利妥昔單抗聯(lián)合CHOP 方案化療對惡性淋巴瘤患兒的治療效果

周恒，張博，王小哲，程艷波，劉宏霞

河南省人民醫(yī)院/鄭州大學人民醫(yī)院兒科，鄭州 450000

淋巴瘤是臨床上常見的淋巴組織惡性病變，屬于免疫系統(tǒng)疾病，惡性淋巴瘤多以非霍奇金淋巴瘤為主[1-2]。惡性淋巴瘤患兒多以淋巴結進行性腫大、發(fā)熱為主要臨床表現(xiàn)，且大多呈無痛性，隨著疾病進展，淋巴瘤會侵犯其他器官或組織，甚至導致多種器官衰竭。因此，惡性淋巴瘤的早發(fā)現(xiàn)、早治療具有非常重要的意義[3-4]。目前，環(huán)磷酰胺+表柔比星+長春新堿+潑尼松（CHOP）方案是惡性淋巴瘤的一線化療方案，但不良反應明顯，且部分患兒效果不明顯，還可能會出現(xiàn)腫瘤轉移及復發(fā)，需要尋找更加有效的治療方案[5]。利妥昔單抗是臨床常見的抗CD20藥物，對淋巴瘤具有特異性作用，但是關于利妥昔單抗治療惡性淋巴瘤患兒的臨床研究較少[6]。本研究探討利妥昔單抗聯(lián)合CHOP 方案化療對惡性淋巴瘤患兒的治療效果，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2017 年2 月至2019 年10 月河南省人民醫(yī)院收治的惡性淋巴瘤患兒的病歷資料。納入標準：①符合《兒童實體腫瘤診療指南》[7]中惡性淋巴瘤的診斷標準；②經(jīng)病理檢查確診為惡性淋巴瘤；③入院前未接受過放化療等抗腫瘤治療；④對化療藥物過敏。排除標準：①合并語言功能障礙，無正常溝通能力；②合并肝腎等器官功能不全；③合并其他惡性腫瘤。依據(jù)納入和排除標準，本研究納入80 例患兒，根據(jù)治療方式的不同將患兒分為對照組（n=36）和觀察組（n=44），對照組患兒采取CHOP 方案化療，觀察組患兒在對照組的基礎上給予利妥昔單抗治療。對照組中，男22 例，女14 例；年齡3～13 歲，平均（8.35±1.23）歲；體重指數(shù)（body mass index，BMI）為 14.28～21.47 kg/m2，平均（18.18±1.26）kg/m2；病程4～14 個月，平均（8.16±1.33）個月。觀察組中，男27 例，女17 例；年齡3～13歲，平均（8.29±1.18）歲；BMI 為14.22～21.41 kg/m2，平均（18.11±1.19）kg/m2；病程4～14 個月，平均（8.25±1.27）個月。兩組患兒的性別、年齡、BMI、病程比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P﹥0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審批通過，所有患兒家屬均知情同意。

1.2 治療及干預方法

對照組患兒采取CHOP 方案化療：第1 天，表柔比星60 mg/m2、環(huán)磷酰胺750 mg/m2、長春新堿1.5 mg/m2，靜脈滴注；第5 天，潑尼松60 mg/m2，靜脈滴注；3 周為1 個療程，持續(xù)治療2 個療程。

觀察組患兒在對照組的基礎上給予利妥昔單抗治療，CHOP 方案化療與對照組相同，第1 天，利妥昔單抗375 mg/m2，靜脈滴注；3 周為1 個療程，持續(xù)治療2 個療程。

兩組患兒均予以羅伊適應模式干預：囑家屬對患兒飲食進行合理營養(yǎng)搭配，以高蛋白、富含維生素食物為主，避免進食刺激性食物，多食用新鮮蔬菜、水果，加強患兒營養(yǎng)，提高患兒對化療的耐受度；依據(jù)患兒身體狀況，制訂科學的鍛煉計劃，在患兒家屬陪同下進行鍛煉，運動強度需遵從循序漸進原則，以患兒微微出汗為宜，避免過度勞累，保持病房環(huán)境溫馨、舒適，保證患兒充足睡眠，引導病區(qū)患兒參與集體活動，互相交流釋放情感，保持患兒心態(tài)積極向上；保持與患兒及家屬密切交流，動態(tài)掌握患兒的心理狀態(tài)，找出癥結所在，引導家屬適當鼓勵患兒，必要時邀請心理醫(yī)師進行干預；通過健康手冊、宣教短視頻等方式向患兒及家屬普及疾病相關知識和化療的重要意義，指導患兒家屬應對化療藥物不良反應；化療結束后通過電話、微信等方式對患兒進行為期3 年的隨訪，囑患兒家屬及時帶患兒復診，若有不適及時就診。

