基質(zhì)Gla 蛋白、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子3、β-聯(lián)蛋白及基質(zhì)金屬蛋白酶2 在胃腸道腫瘤中的研究進(jìn)展△

李雪平，王覓柱

1包頭醫(yī)學(xué)院研究生院，內(nèi)蒙古 包頭 014000

2包頭醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院消化內(nèi)科，內(nèi)蒙古 包頭 014000

國際癌癥研究機構(gòu)2020年的統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，結(jié)直腸癌及胃癌新發(fā)病例分別居全球腫瘤的第3位及第5 位，死亡病例分別居全球腫瘤的第2 位及第4位。目前，中國胃癌及結(jié)直腸癌的標(biāo)化發(fā)病率及病死率均高于全球水平[1]。胃腸道腫瘤的早診早治尤為重要，而不斷發(fā)現(xiàn)更具有特異性的腫瘤標(biāo)志物有益于提高胃腸道腫瘤的早期檢出率。近年來，基質(zhì)Gla 蛋白（matrix Gla protein，MGP）、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子3（signal transduction and activator of transcription 3，STAT3）、β-聯(lián)蛋白（β-catenin）以及基質(zhì)金屬蛋白酶2（matrix metalloproteinase 2，MMP2）被發(fā)現(xiàn)在胃腸道腫瘤的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用。四者有可能在胃腸道腫瘤中相互作用且與胃腸道腫瘤的侵襲轉(zhuǎn)移關(guān)系密切，四者聯(lián)合檢測有望在預(yù)測患者預(yù)后中發(fā)揮顯著作用。故本文綜述MGP、STAT3、β-catenin 及MMP2 在胃腸道腫瘤中的研究進(jìn)展。

1 MGP 在胃腸道腫瘤中的研究進(jìn)展

MGP基因位于12 號染色體，編碼一種可溶性的維生素K 依賴的蛋白質(zhì)，分子量為14.7 kD[2]。MGP 是細(xì)胞外基質(zhì)的重要組成成分，故可能與腫瘤的侵襲轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。MGP 已被證明與多種腫瘤的發(fā)生發(fā)展相關(guān)，比如在卵巢癌中異常高表達(dá)且與預(yù)后顯著相關(guān)，在多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中介導(dǎo)腫瘤的遷移且與預(yù)后及復(fù)發(fā)相關(guān)[3-4]。研究表明，MGP 在胃腸道腫瘤中也發(fā)揮一定的作用，現(xiàn)將MGP 在胃腸道腫瘤中的研究進(jìn)展做一總結(jié)。

研究發(fā)現(xiàn)，MGP 在胃癌中異常高表達(dá)，其通過Janus 激酶2（Janus kinase 2，JAK2）/信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子5（signal transduction and activator of transcription 5，STAT5）信號通路發(fā)揮作用。MGP作為STAT5 的新型共轉(zhuǎn)錄激活因子，能夠促進(jìn)胃癌細(xì)胞增殖、侵襲、轉(zhuǎn)移并抗凋亡[5]。在結(jié)直腸癌中，MGP 的表達(dá)與預(yù)后之間的關(guān)系存在爭議。Fan等[6]的研究表明，MGP 在結(jié)直腸癌中的表達(dá)下降，并且MGP基因表達(dá)與結(jié)直腸癌細(xì)胞的增殖、分化以及腫瘤大小無關(guān)。Caiado 等[7]的研究發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)結(jié)直腸癌患者的黏膜組織中MGP 高表達(dá)。Huang 等[8]的研究表明，MGP 高表達(dá)與結(jié)直腸癌患者對奧沙利鉑耐藥有關(guān)，其可能是通過銅轉(zhuǎn)運蛋白通路發(fā)揮作用。

綜上所述，MGP 在結(jié)直腸癌中的作用尚存爭議。MGP 是否能夠作為胃腸道腫瘤的獨立預(yù)后因素、特異性腫瘤標(biāo)志物以及新的藥物治療靶點還有待進(jìn)一步臨床試驗驗證，但其具有成為治療胃腸道腫瘤新靶點的潛力。

2 STAT3 在胃腸道腫瘤中的研究進(jìn)展

信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子（signal transduction and activator of transcription，STAT）是一類含有特定的SH2及SH3結(jié)構(gòu)域的蛋白家族。STAT3具有轉(zhuǎn)錄調(diào)控和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)兩種功能，其分子量為88 kD。STAT3 已被證明參與多種腫瘤的發(fā)生發(fā)展，同時也被證明在胃腸道腫瘤中承擔(dān)重要角色[9]。

