類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎合并肌少癥的研究進展

趙亞菲　潘文萍　王占奎

【摘 要】 肌少癥是類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎常見的并發(fā)癥，近年來，在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者臨床研究中觀察到肌少癥的發(fā)生率增高。肌少癥的發(fā)生嚴(yán)重影響類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的生活質(zhì)量，增加了發(fā)生其他并發(fā)癥的風(fēng)險，甚至出現(xiàn)不良臨床結(jié)局。因此，對類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎發(fā)生肌少癥的發(fā)病機制、干預(yù)措施和治療進行總結(jié)，以期尋找干預(yù)靶點，早期干預(yù)肌少癥，提高患者生活質(zhì)量。

【關(guān)鍵詞】 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎；肌少癥；相關(guān)因素；研究進展；綜述

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）是以慢性滑膜炎為基本病理改變，以進展性、侵蝕性關(guān)節(jié)炎為特征的自身免疫病。疾病病程中常引起關(guān)節(jié)和關(guān)節(jié)周圍軟組織，包括肌肉、肌腱、韌帶等的破壞，通常合并肌量減少或功能喪失。肌少癥是肌肉數(shù)量和質(zhì)量的減少，導(dǎo)致其功能減退的臨床綜合征。與增齡相關(guān)的肌少癥稱原發(fā)性；也可繼發(fā)于各種全身疾病，尤其是慢性消耗性疾病、神經(jīng)肌肉疾病、營養(yǎng)內(nèi)分泌性疾病。研究發(fā)現(xiàn)，RA發(fā)生肌少癥的相對風(fēng)險比為1.83［1］。RA加速肌少癥進程，而肌少癥增加RA殘疾和骨折等不良預(yù)后結(jié)局，兩者相互影響。肌少癥已成為評估RA患者遠(yuǎn)期預(yù)后的重要預(yù)測因子。各種疾病發(fā)生肌少癥有共同的病理生理機制，但又存在一些差異。關(guān)注RA合并肌少癥的發(fā)病機制、干預(yù)措施和治療對改善疾病轉(zhuǎn)歸，提高患者生活質(zhì)量具有重要臨床意義。

1 定義和診斷標(biāo)準(zhǔn)

肌少癥一詞最早由ROSENBERG于1989年提出，描述骨骼肌肌肉數(shù)量及肌肉質(zhì)量隨著年齡的增長而減少，以及由此帶來的功能下降和死亡風(fēng)險。首先在老齡人群中受到關(guān)注，其后發(fā)現(xiàn)各種慢性疾病均可發(fā)生肌少癥，與原發(fā)病共同影響患者預(yù)后結(jié)局。肌少癥作為獨立的合并癥，其發(fā)病率較高、進展十分隱匿、呈漸行性加重且不良影響較廣泛，使之成為關(guān)注熱點，并于2016年納入ICD編碼分類。因此，肌少癥不再囿于年齡相關(guān)，內(nèi)涵更廣泛。2019年歐洲老年肌少癥工作組（EWGSO）和國際肌少癥工作組（IWGS）達(dá)成了共識，肌少癥的定義：全身肌肉質(zhì)量和（或）力量下降，由此導(dǎo)致的身體功能和生活質(zhì)量降低，機體殘疾和死亡等不良風(fēng)險增加的臨床綜合征［2］。

診斷肌少癥主要來自3個方面的評估：肌肉量、肌力、身體功能。2010年以來，診斷共識根據(jù)推出組織的不同而存在差異，主要在診斷方法和具體的參數(shù)值兩個方面存在差異，肌少癥的概念和內(nèi)容包含方面并無本質(zhì)差別。2019亞洲肌少癥診斷與治療共識，①肌肉量：四肢骨骼肌指數(shù)，男性≤7.0 kg·m-2，女性≤5.4 kg·m-2；生物電阻抗（BIA），男性≤7.0 kg·m-2，女性≤5.7 kg·m-2。②肌力：男性手握力 < 28 kg，女性手握力 < 18 kg。③身體功能：6 m步速 < 1.0 m·s-1或5次起坐時間≥12 s，或簡易體能測量表得分≤9分。滿足① + ②或① + ③為肌少癥期；同時滿足① + ② + ③

