基于骨內(nèi)壓升高學(xué)說探討激素性股骨頭壞死發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展

張勇杰　曹林忠　王多賢　楊博　萬超超　馬成祥　胡康一　尚征亞　楊小瑞

【摘 要】 激素性股骨頭壞死是骨科臨床常見病、難治性疾病，且發(fā)病率逐年升高，但其發(fā)生、發(fā)展機(jī)制尚未明確。目前研究發(fā)現(xiàn)，激素性股骨頭壞死與骨內(nèi)壓升高密切相關(guān)。通過分析骨內(nèi)靜脈淤滯、血管損傷與交感神經(jīng)功能異常對(duì)骨內(nèi)壓的影響，結(jié)合中醫(yī)學(xué)腎虛、血瘀和痰濕理論，對(duì)骨內(nèi)壓升高機(jī)制與激素性股骨頭壞死的相關(guān)研究進(jìn)行綜述，旨在為激素性股骨頭壞死的早期預(yù)防和治療提供思路。

【關(guān)鍵詞】 激素性股骨頭壞死；骨內(nèi)壓；糖皮質(zhì)激素；發(fā)病機(jī)制；研究進(jìn)展；綜述

骨內(nèi)壓（intraosseous pressure，IOP）是血流動(dòng)力在骨質(zhì)間隙內(nèi)形成的混合壓力。LARSEN［1］于1938年首次提出IOP概念，認(rèn)為IOP與骨壞死有密切聯(lián)系。近年來，IOP測(cè)量及其升高機(jī)制的相關(guān)研究引起了學(xué)者廣泛關(guān)注。BEVERLY等［2］發(fā)現(xiàn)，IOP波動(dòng)與動(dòng)脈壓相似，靜脈阻塞、負(fù)重及活動(dòng)時(shí)，IOP明顯升高。隨著IOP相關(guān)研究的不斷深入，國內(nèi)外學(xué)者對(duì)IOP升高及其導(dǎo)致激素性股骨頭壞死（steroid-induced avascular necrosis of the femoral head，SANFH）的機(jī)制研究有了更多的認(rèn)識(shí)。不規(guī)范使用糖皮質(zhì)激素（GC）導(dǎo)致的骨內(nèi)外組織血液循環(huán)障礙和骨細(xì)胞代謝失衡，是IOP升高的主要病理機(jī)制，也是推動(dòng)股骨頭壞死、塌陷進(jìn)程的主要因素［3］。因此，深入研究IOP升高的機(jī)制對(duì)防治SANFH具有重要價(jià)值。

1 IOP升高機(jī)制

IOP升高機(jī)制較為復(fù)雜，大量動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及臨床試驗(yàn)表明，GC誘導(dǎo)IOP升高的機(jī)制主要有骨內(nèi)靜脈淤滯學(xué)說、血管損傷學(xué)說與交感神經(jīng)功能異常［4］。

1.1 骨內(nèi)靜脈淤滯對(duì)IOP的影響 骨內(nèi)靜脈淤滯是IOP升高的重要因素［5］。過度使用GC一方面會(huì)增加血小板數(shù)量和纖維蛋白原濃度，縮短凝血時(shí)間，形成血栓［6］；另一方面影響骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（BMSCs）分化能力［7-8］，使其成脂分化增強(qiáng)，形成脂肪滴，壓迫骨內(nèi)微血管，同時(shí)引起血管內(nèi)脂質(zhì)代謝紊亂，升高血脂及血液黏度，導(dǎo)致骨內(nèi)靜脈淤滯，進(jìn)而升高IOP［9］。曾文容［10］研究發(fā)現(xiàn)，家兔注射醋酸潑尼松龍4周后，鏡下股骨頭病理切片顯示骨內(nèi)血管中有血栓形成，且小血管周圍存在肥大的脂肪空泡，IOP較前明顯升高。BECKMANN等［11］與其觀點(diǎn)相同，認(rèn)為不規(guī)范使用GC會(huì)引起脂質(zhì)代謝紊亂，升高IOP；進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，依諾肝素鈉可以降低新西蘭大白兔骨組織內(nèi)空骨陷窩及脂肪細(xì)胞數(shù)目，防治骨壞死。WANG等［12-13］認(rèn)為，GC通過抑制β-連環(huán)蛋白的活化進(jìn)而激活過氧化物酶體增殖物激活受體（PPARγ）調(diào)節(jié)體內(nèi)脂質(zhì)代謝。PPARγ激活后使BMSCs成脂分化增多、髓內(nèi)脂肪細(xì)胞肥大，黏附于血管內(nèi)壁上的脂肪團(tuán)塊形成脂肪栓塞，阻塞微循環(huán)，壓迫骨內(nèi)毛細(xì)血管，引起血管內(nèi)脂質(zhì)代謝紊亂，升高IOP。YUAN等［14］通過對(duì)比PPARγ抑制劑組家兔與SANFH模型組家兔骨組織及IOP，進(jìn)一步證實(shí)抑制PPARγ表達(dá)，可以減少骨髓脂肪浸潤(rùn)，降低IOP的同時(shí)可增加骨組織血液灌注，從而達(dá)到延緩股骨頭壞死的目的。ZHENG等［15］發(fā)現(xiàn)，人體血清中Mg2+水平與脂質(zhì)代謝關(guān)系密切，并證實(shí)GC誘導(dǎo)后大鼠的血清Mg2+水平明顯降低，骨髓脂肪分?jǐn)?shù)顯著升高；補(bǔ)充Mg2+可有效降低骨髓脂肪分?jǐn)?shù)，糾正脂質(zhì)代謝紊亂，改善血液灌注。綜上所述，骨內(nèi)靜脈淤滯導(dǎo)致IOP升高是SANFH發(fā)生、發(fā)展的重要因素；減輕骨內(nèi)靜脈淤滯可以降低IOP，進(jìn)而延緩SANFH的發(fā)展，有效促進(jìn)壞死股骨頭的修復(fù)。

