藏藥七十味珍珠丸治療阿爾茨海默病研究進展

趙健黎 張夢如 鄭博文 閆清偉 劉銅華 孫芳云

【摘 要】阿爾茨海默?。ˋD）作為老年人常見的神經(jīng)退行性疾病，主要病理表現(xiàn)為β淀粉樣蛋白（Aβ）沉積以及Tau蛋白過度磷酸化（p-Tau）。藏醫(yī)藥理論的發(fā)展已有幾千年的歷史，而七十味珍珠丸（RNSP）作為藏藥中的一枚瑰寶，對于神經(jīng)退行性疾病具有較好治療效果。文章主要回顧與梳理現(xiàn)代醫(yī)學(xué)與傳統(tǒng)藏醫(yī)對AD病因的研究觀點以及RNSP的主要成分與作用，并對RNSP改善AD的臨床作用以及RNSP在減少Aβ沉積、抑制氧化應(yīng)激和改善能量代謝等方面的藥理作用機制進行綜述，為RNSP在AD領(lǐng)域研究提出建議與思考。

【關(guān)鍵詞】七十味珍珠丸；阿爾茨海默?。徽J(rèn)知與記憶

【中圖分類號】R291.4 【文獻標(biāo)志碼】 A【文章編號】1007-8517（2023）16-0068-05

DOI：10.3969/j.issn.1007-8517.2023.16.zgmzmjyyzz202316014

Research Progress of Tibetan Medicine RNSP in Improving Alzheimer’s Disease

ZHAO Jianli1 ZHANG Mengru1 ZHENG Bowen1 YAN Qingwei2 LIU Tonghua3* SUN Fangyun1*

1.Engineering Research Center of Tibetan Medicine Detection Technology， Ministry of

Education， Xizang Minzu University， Xianyang 712082，China;

2.School of Physical Education， Xizang Minzu University， Xianyang 712082，China;

3.University of Tibetan Medicine，Lasa 850007，China

Abstract： Alzheimer’s disease （AD） is a common neurodegenerative disease in the elderly. The main pathological manifestations are β-amyloid （Aβ） deposition and Tau protein hyperphosphorylation （p-Tau）. Ratanasampil （RNSP）， a treasure of Tibetan medicine， has a good therapeutic effect on neurodegenerative diseases. Therefore， the article mainly reviews and sorts out the research viewpoints of modern medicine and traditional Tibetan medicine on AD etiology， as well as the main components and functions of RNSP. In addition， the clinical effect of RNSP in improving AD and the pharmacological mechanism of RNSP in reducing Aβ deposition， inhibiting oxidative stress and improving energy metabolism were reviewed， and put forward suggestions and thinking for RNSP research in the field of AD.

Key words： Ratanasampil; Alzheimer’s Disease; Cognition and Memory

阿爾茨海默?。╝lzheimer disease，AD）是老年癡呆的主要亞型，約占全部癡呆類型的60%［1］，是老年人群中一種常見的神經(jīng)退行性疾病，主要表現(xiàn)為認(rèn)知功能障礙和記憶力下降，其發(fā)病率隨年齡增長而增加。我國作為人口大國，老齡化日益加重，而AD作為一種最為常見的老年疾病，其不可治愈的現(xiàn)狀已經(jīng)成為社會關(guān)注的熱點。截止2015年，我國AD患者已達1200萬，且人數(shù)呈不斷增高態(tài)勢，預(yù)計2050年將達到3000萬［2］。因此，尋找安全有效的AD治療方法具有非常重要的意義。