1.3 觀察指標及評價標準

①臨床療效。采用實體瘤療效評價標準（response evaluation criteria in solid tumor，RECIST）1.1版[8]評價兩組患兒的臨床療效。完全緩解：腫瘤病灶完全消失，至少持續(xù)1 個月；部分緩解：腫瘤病灶最大徑之和減少≥30%，至少持續(xù)1 個月；疾病穩(wěn)定：腫瘤病灶最大徑之和減少﹤30%或增加﹤20%；疾病進展：腫瘤病灶最大徑之和增加≥20%或出現(xiàn)新病灶?？傆行?（完全緩解+部分緩解）例數(shù)/總例數(shù)×100%。②腫瘤標志物水平。治療前后分別抽取兩組患兒清晨空腹肘靜脈血5 ml，4000 r/min 離心10 min，離心半徑為8 cm，取上層血清置于-40 ℃冰箱中備用，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗檢測血清腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factorα，TNF-α）及血小板衍生生長因子-BB（platelet-derived growth factor-BB，PDGF-BB）水平。③血常規(guī)指標。血液采集方法同②，應用全自動血液分析儀檢測白細胞（white blood cell，WBC）、血紅蛋白（hemoglobin，Hb）、血小板（platelet，PLT）水平。④臟器功能異常情況。檢查兩組患兒肝功能、腎功能、心臟超聲及甲狀腺功能異常情況。⑤不良反應發(fā)生情況。記錄兩組患兒的不良反應發(fā)生情況，包括白細胞減少、胃腸道反應、骨髓抑制、發(fā)熱。⑥預后情況。兩組患兒均隨訪3 年，記錄兩組患兒生存和腫瘤復發(fā)轉移情況。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 21.0 軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析，計數(shù)資料以例數(shù)和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗；計量資料以均數(shù)±標準差（±s）表示，組間比較采用t檢驗。以P﹤0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 臨床療效的比較

觀察組患兒的總有效率為63.64%（28/44），明顯高于對照組患兒的33.33%（12/36），差異有統(tǒng)計學意義（χ2=7.273，P=0.007）。（表1）

表1 兩組患兒的臨床療效[n（%）]*

2.2 腫瘤標志物水平的比較

治療前，兩組患兒TNF-α、PDGF-BB 水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P﹥0.05）；治療后，兩組患兒TNF-α、PDGF-BB 水平均低于本組治療前，觀察組患兒TNF-α、PDGF-BB 水平均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P﹤0.05）。（表2）

表2 治療前后兩組患兒腫瘤標志物水平的比較

2.3 血常規(guī)指標的比較

治療前，兩組患兒WBC、Hb、PLT 水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P﹥0.05）；治療后，兩組患兒WBC 水平均低于本組治療前，Hb、PLT 水平均高于本組治療前，觀察組患兒WBC 水平低于對照組，Hb、PLT 水平均高于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P﹤0.05）。（表3）

表3 治療前后兩組患兒血常規(guī)指標的比較

2.4 臟器功能異常情況的比較

兩組患兒肝功能異常、腎功能異常、心臟超聲異常、甲狀腺功能異常發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P﹥0.05）。（表4）

2.5 不良反應發(fā)生情況的比較

觀察組患兒的不良反應總發(fā)生率為36.36%（16/44），與對照組患兒的30.56%（11/36）比較，差異無統(tǒng)計學意義（χ2=0.299，P=0.585）。（表5）

表5 兩組患兒的不良反應發(fā)生情況[n（%）]

2.6 預后情況的比較

隨訪3 年，兩組均無失訪病例，兩組患兒的3年生存率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P﹥0.05）；觀察組患兒的腫瘤復發(fā)轉移率低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P﹤0.05）。（表6）

表6 隨訪3 年兩組患兒預后情況的比較[n（%）]

3 討論

根據(jù)腫瘤細胞的來源可將淋巴瘤分為B 細胞淋巴瘤、T 細胞淋巴瘤和自然殺傷（natural killer，NK）/T 細胞淋巴瘤3 種基本類型，其臨床表現(xiàn)及個體化分層治療均較為復雜，屬于難治性腫瘤[9]。惡性淋巴瘤的病因尚未明確，一般認為與病毒感染、放射線、化學藥物及自身免疫系統(tǒng)疾病有關[10]。惡性淋巴瘤是小兒惡性腫瘤中較為常見的一種，近年來，惡性淋巴瘤的發(fā)病率呈升高趨勢，嚴重威脅患兒的生命健康[11]。因此，惡性淋巴瘤的治療方案一直是臨床研究的重點。