1.2 骨內(nèi)血管內(nèi)皮損傷對(duì)IOP的影響 骨內(nèi)血管內(nèi)皮損傷也是股骨頭IOP升高的主要機(jī)制之一。血管內(nèi)皮細(xì)胞可分泌調(diào)節(jié)血管舒縮功能的活性物質(zhì)，過量使用GC導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷、血管通透性增加，進(jìn)而形成血栓［16-17］，導(dǎo)致IOP升高。YUE等［18］發(fā)現(xiàn)，SANFH大鼠體內(nèi)miR-335上調(diào)，抑制內(nèi)皮型一氧化氮合酶修復(fù)血管內(nèi)皮及抗血小板聚集的能力，血管收縮增強(qiáng)的同時(shí)血栓形成增多，直接導(dǎo)致IOP升高。ZHANG等［19］通過體外測(cè)定血管內(nèi)皮細(xì)胞活力，對(duì)比注射潑尼松龍前后大鼠血管造影與CT結(jié)果變化，證實(shí)大量潑尼松龍可以損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，導(dǎo)致凝血-纖維蛋白溶解系統(tǒng)紊亂，促使血栓形成。CHEN等［20］通過活性氧（ROS）熒光檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，類固醇給藥后大鼠體內(nèi)ROS含量明顯升高，進(jìn)一步證實(shí)大量GC能夠誘導(dǎo)ROS產(chǎn)生，損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，增加血管通透性。趙家勝等［21］發(fā)現(xiàn)，ROS通過脂質(zhì)過氧化反應(yīng)產(chǎn)生丙二醛，損傷骨內(nèi)血管內(nèi)皮細(xì)胞，引起滲出、水腫，與IOP升高密切相關(guān)。同時(shí)，IOP升高會(huì)造成骨組織壞死并刺激吞噬細(xì)胞釋放超氧陰離子，損傷毛細(xì)血管內(nèi)膜及細(xì)胞膜，導(dǎo)致滲出增多，進(jìn)一步升高IOP。此外，磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B（PI3K/AKT）與血管內(nèi)皮的修復(fù)密切相關(guān)，該通路激活后可促進(jìn)股骨頭內(nèi)血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖和遷移，修復(fù)受損血管，減少骨髓脂肪浸潤(rùn)，從而降低IOP，增加骨組織血液灌注，達(dá)到修復(fù)股骨頭壞死的目的；而GC受體活化后可以通過增加P85表達(dá)，抑制PI3K/AKT信號(hào)通路，導(dǎo)致SANFH的發(fā)生［22］?？傊軆?nèi)皮細(xì)胞損傷會(huì)引起血栓形成及血漿滲出，增大血液回流阻力，升高IOP，加速SANFH的進(jìn)程［23-24］。

1.3 交感神經(jīng)對(duì)IOP的影響 在IOP升高的過程中，神經(jīng)調(diào)節(jié)發(fā)揮重要作用。交感神經(jīng)過度興奮會(huì)分泌大量神經(jīng)肽Y（NPY），進(jìn)而增強(qiáng)平滑肌對(duì)去甲腎上腺素的敏感性，引起血管收縮，血流阻力增大，骨髓腔內(nèi)血液淤滯，IOP升高。此外，NPY能夠增強(qiáng)骨BMSCs成脂分化能力，并與脂肪細(xì)胞上NPY受體結(jié)合，導(dǎo)致脂肪細(xì)胞體積增大，升高IOP［25］。吳珊鵬等［26］發(fā)現(xiàn)，股動(dòng)脈外膜交感神經(jīng)切斷后，骨髓血內(nèi)NPY含量減少，血管擴(kuò)張，血液黏度下降，血液淤滯狀態(tài)改善，血流量增加，IOP降低。瞿群威等［27］發(fā)現(xiàn)，腰交感神經(jīng)損毀術(shù)聯(lián)合針刀整體松解及中藥治療后，SANFH患者骨內(nèi)壓顯著降低，髖關(guān)節(jié)活動(dòng)度及X線評(píng)分明顯升高，且效果優(yōu)于針刀組及中藥組。目前，現(xiàn)有文獻(xiàn)已證實(shí)交感神經(jīng)系統(tǒng)異常會(huì)升高IOP；但相關(guān)研究較少，具體機(jī)制尚不明確，有待進(jìn)一步深入研究。

