ_0019693可能參與了OP患者的骨代謝。功能增益和功能喪失測定發(fā)現(xiàn)circ_0019693過表達增強BMSC成骨分化和血管生成,進一步證實了circ_0019693的調(diào)控作用。WB測定發(fā)現(xiàn)RUNX2、OPN 和OCN的表達在circ_0019693過表達的BMSCs中顯著增強,在敲低的BMSCs中顯著降低,ALP的活性及HUVEC的管形成也與circ_0019693過表達或抑制正相關,這進一步表明circ_0019693在成骨分化中的促進作用,提示其可用于研究OP治療的新方法。后續(xù)實驗證明circ_0019693過表達通過靶向miR-942-5p促進BMSC成骨分化和血管生成且miR-942-5p過表達又將circ_0019693過表達結(jié)果逆轉(zhuǎn),miR-942-5p通過靶向浦肯野細胞蛋白4(PCP4)對其產(chǎn)生負向調(diào)控作用,而PCP4表達與circ_0019693的表達正相關,提示circ_0019693過表達通過調(diào)節(jié)miR-942-5p靶向PCP4促進成骨分化和成骨偶聯(lián)血管生成,來延緩OP的進展。以上結(jié)果有力的為circ_0019693在OP中的應用提供了證據(jù),不過還需進一步的實驗數(shù)據(jù)來支持其應用。

1.7 Circ_0000020與miR-142-5p

Zhou等[16]報道了大鼠骨髓間充質(zhì)干細胞(BMSCs)成骨分化誘導中發(fā)現(xiàn)circ_0000020表達增加,miR-142-5p表達明顯降低,表明二者參與了BMSCs的成骨分化。數(shù)據(jù)表明沉默circ_0000020抑制成骨分化和ALP活性和礦化能力,促進細胞凋亡,RT-qPCR顯示成骨分化相關基因RUNX2、OPN和OCN的表達也隨著成骨分化呈時間依賴性增加,而沉默circ_0000020對BMSCs成骨分化產(chǎn)生抑制,增強了BMSCs的凋亡,這表明circ_0000020與成骨分化正相關。接著RT-qPCR分析結(jié)果表明circ_0000020靶向miR-142-5p,沉默circ_0000020明顯增加miR-142-5p的表達而且降低BMP2蛋白水平,抑制miR-142-5p可以上調(diào)circ_0000020和成骨標志物(Runx2、OCN和OPN)的表達。以上數(shù)據(jù)表明ceRNA circ_0000020/miR-142-5p/BMP2軸對OP發(fā)生發(fā)展起到重要調(diào)控作用。

1.8 Circ_0048211與miR-93-5p

Qiao等[17]在PMOP患者和健康受試者骨髓樣本分離出hBMSCs用于成骨誘導實驗,qRT-PCR檢測表明PMOP患者的hBMSC中circ_0048211和BMP2表達下調(diào),miR-93-5p表達上調(diào),提示circ_0048211/BMP2/ miR-93-5p與OP的發(fā)生發(fā)展相關。在成骨分化過程中circ_0048211和BMP2隨著成骨時間延長表達升高,miR-93-5p表達降低,表明circ_0048211和BMP2對成骨可能有著促進作用,miR-93-5p可能抑制成骨。qRT-PCR結(jié)果顯示在circ_0048211過表達的hBMSCs中 RUNX2、OPN和OCN表達升高,也證實了這一點。后續(xù)實驗證明circ_0048211靶向miR-93-5p直接參與OP進展的調(diào)控,miR-93-5p過表達可以將circ_0048211對hBMSCs成骨促進作用逆轉(zhuǎn),miR-93-5p的過表達或抑制對BMP2產(chǎn)生負向調(diào)控。這也就間接說明circ_0048211/miR-93-5p/BMP2軸參與hBMSCs的成骨分化,調(diào)控了OP的發(fā)展過程。見表1。