為重度肌少癥期。2021年我國肌少癥工作組基于國內(nèi)的數(shù)據(jù)研究，提出了肌少癥的診斷策略和切點值。建議使用SARC-F（≥4分）或SARC-CalF（≥11分）問卷評定肌肉功能早期識別和篩查可能患有肌少癥人群。采用10 m步速、功能性伸展測試（FRT）、計時起立行走（TUG）、Berg平衡量表（BBS）、軀體簡易功能量表（SPPB）等多維度評估軀體功能，以判斷機體肌肉功能下降程度。社區(qū)醫(yī)院使用BIA，男性 < 7.0 kg·m-2，女性 <?5.7 kg·m-2。大型醫(yī)院采用雙能X線吸收法（DXA）測定肌肉質(zhì)量（DEXA）明確肌少癥診斷，DXA男性 < 7.0 kg·m-2，女性 < 5.4 kg·m-2。

2 流行病學(xué)

RA合并肌少癥的患病率報道差異較大，其原因是研究納入患者的種族、年齡、病程、疾病嚴(yán)重程度、肌肉質(zhì)量測量方法，以及評判肌少癥的標(biāo)準(zhǔn)等方面存在較大差異?；?2項研究數(shù)據(jù)，RA合并肌少癥的發(fā)生率在10.1%～45.1%，中位數(shù)為29.1%。與無RA的患者相比，RA患者的骨骼肌質(zhì)量較低，導(dǎo)致肌少癥的患病率顯著高于正常人群。NGEULEU等［3］納入123例18歲以上的RA患者，用DXA測量全身和身體部位的脂肪量、肌肉量和骨量，39.8%的RA患者患有肌少癥，41～50歲是肌少癥高發(fā)年齡，其中男性患病率低于女性。我國學(xué)者龔勛等［4］對267例RA患者研究發(fā)現(xiàn)，RA合并肌少癥的發(fā)生率為55.8%，較同齡人群高出46.8%?？傮w來講，RA合并肌少癥發(fā)生率不僅與年齡相關(guān)，女性、長病程、高疾病活動度、關(guān)節(jié)功能障礙、關(guān)節(jié)畸形都是危險因素；然而，患者體質(zhì)量指數(shù)（BMI）是保護因素。楊樂等［5］研究468例RA患者，結(jié)果顯示，BMI消瘦組和正常組RA患者肌少癥發(fā)生率高于超重或肥胖組，RA發(fā)生肌少癥組患者的BMI低于RA未發(fā)生肌少癥組。由此可見，低BMI的RA患者發(fā)生肌少癥的風(fēng)險更高。

RA合并肌少癥患者有較高的跌倒、骨折和心血管、代謝疾病的發(fā)生率。類風(fēng)濕性惡病質(zhì)是特殊情況，這是較肌少癥更為嚴(yán)重的合并癥，指身體整體成分（包括肌肉和脂肪）的衰竭和喪失狀態(tài)。據(jù)薈萃分析，類風(fēng)濕性惡病質(zhì)并不少見，患病率為15%～32%［6］。

3 發(fā)病機制

肌少癥的發(fā)病機制尚未完全闡明。RA引起肌少癥的相關(guān)因素主要與運動障礙、營養(yǎng)不足、內(nèi)分泌、炎癥因子等相關(guān)。肌少癥的分子機制包括線粒體功能障礙、肌細(xì)胞自噬改變、肌細(xì)胞凋亡加速和氧化應(yīng)激等。

3.1 運動障礙 肌少癥的首要危險因素是缺乏運動。研究表明，運動能有效抑制肌萎縮中細(xì)胞凋亡因子表達(dá)，提高細(xì)胞線粒體生物合成，增強代謝酶的活性，從而維持肌肉功能，增加肌肉收縮力。此外，運動可通過多種機制發(fā)揮抗炎作用改善及預(yù)防肌少癥。運動通過增加腎上腺素、皮質(zhì)醇、生長激素、催乳素等內(nèi)分泌物質(zhì)影響白細(xì)胞的趨化和功能，降低內(nèi)臟脂肪含量，減低促炎脂肪因子如瘦素、視黃醇結(jié)合蛋白4、脂蛋白-2、白細(xì)胞介素（IL）-18、

人單核細(xì)胞趨化蛋白-1等的水平；調(diào)控組織局部細(xì)胞因子環(huán)境，改變CD4+ T細(xì)胞重塑，同時減少免疫細(xì)胞Toll樣受體的表達(dá)［7-8］。生理狀態(tài)下，大約50歲開始，肌纖維數(shù)量逐漸下降，尤其是久坐不動的患者下降更為明顯。RA患者隨著病程的延長，殘疾及功能受限發(fā)生率升高［9］，因此，RA患者通常都缺乏體育活動，從而增加肌少癥發(fā)生的危險。