2 從中醫(yī)學(xué)探析IOP升高與SANFH的發(fā)病機(jī)制

SANFH屬中醫(yī)學(xué)“骨痹”“骨蝕”和“骨萎”范疇［28］，腎虛是SNAFH發(fā)病的病理基礎(chǔ)，痰濁阻滯及瘀血內(nèi)阻是SANFH發(fā)病的重要因素［29］。腎為先天之本，主骨生髓，髓充則骨實(shí)；肝主筋，與腎同源；脾為后天之本，主運(yùn)化，與腎榮辱與共，相互資生。若腎臟病久，累及肝脾，肝失疏泄，脾失健運(yùn)，化生痰濁瘀血，阻于脈絡(luò)，升高IOP，筋骨失養(yǎng)，髓死骨枯，進(jìn)而發(fā)生SANFH。

2.1 腎虛理論 腎虛是IOP升高，SANFH發(fā)生、發(fā)展的病理基礎(chǔ)。GC為大熱之品，易耗氣傷陰，長(zhǎng)期使用導(dǎo)致腎陰虧虛。此外，GC的不規(guī)范使用會(huì)導(dǎo)致腎陽虛，部分患者出現(xiàn)倦怠乏力、懶言、畏寒肢冷、舌淡、苔白、脈沉細(xì)等癥狀，屬腎陽虛證。《靈樞·經(jīng)脈》曰：“足少陰氣絕，則骨枯?！敝赋瞿I虛是骨壞死發(fā)生的基礎(chǔ)。通過補(bǔ)腎活血可以降低骨組織內(nèi)空骨陷窩及脂肪空泡，增加骨小梁面積占比，改善SANFH的病理損傷［30］。黃世均等［31］采用益腎補(bǔ)骨湯聯(lián)合常規(guī)方法治療SANFH患者4周后，患者髖關(guān)節(jié)評(píng)分、疼痛程度明顯改善，全血黏度高切、全血黏度低切、血漿黏度明顯減低，證明通過益腎填精可以促進(jìn)血液流通與關(guān)節(jié)功能恢復(fù)。劉鋅等［32］發(fā)現(xiàn)，右歸飲可以上調(diào)自噬蛋白LC3Ⅱ、P53及Beclin1的表達(dá)，促進(jìn)BMSCs增殖及成骨分化，升高骨堿性磷酸酶水平，表明通過溫補(bǔ)腎陽可以促進(jìn)壞死股骨頭的修復(fù)。曹林忠等［33-34］研究發(fā)現(xiàn)，生骨再造丸可以上調(diào)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子及受體人絡(luò)氨酸激酶受體-1蛋白的表達(dá)，促進(jìn)血管再生，改善骨內(nèi)微循環(huán)，并通過qRT-PCR檢測(cè)生骨再造丸灌胃后miRNA-708在白兔BMSCs、成骨細(xì)胞、脂肪細(xì)胞中的表達(dá)情況，進(jìn)一步證實(shí)通過補(bǔ)腎、通陽、活血可以改善骨內(nèi)血供，修復(fù)壞死骨組織，延緩SANFH的進(jìn)展。