對于惡性淋巴瘤，單純抗生素治療無效，手術、放化療、免疫治療、基因治療等是惡性淋巴瘤患兒的主要治療方式，免疫治療、基因治療由于受經(jīng)濟、醫(yī)療資源的限制，不能廣泛普及；手術的適應證較為局限，且手術治療并不能徹底根治淋巴瘤，且大多數(shù)年齡較小的患兒對手術不耐受；化療是惡性淋巴瘤的重要治療方案，且多數(shù)患兒在接受其他治療方案后，還需要進行化療[12-14]。CHOP方案是各種惡性淋巴瘤的一線化療方案，環(huán)磷酰胺、表柔比星、長春新堿、潑尼松聯(lián)合應用時具有較強的抗腫瘤作用，且能夠發(fā)揮協(xié)同作用[15]。其中，環(huán)磷酰胺主要通過介導氮芥類衍生物的生成發(fā)揮作用，其可通過干擾腫瘤細胞的細胞周期發(fā)揮抗腫瘤作用；環(huán)磷酰胺是一種免疫抑制劑，能夠通過減少T 細胞和B 細胞發(fā)揮免疫抑制作用，多用于免疫系統(tǒng)疾病的治療，對淋巴瘤具有雙重抗腫瘤作用[16]。表柔比星是多柔比星的同分異構體，屬于抗生素類藥物，能夠通過抑制DNA 復制和RNA轉錄干擾腫瘤細胞的細胞周期，抑制腫瘤細胞生長和增殖，且與多柔比星相比，表柔比星的心臟毒性更小[17]。長春新堿能夠抑制腫瘤細胞有絲分裂，并抑制微管蛋白合成，促使腫瘤細胞變圓，包膜變厚，且脫落成懸浮態(tài)，從而促使腫瘤細胞凋亡[18]。潑尼松能夠降低毛細血管通透性，抑制結締組織增生和炎性介質流出，發(fā)揮抗炎作用，且潑尼松具有免疫抑制作用[19]。大多數(shù)惡性淋巴瘤中表達CD20抗原，而原始B 細胞卻不表達CD20 抗原，化療后表達CD20 抗原的B 細胞被殺死，而新生的B 細胞會繼續(xù)重建細胞群，可能導致病情復發(fā)，因此，需要找到新的治療方案彌補CHOP方案的局限[20]。

利妥昔單抗是一種人鼠嵌合性單克隆抗體，常用于B 細胞非霍奇金淋巴瘤的治療，能夠特異性地與CD20 抗原結合，誘導B 細胞溶解，抑制B 細胞成熟及增殖，從而發(fā)揮抗腫瘤作用；利妥昔單抗的活性較強，細胞周期因素無法對利妥昔單抗造成影響，耐藥性較強的B細胞對利妥昔單抗具有較高的敏感性；因此，利妥昔單抗聯(lián)合化療藥物治療惡性淋巴瘤可顯著提高臨床療效，且可預防疾病復發(fā)[21-22]。研究顯示，血清TNF-α、PDGF-BB 水平與惡性淋巴瘤的進展有關，隨著疾病進展，血清TNF-α、PDGF-BB水平升高[23]。本研究結果顯示，觀察組患兒的總有效率明顯高于對照組（P﹤0.01）；治療后，兩組患兒TNF-α、PDGF-BB、WBC 水平均低于本組治療前，Hb、PLT 水平均高于本組治療前，觀察組患兒TNFα、PDGF-BB、WBC 水平均低于對照組，Hb、PLT 水平均高于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P﹤0.05）；兩組患兒肝功能異常、腎功能異常、心臟超聲異常、甲狀腺功能異常發(fā)生率及不良反應總發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P﹥0.05）；隨訪3 年，觀察組患兒的腫瘤復發(fā)轉移率低于對照組（P﹤0.05）。提示利妥昔單抗聯(lián)合CHOP 方案化療可提高惡性淋巴瘤患兒的治療效果，改善血常規(guī)指標，降低腫瘤復發(fā)轉移率，且不會增加不良反應發(fā)生率及臟器功能損害。分析原因在于，利妥昔單抗與CHOP 方案聯(lián)合使用可發(fā)揮雙重抗腫瘤作用，效果更為顯著。

綜上所述，利妥昔單抗聯(lián)合CHOP 方案化療可提高惡性淋巴瘤患兒的治療效果，改善血常規(guī)指標，降低腫瘤復發(fā)轉移率，且不會增加不良反應發(fā)生率及臟器功能損害。