藏醫(yī)藥理論經(jīng)歷代藏醫(yī)藥學(xué)家的不斷實踐與研究，已形成相對完善的醫(yī)療理論體系。作為高原地區(qū)的特色民族醫(yī)學(xué)，藏醫(yī)藥理論經(jīng)過幾千年的發(fā)展與傳承，在疾病治療中發(fā)揮著獨特作用，尤其在某些疑難雜癥中更是起到了顯著效果。七十味珍珠丸（Ratanasampil，RNSP）作為藏民族傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)的瑰寶，最早源于《四部醫(yī)典》中的二十五味珍珠丸，后經(jīng)藏醫(yī)藥學(xué)家不斷的改進與完善研制而成，主要用于癲癇、腦出血、腦梗死、中風(fēng)等疾病的治療［3-4］。近年來研究發(fā)現(xiàn)，RNSP在治療AD等神經(jīng)退行性疾病中具有較好療效。但目前對于RNSP臨床研究尚未完善，且RNSP改善AD具體藥理作用機制尚未明晰，制約了RNSP的臨床使用與推廣?；诖?，本文將梳理RNSP在治療AD方面的作用，找到RNSP改善AD病理的可能機制，為RNSP防治AD研究提供理論依據(jù)與參考。

1 AD病因研究

1.1 現(xiàn)代研究觀點 β淀粉樣蛋白（β-amyloid，Aβ）沉積以及Tau蛋白過度磷酸化（p-Tau）是造成AD發(fā)病的重要因素。Aβ是由淀粉樣前體蛋白（amyloid precursor protein， APP）經(jīng)β-分泌酶（β-site APP cleaving enzyme，BACE-1）和γ-分泌酶水解后產(chǎn)生［5］，其可與細(xì)胞表面受體及細(xì)胞中重要細(xì)胞器共定位，誘發(fā)胞內(nèi)導(dǎo)致氧化應(yīng)激、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激以及線粒體功能障礙等現(xiàn)象，進而導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞的凋亡［6-7］。Tau蛋白是一種微管神經(jīng)元蛋白，正常情況下可參與微管的裝配與穩(wěn)定。當(dāng)機體發(fā)生病變時， p-Tau會形成神經(jīng)纖維纏結(jié)，降低其與微管的親和力，進而影響細(xì)胞功能（突觸傳遞、軸突運輸、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)）［8］。此外，研究［6， 9］發(fā)現(xiàn)AD患者腦內(nèi)還存在能量代謝障礙以及自噬異常等現(xiàn)象。上述病理表現(xiàn)均嚴(yán)重?fù)p害AD患者認(rèn)知與記憶能力，加重患者病情。而如何對上述病理表現(xiàn)進行針對性治療可能是治療AD的關(guān)鍵。

1.2 傳統(tǒng)藏醫(yī)研究觀點 阿爾茨海默病的藏文名為“昏露”，是一種以記憶力衰退（即杰泄癥，又稱健忘癥）為主要表現(xiàn)的的神經(jīng)性疾?。?0］。藏醫(yī)學(xué)認(rèn)為，疾病的發(fā)生是由外源及內(nèi)因?qū)е碌模渲型庠词侵讣膊“l(fā)生條件和原因，包括情緒變化、生活習(xí)慣、季節(jié)環(huán)境、年齡性別、飲食因素、生物因素、外部損傷等；內(nèi)因則包含隆、赤巴和培根三種要素，這既是人體進行生理活動的能量與物質(zhì)基礎(chǔ)，也是疾病發(fā)生機制以及治療原理的重要理論依據(jù)［11］。藏醫(yī)認(rèn)為，機體隨著年齡的增長會使隆功能失調(diào)，從而影響赤巴與培根，導(dǎo)致人體精力不足，而當(dāng)機體長時間處于心力衰弱以及焦慮抑郁等隆失調(diào)狀態(tài)時會導(dǎo)致健忘癥的產(chǎn)生與加重［12］。隆紊亂包括“緊久隆、恰不欺隆、索增隆、吐塞隆以及麥娘姆隆等”。其中“緊久隆”主要表現(xiàn)為記憶力減退、口吃喑啞、體力減弱、口眼歪斜等，與AD核心癥狀記憶力衰退相似；而“恰不欺隆”主要表現(xiàn)為暈厥，妄言譫語，常欲行走，產(chǎn)生恐懼等，部分表現(xiàn)與AD患者認(rèn)知功能障礙較為相似［13］。 此外，“恰不欺隆”主要運行于心臟，心臟作為隆運轉(zhuǎn)的中心，主管人的意識活動，具有增強記憶的能力［14］?！对峦跛幵\》中記載：心臟病分為瘋癲癥和癔病兩類，其病因包括隆、赤巴、培根三者，而隆型癔病癥狀主要包括心悸、健忘以及胸部刺痛［15］。因此傳統(tǒng)藏醫(yī)認(rèn)為，AD的發(fā)病原因與心臟功能的損傷具有重要聯(lián)系。且現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究［16-17］表明，心臟的損傷與AD的發(fā)生發(fā)展聯(lián)系密切，這與傳統(tǒng)藏醫(yī)觀點相一致。因此從藏醫(yī)角度來看， 治療AD方法主要以調(diào)節(jié)“緊久隆”與“恰不欺隆”為主。