2.2 血瘀理論 骨內(nèi)靜脈淤滯是IOP升高的重要因素，符合中醫(yī)學(xué)血瘀之說。血瘀是SANFH發(fā)生、發(fā)展的病理因素，活血化瘀是SANFH主要治則治法［35］。GC為陽邪，長(zhǎng)期使用則出現(xiàn)“壯火食氣”，正氣為邪所耗傷，正氣虧虛，運(yùn)行無力，氣血瘀滯，股骨頭失于濡養(yǎng)，日久則見股骨頭缺血性壞死、塌陷［36］。《類證治裁》指出：“血脈瘀滯不通是骨骼疼痛的重要因素?！薄夺t(yī)學(xué)真?zhèn)鳌庋诽岢觯骸皻鈾C(jī)停滯，血液瘀滯不通，氣血瘀滯在骨，則見髖部疼痛，活動(dòng)不利?！别鲅獌?nèi)阻理論是現(xiàn)代醫(yī)家指導(dǎo)SANFH辨證論治的重要理論，臨床運(yùn)用活血化瘀法治療SANFH療效顯著。林智軍等［37］發(fā)現(xiàn)，桃紅四物湯聯(lián)合常規(guī)治療后，患者髖關(guān)節(jié)評(píng)分、骨密度及血清骨鈣素水平較治療前明顯改善，血漿黏度和纖維蛋白原等血液流變學(xué)指標(biāo)明顯降低，治療效果優(yōu)于常規(guī)治療組，表明活血化瘀法可以減輕股骨頭壞死患者的臨床癥狀，改善血液瘀滯狀態(tài)，促進(jìn)壞死骨組織修復(fù)。李旭［38］通過對(duì)比活血生骨湯與常規(guī)方法的治療效果，發(fā)現(xiàn)活血生骨湯組SANFH患者髖關(guān)節(jié)評(píng)分優(yōu)于常規(guī)組，進(jìn)一步證明活血化瘀法治療SANFH有著獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。烏日莎娜等［39］發(fā)現(xiàn)，給予活血通絡(luò)膠囊大鼠的骨體積分?jǐn)?shù)、骨小梁數(shù)目及厚度均優(yōu)于給予生理鹽水的大鼠，證實(shí)活血化瘀法可以有效改善微循環(huán)，延緩SANFH的發(fā)生、發(fā)展。由以上研究可知，瘀血阻滯是IOP升高及SANFH發(fā)生、發(fā)展的重要病理因素，運(yùn)用活血化瘀法防治SANFH效果顯著。

2.3 痰濕理論 脂質(zhì)代謝紊亂是IOP升高的另一因素。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，脂質(zhì)堆積屬“無形之痰”［40］。痰濁為陰邪，其性黏滯纏綿，易阻遏氣機(jī)，若留于體內(nèi)阻滯脈絡(luò)，灌注于骨髓腔隙，則會(huì)升高IOP，阻礙血液運(yùn)行，骨骼失于濡養(yǎng)，導(dǎo)致骨壞死?！额愖C治裁》提出：“痰在經(jīng)絡(luò)則腫，在四肢則痹，變化百端?！薄度驑O·敘痹論》提出：“因痰致痹?！闭J(rèn)為痰邪是痹證發(fā)病的重要因素，運(yùn)用化痰祛濕法防治SANFH取得顯著成效。楊春梅［41］研究發(fā)現(xiàn)，SANFH患者經(jīng)化痰祛瘀補(bǔ)腎方聯(lián)合仙靈骨葆、雙氯芬酸鈉緩釋膠囊等常規(guī)治療4個(gè)療程后，總有效率及Harris評(píng)分明顯優(yōu)于常規(guī)組。表明痰瘀阻滯是IOP升高、SANFH發(fā)展的重要原因，祛痰兼以化瘀、補(bǔ)腎是防治SANFH的有效方法。洪郭駒等［42］認(rèn)為，脂質(zhì)進(jìn)入骨髓內(nèi)部，導(dǎo)致血竇、靜脈受壓，IOP增高，發(fā)生骨壞死；表明通過祛痰可以有效降低大鼠體內(nèi)脂質(zhì)含量，促進(jìn)骨形成。由上述可見，痰濁是IOP升高、SANFH發(fā)病的原因之一，“藥邪”生痰，因痰致瘀，痰瘀互結(jié)，以致氣血運(yùn)行不暢，骨骸失于濡養(yǎng)，發(fā)為SANFH。治療SANFH時(shí)，從痰論治行之有效［43］。

3 小 結(jié)

SANFH在非創(chuàng)傷性股骨頭壞死中占比高達(dá)51%，但其發(fā)病機(jī)制仍未闡明，股骨頭IOP升高與SANFH關(guān)系密切［44-45］。IOP升高是一個(gè)多機(jī)制、多信號(hào)通路共同參與的過程。不規(guī)范使用GC可引起脂質(zhì)代謝紊亂、BMSCs的成骨-成脂分化異常，導(dǎo)致骨內(nèi)靜脈淤滯，骨內(nèi)血管內(nèi)皮損傷，并影響交感神經(jīng)的功能，從而升高IOP。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，SANFH的病理基礎(chǔ)為腎虛，主要病機(jī)為痰濁、瘀血阻滯，與IOP升高的病理演變過程相符。因此，深入探討IOP升高的機(jī)制，并從其機(jī)制入手，調(diào)節(jié)體內(nèi)脂質(zhì)代謝紊亂及BMSCs成骨-成脂分化異常，改善骨內(nèi)微循環(huán)，對(duì)延緩股骨頭發(fā)生缺血性壞死、塌陷的進(jìn)程尤為必要。

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收稿日期：2023-03-15；修回日期：2023-05-02