3.2 營養(yǎng)不足

3.2.1 維生素D 維生素D是一種脂溶性維生素，可通過核受體充當(dāng)激素。其對骨骼肌的作用主要是使骨骼肌纖維數(shù)量及體積增加，并促進肌細(xì)胞增殖與分化以及合成肌肉蛋白。研究發(fā)現(xiàn)，維生素D在腎臟中通過代謝酶CYP27B1代謝轉(zhuǎn)化為活性1，25（OH）2D，而1，25（OH）2D又可抑制atrogin-1和組織蛋白酶L的表達(dá)，從而導(dǎo)致成肌細(xì)胞肌肉萎縮［10］。維生素D缺乏會降低腸道對鈣和磷的吸收，導(dǎo)致低鈣血癥和低磷血癥，從而使骨骼肌纖維萎縮、肌肉疼痛無力，甚至跌倒，以及肌少癥發(fā)生。維生素D缺乏在RA患者中較為常見，且女性多于男性，血清維生素D水平與RA嚴(yán)重程度及發(fā)生率呈負(fù)相關(guān)［11-12］。

ABOURZAAZK等［13］通過隊列數(shù)據(jù)庫對156例女性RA患者進行橫斷面研究，結(jié)果顯示，維生素D水平與嚴(yán)重肌少癥的高患病率以及肌肉質(zhì)量、握力和步態(tài)速度的低測量值有關(guān)。

3.2.2 蛋白質(zhì) 營養(yǎng)缺乏是引起肌少癥的重要危險因素，其中的蛋白質(zhì)是參與肌肉合成代謝的重要營養(yǎng)物質(zhì)［14］。維持骨骼肌內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定需要蛋白質(zhì)及其他營養(yǎng)物質(zhì)的充足供應(yīng)［15］。膳食蛋白可能作為合成代謝觸發(fā)器，在肌肉蛋白合成中起關(guān)鍵作用［16］。蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)換是平衡分解和合成代謝以及維持肌肉質(zhì)量平衡的關(guān)鍵。營養(yǎng)缺乏在RA患者中同樣存在，研究發(fā)現(xiàn)，5.8%～10.7%的RA患者存在厭食及與藥物相關(guān)的食欲減退，從而導(dǎo)致RA患者能量攝入不足和消耗增加，合成蛋白功能低下等［17］。

3.2.3 ω-3脂肪酸 ω-3脂肪酸是一類長鏈脂肪酸，具有許多有益的生物效應(yīng)［18-19］。ω-3脂肪酸的抗炎癥特性有利于肌肉質(zhì)量、力量和功能，它們可以預(yù)防低級別、與年齡相關(guān)的慢性炎癥性肌少癥的發(fā)展，且在膳食中補充ω-3脂肪酸對老年人具有潛在的益處［20］。研究發(fā)現(xiàn)，原發(fā)性和繼發(fā)性肌少癥患者中，補充ω-3脂肪酸似乎可以增加肌肉質(zhì)量并防止肌肉分解代謝［21］。

3.2.4 其他營養(yǎng)物質(zhì) 研究發(fā)現(xiàn)，抗氧化元素（維生素C、維生素E，類胡蘿卜素和微量元素銅、錳、硒、鋅）干預(yù)肌肉質(zhì)量和力量，而礦物質(zhì)（鎂）干預(yù)肌肉功能和性能，以及特定的生物成分，如酚類干預(yù)肌肉力量和質(zhì)量。骨骼肌噬菌體研究評估了男女肌少癥患者的微量營養(yǎng)物質(zhì)和常量營養(yǎng)物質(zhì)的攝入量，分析顯示，肌少癥患者與非肌少癥患者相比，肌少癥患者攝入的2種常量營養(yǎng)物質(zhì)（蛋白質(zhì)、脂質(zhì)）和微量營養(yǎng)物質(zhì)（鉀、鎂、磷、鐵和維生素K）顯著減少［22］。

3.3 內(nèi)分泌因素

3.3.1 糖皮質(zhì)激素（GC） RA患者應(yīng)用GC可以改善病情，但RA患者長時間應(yīng)用大劑量GC會導(dǎo)致骨密度降低，增加肌少癥發(fā)生的風(fēng)險。YANG等［23］

研究620例RA患者，與僅接受改善病情抗風(fēng)濕藥（DMARDs）治療的患者相比，既往接受過GC治療的患者表現(xiàn)出較低的脂肪量和肌肉指標(biāo)，特別是在下肢。研究發(fā)現(xiàn)，在成人RA患者中，GC與肌少癥呈正相關(guān)（OR = 1.46，95%CI = ［0.94，2.29］），研究之間存在中度異質(zhì)性（I2 = 47.5%）［24］。