2 RNSP主要成分與作用

根據(jù)相關(guān)文獻以及《中國藥典》（2020版）記載，RNSP主要組成包括植物類、動物類、礦物寶石類、金屬類以及混合物等相關(guān)藥材，其中植物類主要包含檀香、降香、西紅花、柯子、肉桂、甘草；動物類包括牛黃、麝香；礦物寶石類包括珍珠、九眼石、瑪瑙、珊瑚；金屬類主要包括Au、Cu、Fe、 Pb、Hg、Zn、Mn、Ba、Al、Ca、K、Mg、Na等金屬元素［18-21］；混合物主要是佐太，其主要原料為汞，是一種經(jīng)過多種復(fù)雜炮制工藝煅碳存性而成的混合物類藥材，能夠起到提升治療效果的作用［22］。在化學(xué)成分方面，當(dāng)前研究［23-24］表明，RNSP中成分主要包括沒食子酸、柯里拉京、沉香四醇、鞣花酸、西紅花苷Ⅰ、西紅花苷Ⅱ、亞油酸、丁香酚、亞麻酸和肉豆蔻酸等。

RNSP成方至今已有500余年的應(yīng)用歷史，具有安神、鎮(zhèn)靜、通經(jīng)活絡(luò)、調(diào)和氣血以及醒腦開竅的功效，因此在藏醫(yī)中經(jīng)常用于治療“黑白脈病”和“龍血”不調(diào)等疾?。?5］。而在近年來臨床研究［26-30］中表明，RNSP對于心臟病、高血壓、腦震蕩、腦卒中、癱瘓、癲癇、半身不遂、小兒驚厥、偏頭痛、老年癡呆等疾病具有較好療效。

3 RNSP在AD領(lǐng)域的臨床研究

RNSP作為傳統(tǒng)藏藥大組方藥品的典型代表，常被用于治療各種心腦血管疾病以及神經(jīng)功能障礙等疾病［20］。在臨床研究方面，劉志琴等［31］發(fā)現(xiàn)51例AD患者在12周RNSP治療后，其簡易精神評定量表總分以及定向力、計算能力、記憶力、回憶和語言5個子項顯著提高，阿爾茨海默病評價量表-認(rèn)知量表評分顯著降低，日常生活活動能力量表總分以及工具使用、生活自理能力2個子項均顯著改善。廖寶霞等［32］研究發(fā)現(xiàn)，12周RNSP治療可顯著改善AD患者認(rèn)知與記憶能力，其機制與RNSP提高AD患者血液中超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）活性，從而減輕體內(nèi)氧自由基對于神經(jīng)細(xì)胞的損傷有關(guān)。朱愛琴等［33］研究發(fā)現(xiàn)，RNSP改善AD患者認(rèn)知功能，可能與RNSP下調(diào)患者體內(nèi)炎性細(xì)胞因子白介素1β、白介素6及腫瘤壞死因子-α水平，降低Aβ42/ Aβ40比值，減少Aβ沉積有關(guān)。上述臨床研究初步表明，RNSP治療可改善AD患者認(rèn)知與記憶功能，且機制可能與RNSP抑制氧化應(yīng)激水平和炎癥因子有關(guān)。目前對于RNSP改善AD的臨床研究相對較少，且研究方法相對單一，在后續(xù)研究中，可根據(jù)已知的AD發(fā)病機制，針對性的增加檢查手段。例如，通過影像學(xué)方法檢查AD患者海馬體積變化、腦部血流量變化以及能量代謝水平等，通過檢測腦脊液以及血液等判斷Aβ、p-Tau以及其他AD病理特征的變化等。此外，由于RNSP成分中含有一部分金屬離子，因此在臨床試驗中，還需對其安全性進行系統(tǒng)的評價。