表1 參與成骨促進的circRNA

2 CircRNA成骨抑制作用

2.1 Hsa_circ_0002060與miR-198-5p

Liu等[18]以地塞米松(DEX)誘導的成骨細胞 (hFOB 1.19)OP模型為實驗對象驗證了hsa_circ_0002060與miR-198-5p在OP發(fā)病過程中的調(diào)控作用。實驗結(jié)果發(fā)現(xiàn)DEX導致hsa_circ_0002060表達上調(diào),hFOB1.19細胞的活力和增殖被抑制,在敲低hsa_circ_0002060后,DEX這種抑制作用被逆轉(zhuǎn),提示hsa_circ_0002060可能促進了DEX誘導的細胞凋亡。后續(xù)實驗中OVX導致小鼠成骨細胞減少這一現(xiàn)象被hsa_circ_0002060敲低而改善,進一步證明了hsa_circ_0002060具有減輕hFOB1.19細胞凋亡的作用。最終的實驗結(jié)果表明敲低hsa_circ_0002060可以直接靶向miR-198-5p來調(diào)控hFOB1.19細胞被DEX誘導的細胞活力下降,這也從另一方面說明hsa_circ_0002060可能是以抑制成骨細胞分化的方式參與OP的進展。

2.2 Hsa_circ_0006859與miR-431-5p

Zhi等[19]從臨床樣本血清中分離出外泌體,以此來研究hsa_circ_0006859與miR-431-5p對絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥(PMOP)的調(diào)控機制。qRT-PCR檢測結(jié)果表明OP患者外泌體中hsa_circ_0006859的表達水平顯著高于骨量減少患者和健康對照組,后續(xù)實驗發(fā)現(xiàn)hsa_circ_0006859過表達后hBMSCs中鈣化結(jié)節(jié)明顯減少,而脂肪滴明顯增加,表明hsa_circ_0006859可能抑制hBMSCs成骨,促進其成脂分化。后續(xù)結(jié)果表明OP患者外泌體中miR-431-5p的表達明顯降低,hsa_circ_0006859表達與miR-431-5p表達之間負性相關,這表明miR-431-5p可能與hsa_circ_0006859的作用相反,這也表明hsa_circ_0006859/miR-431-5p對OP骨代謝調(diào)控是以抑制成骨的形式發(fā)揮作用的。

2.3 CircAtp9b與miR-17-92a

Feng等[20]報道了LPS誘導的環(huán)狀RNAcircAtp9b在骨質(zhì)疏松癥(OP)進展中的作用,RT-qPCRs檢測結(jié)果顯示OS患者血漿中circAtp9b和早熟miR-17-92a表達增高,成熟 miR-17-92a表達降低,提示circAtp9b和早熟miR-17-92a可能促進了體內(nèi)骨量丟失。在成骨細胞過表達中發(fā)現(xiàn)circAtp9b抑制了成骨細胞miR-17-92a的成熟,在LPS誘導的OS細胞模型中發(fā)現(xiàn)circAtp9b和早熟miR-17-92a表達上調(diào),成熟miR-17-92a表達下調(diào),這也間接說明他們參與了OS的骨代謝調(diào)控。細胞凋亡測定結(jié)果顯示circAtp9b增加細胞凋亡,而miR-17-92a抑制細胞凋亡,接下來的研究證實了circAtp9b增加成骨細胞凋亡的途徑可能是通過抑制成骨細胞中miR-17-92a的成熟來實現(xiàn)的,提示circAtp9b抑制了成骨細胞分化,促進了細胞凋亡,但具體機制還需要進一步實驗來驗證。

2.4 CircRNA_0001052與miR-124-3p

Liu等[21]通過circRNA_0001052/miR-124-3p/Wnt/β-catenin通路研究了LLLI療法對BMSCs的影響。已知LLLI可以促進BMSCs細胞增殖,而LLLI處理后circRNA_0001052低表達,miR-124-3p表達升高,雙熒光素酶報告結(jié)果表明circRNA_0001052作為miR-124 -3p的海綿來抑制miR-124 -3p的表達,調(diào)節(jié)miR-124-3p的表達影響WNT4和β-catenin蛋白的表達,提示circRNA_0001052可能抑制細胞增殖,miR-124-3p對細胞增殖有促進作用,實驗結(jié)果也證實了其作用機制。