GC可調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)、脂肪以及碳水化合物的代謝，若長期應(yīng)用大劑量GC則會誘導(dǎo)脂質(zhì)沉積和骨骼肌萎縮，從而導(dǎo)致肌少癥發(fā)生。在分子/細(xì)胞水平上，GC通過激活發(fā)育和DNA損傷反應(yīng)調(diào)節(jié)蛋白1抑制mTORC1，從而抑制蛋白質(zhì)合成；GC還可直接刺激FoxO的轉(zhuǎn)錄，導(dǎo)致萎縮原的轉(zhuǎn)錄增加；GC還可通過增加肌生成抑制素轉(zhuǎn)錄和轉(zhuǎn)錄后修飾提高肌生成抑制素的水平，使肌少癥發(fā)生風(fēng)險增加［25］。

3.3.2 肌生成抑制素 RA患者的滑膜組織中存在肌生成抑制素的高表達(dá)，從而抑制骨骼肌生長發(fā)育。研究發(fā)現(xiàn)，肌生成抑制素主要通過直接激活和增加FoxO的活性，抑制AKT/mTOR軸導(dǎo)致肌肉蛋白降解增加［26］。其分子機制是肌生成抑制素通過與激活素2型受體（ActRIIA/B）結(jié)合，使轉(zhuǎn)錄因子SMAD2和SMAD3磷酸化，從而激活轉(zhuǎn)錄因子SMAD2和SMAD3。通過激活SMAD轉(zhuǎn)錄因子，myostatin下調(diào)參與成肌分化的基因，如MyoD、myogenin和myf5，從而損害肌肉再生能力［27］。

3.4 炎癥因子 慢性炎癥是肌少癥的危險因素，它促進肌肉分解代謝，因此，RA患者的肌肉質(zhì)量、力量比非RA患者低。RA發(fā)生機制為滑膜的巨噬細(xì)胞活化，產(chǎn)生大量炎癥細(xì)胞因子如腫瘤壞死因子（TNF）、IL-1、IL-6等。研究發(fā)現(xiàn)，肌肉減少可能是TNF、IL-6、C反應(yīng)蛋白等炎癥細(xì)胞因子水平升高導(dǎo)致［28］。其原因是炎癥因子主要通過抑制肌肉合成及增加肌肉降解，并通過誘導(dǎo)核轉(zhuǎn)錄因子-κB和ATP-泛素依賴蛋白質(zhì)溶解通路，使肌肉蛋白的降解加快，從而促進肌肉質(zhì)量的丟失，引起肌少癥，通過藥物、基因中和炎癥細(xì)胞因子，肌肉降解明顯減輕［29］。

3.5 分子機制 線粒體功能障礙、細(xì)胞凋亡和自噬，氧化應(yīng)激等因素不僅是參與肌少癥的分子機制，更成為早期識別和監(jiān)測病情的分子標(biāo)記物。

3.5.1 線粒體功能障礙 線粒體功能障礙已被證實是骨骼肌老化和肌少癥發(fā)生的核心機制［30］。骨骼肌細(xì)胞對氧化代謝有強烈的依賴，使骨骼肌細(xì)胞極易受活性氧（ROS）過量產(chǎn)生影響。而畸形的線粒體、產(chǎn)生ROS的線粒體不能被有效清除且均聚集在細(xì)胞內(nèi)，是肌少癥發(fā)生的重要原因。研究發(fā)現(xiàn)，骨骼肌細(xì)胞中存在大量的線粒體ROS，且在端粒區(qū)域積累單鏈斷裂，這可能會加速端粒侵蝕并觸發(fā)細(xì)胞衰老［31］。此外，抑制線粒體ROS的產(chǎn)生已被證明可以降低端?？s短的速率，延長肌肉細(xì)胞的存活時間，并恢復(fù)肌肉穩(wěn)態(tài)，最終延遲肌少癥的發(fā)生［32］。因此，維持氧化還原平衡是減少肌少癥發(fā)生的一種潛在干預(yù)措施［33］。

3.5.2 細(xì)胞凋亡 肌核細(xì)胞凋亡是參與肌肉消瘦和骨骼肌萎縮的分子機制［34-35］。肌細(xì)胞在骨骼肌中呈現(xiàn)為多核性質(zhì)，這使得肌細(xì)胞凋亡有其獨特的特征。凋亡級聯(lián)的激活導(dǎo)致單個肌核細(xì)胞和肌質(zhì)的相對部分被移除，這一途徑導(dǎo)致纖維萎縮，而不是大規(guī)模細(xì)胞死亡。此外，凋亡信號可以通過激活泛素-蛋白酶體系統(tǒng)刺激肌肉蛋白降解，導(dǎo)致纖維萎縮，與清除肌核細(xì)胞無關(guān)［36］。蛋白質(zhì)需要凋亡信號轉(zhuǎn)導(dǎo)肌肉萎縮的退化，肌肉蛋白水解和細(xì)胞凋亡密切相關(guān)［37］。骨骼肌纖維中有2個具有不同生物能量和結(jié)構(gòu)的線粒體亞群體：肌下線粒體和肌間原纖維線粒體。其對凋亡刺激表現(xiàn)出不同的易感性，這可能是兩者參與不同的肌萎縮發(fā)病機制造成的［38］。