4 RNSP改善AD藥理機制研究

4.1 RNSP減少AD腦內(nèi)Aβ沉積 由于Aβ沉積所致的老年性斑塊 （senile plaques， SPs）被認(rèn)為是AD早期發(fā)病的典型標(biāo)志，因此許多藥物將清除Aβ作為治療AD的靶點。有研究［34］對16月齡Tg2576轉(zhuǎn)基因AD小鼠血清及行為學(xué)能力進行檢測，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，小鼠血清中BACE-1與Aβ蛋白表達明顯升高，學(xué)習(xí)記憶能力明顯下降，而通過8周RNSP干預(yù)可有效降低血清中BACE-1與Aβ蛋白表達，改善其學(xué)習(xí)記憶能力。α-羧基末端片段（α-Cterminal fragment，α-CTF）和β-CTF分別是APP兩條不同途徑的水解產(chǎn)物，其中α-CTF屬于非Aβ途徑產(chǎn)物，β-CTF屬于Aβ途徑產(chǎn)物［35-36］。研究［37］發(fā)現(xiàn)，與AD模型組相比，8周RNSP給藥組小鼠腦組織中α-CTF蛋白表達以及α-CTF/β-CTF比值顯著升高，Aβ含量顯著降低，且學(xué)習(xí)和記憶能力得到顯著改善；AD模型小鼠接受12周RNSP治療后，其海馬區(qū)域BACE-1表達顯著下降，致使Aβ生成減少，從而降低Aβ對于腦部的損害，改善其學(xué)習(xí)記憶與空間探索能力。綜上所述，RNSP改善AD機制可能為RNSP抑制Aβ產(chǎn)生的關(guān)鍵酶BACE-1表達，促進APP非淀粉樣酶切的代謝過程，進而抑制Aβ沉積，減少Aβ對于腦內(nèi)神經(jīng)細(xì)胞的損傷。但也有研究［38］發(fā)現(xiàn)，Aβ可能并不是AD病理的始發(fā)原因，并提出神經(jīng)細(xì)胞的死亡早于Aβ沉積的形成。因此，關(guān)于RNSP減少AD腦內(nèi)Aβ沉積進而改善AD的藥理學(xué)機制還待進一步研究。

4.2 RNSP改善AD腦內(nèi)氧化應(yīng)激 廣泛的氧化應(yīng)激是AD腦內(nèi)的特征之一，腦內(nèi)氧化應(yīng)激水平的異常升高可導(dǎo)致DNA損傷并促進Aβ的生成［39］，因此如何降低氧化應(yīng)激水平可能是改善AD的關(guān)鍵。RNSP成分較多，其中藏紅花已被證明具有良好的抗氧化應(yīng)激效果［40-41］。此外，以往研究中，RNSP在相關(guān)腦損傷模型大鼠中表現(xiàn)出顯著的的抑制氧化應(yīng)激作用［42-43］，因此推測RNSP可能通過抑制氧化應(yīng)激改善AD。動物研究［44］發(fā)現(xiàn)，頸背部皮下注射D-半乳糖及側(cè)腦室注射Aβ25-35的AD模型大鼠經(jīng)過8周的RNSP治療后，血清中SOD含量顯著升高，丙二醛（Malondialdehyde，MDA）含量顯著下降，且學(xué)習(xí)記憶能力得到顯著改善。小鼠腹腔注射東莨菪堿可導(dǎo)致氧化應(yīng)激水平增高進而影響其學(xué)習(xí)記憶能力，RNSP灌胃給藥2周可顯著促進小鼠腦內(nèi)抗氧化酶谷胱甘肽過氧化物酶的表達，并抑制MDA的表達，從而降低氧化應(yīng)激水平，改善其學(xué)習(xí)記憶能力［45］。上述研究初步表明RNSP可抑制AD腦內(nèi)氧化應(yīng)激水平進而改善AD。研究［46］表明，氧化應(yīng)激可激活p38絲裂原活化蛋白激酶-細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶1/2通路誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。而在細(xì)胞實驗中發(fā)現(xiàn)， RNSP可抑制p38絲裂原活化蛋白激酶-細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶1/2通路，從而降低氧化應(yīng)激介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡［47］。綜上研究所述，RNSP可有效降低AD腦內(nèi)氧化應(yīng)激水平，并抑制氧化應(yīng)激所介導(dǎo)的神經(jīng)細(xì)胞凋亡，從而減少神經(jīng)細(xì)胞的損傷，改善AD。