2.5 Hsa_circ_0001275與miR-377

Xu等[22]報道了hsa_circ_0001275與miR-377對DEX誘導的成骨細胞 (hFOB1.19細胞系)的增殖分化的影響。實驗結(jié)果表明DEX以劑量依賴性方式顯著抑制hFOB1.19細胞的活力,沉默hsa_circ_0001275能夠減輕這種抑制作用,表明hsa_circ_0001275可能對hFOB1.19的凋亡具有促進作用。轉(zhuǎn)染hsa_circ_0001275 siRNA2能夠逆轉(zhuǎn)DEX誘導的hFOB1.19細胞增殖抑制作用,進一步證明了hsa_circ_0001275對hFOB1.19凋亡的促進作用。進一步實驗表明DEX誘導的hFOB1.19細胞生長抑制可能是通過沉默hsa_circ_0001275來激活miR-377/CDKN1B軸以逆轉(zhuǎn)這種抑制作用。提示hsa_circ_0001275/miR-377/CDKN1B軸可能影響成骨細胞活性,調(diào)控骨平衡。見表2。

表2 參與成骨抑制的circRNA

3 CircRNA破骨調(diào)控作用

3.1 CircRNA_28313與miR-195a

Chen等[23]報道了circRNA_28313對體外骨髓巨噬細胞(BMM)細胞破骨細胞分化和體內(nèi)卵巢切除(OVX)誘導的小鼠骨質(zhì)疏松模型中骨吸收作用機制的研究。首先觀察到circRNA_28313的敲低顯著減少了TRAP+多核細胞數(shù)量,而且肌動蛋白環(huán)陽性多核細胞內(nèi)肌動蛋白環(huán)形成也明顯減少,抑制了M-CSF + RANKL誘導的 BMM 細胞內(nèi)破骨細胞分化,表明其可能促進了破骨細胞分化和骨吸收。后續(xù)在OVX小鼠體內(nèi)觀察到circRNA_28313敲低可以減少骨量丟失,證實了circRNA_28313的骨吸收作用。RIP檢測證實miR-195a可以直接靶向circRNA_28313和CSF1 3′UTR形成ceRNA網(wǎng)絡調(diào)節(jié)BMM細胞破骨分化。

3.2 Circ_0021739與miR-502-5p

Guan等[24]報道了hsa_circ_0021739與miR-502-5p在調(diào)控破骨細胞分化中的作用,發(fā)現(xiàn)miR-502-5p可能是hsa_circ_0021739調(diào)節(jié)破骨細胞分化的一個靶點。將hsa_circ_0021739高表達載體和空載體導入患者外周血單核細胞,發(fā)現(xiàn)高表達組破骨細胞數(shù)量減少,表明hsa_circ_0021739可能抑制了破骨細胞分化。后續(xù)實驗表明在破骨細胞分化過程中,miR-502-5p的表達增加,而hsa_circ_0021739的表達明顯降低,進一步表明二者對破骨細胞的作用,提示hsa_circ_0021739可能是治療PMOP的潛在生物標志。

3.3 CircRNA Rtn4與miR-146a

Cao等[25]驗證了circRNA Rtn4與miR-146a對腫瘤壞死因子-α(TNF-α)誘導的小鼠MC3T3-E1細胞作用機制,首先發(fā)現(xiàn)miR-146a的表達對TNF-α呈現(xiàn)劑量依賴性增加,且抑制細胞活性,促進細胞凋亡,抑制miR-146a的表達可逆轉(zhuǎn)這一現(xiàn)象。后續(xù)實驗表明BMSCs-Exos與Rtn4-Exos可以減輕TNF-α對MC3T3-E1細胞的細胞毒作用和細胞凋亡,且Rtn4-Exos是作為miR-146a的海綿發(fā)揮作用的,并且circ-Rtn4與miR-146a的表達負相關,上述研究表明circRNA Rtn4/miR-146a可能調(diào)控破骨細胞活性進而參與OP骨代謝的動態(tài)過程。