3.5.3 自噬 自噬激活是必不可少的細(xì)胞穩(wěn)態(tài)，防止代謝廢物的積累。自噬是一種降解途徑，可以去除功能失調(diào)的細(xì)胞器和受損老化過程中的大分子。超重可以誘導(dǎo)老年人氧化和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，并迫使老年肌肉增加自噬機制的要求。自噬受損可能是衰老過程中肌肉發(fā)生功能障礙的主要原因，最終導(dǎo)致與年齡相關(guān)的骨骼肌丟失［39］。需要適當(dāng)?shù)恼T導(dǎo)或精確調(diào)節(jié)自噬過程，并通過自噬改善線粒體質(zhì)量控制，以維持骨骼肌質(zhì)量［40］。

3.5.4 氧化應(yīng)激 引起肌少癥發(fā)生的又一可能因素是氧化應(yīng)激［41］。ROS可直接觸發(fā)肌肉萎縮和肌肉功能的喪失，并上調(diào)炎癥細(xì)胞因子如TNF、IL-6、IL-1的表達(dá)。因此，抗氧化劑被認(rèn)為可以通過抑制ROS的產(chǎn)生對抗肌少癥的發(fā)展。在衰老過程中，由于呼吸鏈功能的改變和抗氧化細(xì)胞防御的受損，ROS的產(chǎn)生可能急劇增加。據(jù)報道，肉瘤可能是由ROS觸發(fā)的，ROS參與各種細(xì)胞信號過程。ROS可導(dǎo)致線粒體功能障礙，加速骨骼肌損傷和退化，可能導(dǎo)致肌少癥的發(fā)生［42］。

4 干預(yù)措施

目前，對于肌少癥的干預(yù)措施是營養(yǎng)和運動治療，肌少癥營養(yǎng)治療的重要組成部分是攝入蛋白質(zhì)。歐洲工作組老年肌少癥第2版診斷標(biāo)準(zhǔn)指出，治療應(yīng)包括提供最佳蛋白質(zhì)攝入量和體育鍛煉［43］。日本肌少癥和衰弱癥協(xié)會制定的臨床實踐指南報告稱，每日2次使用3 g必需氨基酸進行干預(yù)可能會改善肌少癥患者的膝關(guān)節(jié)伸肌力量［44］。鍛煉習(xí)慣和豐富的體育活動可以預(yù)防肌少癥［45］。體育鍛煉，尤其是抗阻訓(xùn)練，已被認(rèn)為可有效改善社區(qū)老年人的骨骼肌質(zhì)量、膝關(guān)節(jié)伸展力量、正常步行速度和最大步行速度［46］。報道還顯示，在進行6個月的相對簡單的日常鍛煉（如深蹲、單腿站立、腳跟抬高和20～30 min的步行）后，肌肉力量和身體功能得到顯著改善［47］。

5 小 結(jié)

綜上所述，RA是否合并肌少癥與患者年齡、病程、疾病嚴(yán)重度，以及全身狀態(tài)有一定的關(guān)系，應(yīng)提高對肌少癥的認(rèn)識，既要加強對RA患者肌少癥的篩查，又要在有效規(guī)范治療關(guān)節(jié)和骨骼的同時進行干預(yù)或治療RA患者的肌肉病變。國內(nèi)對肌少癥的研究還處在起步階段，目前RA患者發(fā)生肌少癥的機制仍未完全明確，且尚缺乏統(tǒng)一定義以早期識別及缺乏防治措施。目前，我國缺乏中國人群患肌少癥的研究數(shù)據(jù)，以確立適用于我國肌少癥患者的診斷標(biāo)準(zhǔn)及治療指南。因此，對于肌少癥的確診及干預(yù)、防治措施仍需要更多的探索和研究，以降低RA肌少癥的患病率，提高患者生存率，改善生活質(zhì)量與預(yù)后。深入研究RA肌少癥病理機制，尋找干預(yù)靶點，以期早期干預(yù)肌少癥，為防治RA肌少癥提供廣闊前景。

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收稿日期：2023-04-02；修回日期：2023-05-16