一項研究發(fā)現(xiàn)，STAT3 在胃癌組織中異常高表達(dá)，且與胃癌的浸潤深度、TNM 分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移以及分化程度呈正相關(guān)[10]。另一項研究表明，STAT3 在結(jié)直腸癌組織中的陽性表達(dá)率明顯高于癌旁正常組織，且STAT3 高表達(dá)患者腫瘤惡性程度高、侵襲性強[11]。STAT3 在胃癌中主要通過經(jīng)典的JAK2/STAT3 信號通路發(fā)揮作用。STAT3 在上游因子JAK2 的激活下活化為磷酸化STAT3，從而進(jìn)入細(xì)胞核發(fā)揮作用[12]。白細(xì)胞介素是常見的上游基因。Liu 等[13]的研究表明，RNA 結(jié)合基序單鏈相互作用蛋白1（RNA binding motif single stranded interacting protein 1，RBMS1）通過自分泌白細(xì)胞介素-6（interleukin-6，IL-6）調(diào)控JAK2/STAT3 信號通路，促進(jìn)胃癌細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移。在結(jié)直腸癌中，IL-6/STAT3 通路比較常見。研究表明，干擾素調(diào)節(jié)因子9（interferon regulatory factor 9，IRF9）缺陷小鼠IL-6 及STAT3 表達(dá)降低，因此證明IRF9 通過調(diào)控IL-6/STAT3 軸促進(jìn)結(jié)直腸癌的發(fā)展[14]。李全志等[15]的研究發(fā)現(xiàn)，黃芪甲苷Ⅳ、紫杉醇聯(lián)合應(yīng)用組核因子κB（nuclear factor-κB，NF-κB）、STAT3 表達(dá)明顯降低，表明黃芪甲苷Ⅳ與紫杉醇可能通過STAT3/NF-κB 途徑抑制胃癌細(xì)胞增殖、侵襲及遷移。劉博等[16]研究發(fā)現(xiàn)，丹皮酚可以通過STAT3/NF-κB/細(xì)胞間黏附分子1（intercellular adhesion molecule 1，ICAM1）信號通路調(diào)控小鼠的結(jié)腸炎-結(jié)腸癌轉(zhuǎn)變，但這條信號通路在人結(jié)直腸癌中的研究尚未發(fā)現(xiàn)。

綜上所述，STAT3 在胃腸道腫瘤的發(fā)生發(fā)展中擔(dān)任重要的角色。STAT3 作為多個信號通路的中轉(zhuǎn)站，在激活下游靶基因的同時也容易發(fā)生串?dāng)_，那么，針對STAT3 的靶向藥物是否更有效還需深入討論研究。STAT3是否能夠聯(lián)合其他相關(guān)標(biāo)志物精準(zhǔn)預(yù)測胃腸道腫瘤的預(yù)后還有待進(jìn)一步研究，是否能通過檢測其含量為選擇胃腸道腫瘤治療方法提供一定的幫助也有待進(jìn)一步研究。

3 β-catenin 在胃腸道腫瘤中的研究進(jìn)展

β-catenin基因位于染色體3p21.3-p22 區(qū)，編碼一種多功能蛋白。β-catenin 有兩個重要的作用，一個是介導(dǎo)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，另一個是黏附分子作用[17]。在正常的細(xì)胞中，β-catenin 的分布基本處于平衡狀態(tài)，在一些異常狀態(tài)下，β-catenin 會在細(xì)胞核內(nèi)積聚，從而激活相關(guān)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，調(diào)控下游相關(guān)因子，介導(dǎo)疾病的發(fā)生[18]。

研究發(fā)現(xiàn)，β-catenin 在正常胃黏膜細(xì)胞中表達(dá)于細(xì)胞膜上，異位表達(dá)率基本為0。在胃癌組織中，其異位表達(dá)于細(xì)胞核和細(xì)胞質(zhì)，異位表達(dá)率為81.67%。隨著胃癌組織分化程度的降低，β-catenin異位表達(dá)率增高，且核表達(dá)患者的生存率明顯低于核不表達(dá)患者[19]。另一項研究發(fā)現(xiàn)，胃癌組織中β-catenin 的陽性表達(dá)率低于正常胃黏膜組織，并且與腫瘤分期、侵襲程度及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)[20]。在結(jié)直腸癌中，β-catenin 明顯高表達(dá)，且低分化、晚期患者結(jié)直腸癌組織中β-catenin 表達(dá)明顯高于中高分化、早中期患者[21]。幽門螺桿菌感染目前已被證明是胃癌的高危因素。趙越等[22]的研究發(fā)現(xiàn)，幽門螺桿菌感染的胃癌患者胃癌組織中β-catenin 表達(dá)高于幽門螺桿菌陰性胃癌患者。在結(jié)直腸癌中，WNT/β-catenin 信號通路異常激活是其重要特點。一項研究發(fā)現(xiàn)，G 補綴和FHA 結(jié)構(gòu)域血管生成因子1（angiogenic factor with G-patch and FHA domains 1，AGGF1）在結(jié)直腸癌中表達(dá)增高，過表達(dá)AGGF1基因會導(dǎo)致β-catenin 表達(dá)水平增高，而下調(diào)AGGF1基因后，β-catenin 表達(dá)水平下降，并且腫瘤細(xì)胞的侵襲數(shù)目及侵襲距離同時也下降，提示AGGF1 可能通過WNT/β-catenin 通路在結(jié)直腸癌中調(diào)控腫瘤細(xì)胞的侵襲及轉(zhuǎn)移[23]。糖原合酶激酶3β（glycogen synthase kinase 3 beta，GSK3B）能夠參與β-catenin 的降解，是一種調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)β-catenin 含量的重要因子。在結(jié)直腸癌中，人們發(fā)現(xiàn)?；撬峥梢酝ㄟ^蛋白激酶B（protein kinase B，PKB，又稱AKT）/GSK3B 信號通路調(diào)節(jié)下游的β-catenin，從而抑制結(jié)直腸癌細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移[24]。在胃癌中，有研究發(fā)現(xiàn)，上調(diào)免疫球蛋白G1 重鏈恒定區(qū)γ1（immunoglobulin heavy constant gamma 1，IGHG1）可以激活A(yù)KT/GSK3B 信號通路，從而上調(diào)β-catenin 的表達(dá)，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖、遷移及化療耐藥[25]。