3.4 Hsa_circ_0042409與miR-195-5p

Zhang等[26]通過全轉(zhuǎn)錄組測序鑒定出與男性OP患者發(fā)病相關的hsa_circ_0042409與miR-195-5p,并構(gòu)建了包括32個miRNA、123個circRNA和77個mRNA參與OP發(fā)病調(diào)控的circRNA-miRNA-mRNA網(wǎng)絡。qPCR結(jié)果表明男性OP患者外周血中hsa_circ_0042409和KLC1的表達明顯增加,miR-195-5p表達明顯降低,提示hsa_circ_0042409/miR-195-5p/ KLC1網(wǎng)絡可能是OP發(fā)病過程中的一個調(diào)控通路,但具體對破骨分化產(chǎn)生抑制或促進作用仍需進一步研究。見表3。

表3 參與破骨調(diào)控的circRNA

4 結(jié)語與展望

骨質(zhì)疏松癥是由破骨細胞非正?；钴S導致骨微觀結(jié)構(gòu)改變、骨吸收增加、骨量減少、骨脆性增加的難治性疾病,與機械刺激、激素、表觀遺傳調(diào)節(jié)等導致的骨穩(wěn)態(tài)失衡密切相關[27-28]。是一種與年齡相關的疾病,隨著年齡的增長發(fā)病率逐漸增高,以女性更年期后、男性的生命后期發(fā)生居多[29],目前的研究發(fā)現(xiàn)了許多與OP發(fā)病相關的circRNA。Zhao等[30]發(fā)現(xiàn)hsa_circ_0001275可能作為 PMOP診斷的新生物學靶點,Ji等[31]證明了hsa_circ_0026827通過Beclin1和RUNX1信號通路海綿化miR-188-3p來促進DPSCs的成骨細胞分化,Ji等[32]報道了hsa_circ_0006215可以與miR-942-5p競爭結(jié)合位點調(diào)節(jié)RUNX2和VEGF促進BMSCs的成骨分化并增強成骨-血管生成耦合作用,circRNA閉環(huán)結(jié)構(gòu)使他們不被RNA外切核酸酶的降解而表現(xiàn)出比線性RNA更穩(wěn)定的特點,circRNA可以作為miRNA的海綿調(diào)節(jié)內(nèi)源性競爭性mRNA的表達來調(diào)節(jié)疾病的發(fā)生發(fā)展[33]。CircRNA海綿化miRNA結(jié)合并與mRNA競爭來調(diào)控多種疾病發(fā)生發(fā)展[34]。

目前的研究已經(jīng)篩選出多個ceRNA網(wǎng)絡,未來circRNA可能作為治療OP的新方法。然而,這些研究多數(shù)是基于細胞水平或動物實驗,離體實驗較多,體內(nèi)研究及以人體為樣本的研究較少,并且各個研究之間不具有可比性與統(tǒng)一性,未來需要進一步的體內(nèi)及以人體為研究對象的研究來驗證其作用機制。此外,目前對于circRNA的研究多集中于具有成骨促進作用的,對抑制成骨及破骨調(diào)控的相對較少。尤其是參與破骨調(diào)控的circRNA,沒有詳細的闡明其抑制或促進作用,尚需進一步的研究闡述其機制,或許破骨調(diào)控的CircRNA在未來會是一個治療OP的突破點。另外,各個實驗的樣本數(shù)量小,不能很好的說明實驗結(jié)果的信度,未來需要大樣本來驗證結(jié)果的可靠性與有效性。隨著對circRNA研究的不斷深入,有助于進一步揭示和豐富OP發(fā)病機制,有可能通過新藥調(diào)節(jié)circRNA表達為OP治療提供新的思路。