4.3 RNSP改善AD腦內(nèi)能量代謝 有研究［48-50］顯示，AD腦內(nèi)表現(xiàn)出葡萄糖利用率降低、線粒體融合分裂失衡以及三磷酸腺苷（Adenosine triphosphate，ATP）生成效率降低等現(xiàn)象，表明能量代謝障礙是AD發(fā)病的又一重要誘因。有研究［51］發(fā)現(xiàn)，APP/PS1小鼠接受12周RNSP治療后學(xué)習(xí)記憶能力得到顯著改善，其原因可能與RNSP抑制小鼠海馬區(qū)域線粒體融合分裂失衡，減輕線粒體結(jié)構(gòu)損傷，進而改善小鼠能量代謝水平有關(guān)，表明RNSP可通過減輕AD腦內(nèi)的線粒體結(jié)構(gòu)損傷，增強其能量代謝水平。在AD腦內(nèi)，葡萄糖代謝水平下降可引起酮體代謝水平代償性增強，進而導(dǎo)致腦白質(zhì)損傷，而腦白質(zhì)損傷被認(rèn)為與學(xué)習(xí)記憶能力的下降密切相關(guān)［51-53］。有研究［54］發(fā)現(xiàn)，AD模型小鼠腦內(nèi)海馬區(qū)域酮體代謝能力增強，進而導(dǎo)致海馬白質(zhì)和海馬髓鞘完整性受損，影響其學(xué)習(xí)記憶能力，而經(jīng)過3個月的RNSP干預(yù)可顯著抑制小鼠海馬區(qū)域的酮體轉(zhuǎn)運與代謝，進而減輕小鼠海馬白質(zhì)損傷，改善其學(xué)習(xí)記憶能力。綜上，RNSP可顯著改善AD腦內(nèi)能量代謝障礙，進而減少AD腦部損傷，改善其學(xué)習(xí)記憶能力，但目前關(guān)于RNSP在AD能量代謝方面研究較少，且缺少相關(guān)臨床實驗，還需要后續(xù)的深入研究。

5 小結(jié)與展望

AD作為一種常見于老年人群的神經(jīng)退行性疾病，近年來大量學(xué)者對其發(fā)病機制以及干預(yù)手段進行了廣泛的研究，但目前對于其具體發(fā)病機制仍未明晰。近年來隨著我國對于傳統(tǒng)醫(yī)藥的重視，藏醫(yī)和藏藥在治療AD等神經(jīng)退行性疾病方面逐漸受到研究人員關(guān)注。筆者梳理文獻發(fā)現(xiàn)，RNSP在臨床上對于治療AD患者具有顯著療效。此外，相關(guān)動物及細(xì)胞研究表明，RNSP改善AD機制主要表現(xiàn)在減少Aβ沉積、抑制氧化應(yīng)激水平以及改善能量代謝等方面，如圖1所示。但目前對于RNSP在AD領(lǐng)域研究還存在較多不足：首先在臨床研究方面，大多研究較為單一，且缺少相應(yīng)安全性評價，不能很好反映與推廣RNSP在臨床領(lǐng)域的應(yīng)用價值；而在動物以及細(xì)胞研究方面，目前關(guān)于RNSP改善AD的具體作用機制研究較少且探究不夠深入，如RNSP改善AD的上述三種機制是否存在協(xié)同效應(yīng)？RNSP減少Aβ的具體機制是什么？ RNSP在改善AD腦內(nèi)氧化應(yīng)激及能量代謝中線粒體又發(fā)揮了什么作用，介導(dǎo)機制如何？還有待在今后研究中進一步探討，以期為后續(xù)RNSP治療AD提供新的參考與借鑒。

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