綜上所述，很多研究證實β-catenin 在胃腸道腫瘤中發(fā)揮重要作用，但β-catenin 是否能夠成為胃腸道腫瘤的獨立預(yù)后指標(biāo)還缺乏臨床研究。對于胃腸道腫瘤，β-catenin 并不具有特異性，但它確實在胃腸道腫瘤中發(fā)揮重要作用，并與較差的預(yù)后相關(guān)。一些研究表明，β-catenin 可能與腫瘤耐藥相關(guān)，所以通過靶向β-catenin 解決腫瘤細(xì)胞耐藥有望提高腫瘤患者的生存率。

4 MMP2 在胃腸道腫瘤中的研究進(jìn)展

MMP2 是基質(zhì)金屬蛋白酶家族的一員，其家族根據(jù)不同的結(jié)構(gòu)特點分為5 類，MMP2 屬于明膠酶類。明膠酶可以降解Ⅳ型膠原蛋白，從而使基底膜出現(xiàn)破損，降解細(xì)胞外基質(zhì)，所以MMP2 可能與上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）相關(guān)，可能能夠介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的侵襲轉(zhuǎn)移[26]。

研究發(fā)現(xiàn)，胃癌組織中的MMP2 陽性表達(dá)率明顯高于癌旁正常組織[27]。在結(jié)直腸癌中，也得到了相似的結(jié)論，且MMP2 陽性表達(dá)與結(jié)直腸癌患者的分化程度、血清癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、TNM 分期、腫瘤直徑均相關(guān)[28]。毛玉寧等[29]發(fā)現(xiàn)MMP2 低表達(dá)胃癌細(xì)胞的增殖、遷移、侵襲能力降低且腫瘤生長延緩、體內(nèi)轉(zhuǎn)移減少、EMT 減少、細(xì)胞凋亡增加。MMP2 在腫瘤中大多通過EMT 發(fā)揮侵襲作用，并且受到多條信號通路的調(diào)控。研究表明，血管性假血友病因子（von Willebrand factor，vWF）可能通過磷脂酰肌醇-3-羥激酶（phosphatidylinositol 3-hydroxy kinase，PI3K）/AKT/雷帕霉素靶蛋白（mechanistic target of rapamycin kinase，MTOR）信號通路上調(diào)MMP2 的表達(dá)，從而促進(jìn)胃癌的侵襲、增殖及遷移[30]。馬維東等[31]發(fā)現(xiàn)，外泌體中circ-0044366 能夠通過進(jìn)入腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞中吸附miRNA-29b 共同作用于MMP2，促進(jìn)其表達(dá)，從而促進(jìn)胃癌及結(jié)直腸癌的侵襲轉(zhuǎn)移。

綜上所述，MMP2 在胃腸道腫瘤中與預(yù)后相關(guān)，故MMP2 可以作為預(yù)測腫瘤預(yù)后的標(biāo)志物，但目前尚未推廣至臨床并缺乏臨床試驗。MMP2 抑制劑也可以作為抗腫瘤藥物，但此類相關(guān)藥物還比較少。

5 小結(jié)

綜上所述，本文總結(jié)了MGP、STAT3、β-catenin以及MMP2 在胃腸道腫瘤中的作用，多種機制調(diào)控以上因子在胃腸道腫瘤中發(fā)揮作用，但這四者之間是否存在一定的關(guān)系還尚未可知，四者聯(lián)合檢測是否能夠提高腫瘤的檢出率還有待研究。今后的研究需更加深入地探討四者之間的關(guān)系以及四者與腫瘤間的關(guān)系以尋求更加準(zhǔn)確的檢出及治療胃腸道腫瘤的方法，最終降低胃腸道腫瘤的病死率，提高患者的生活質(zhì)量。