疏肝解郁法治療胃腸功能紊亂合并焦慮、抑郁的研究進展

吳靜珠 吳宜華 劉志朝 陶知 胡斌杰

【摘 要】文章簡述了胃腸功能紊亂與焦慮、抑郁并病的發(fā)病現(xiàn)狀及病因病機，回顧目前臨床治療及實驗研究的進展，分析表明胃腸功能紊亂合并焦慮、抑郁的治療當重視肝脾，通過疏肝解郁可實現(xiàn)肝脾通調(diào)，常用藥物包括越鞠丸、舒肝解郁膠囊等中成藥及具有疏肝解郁功效的方劑，作用機制與調(diào)節(jié)5-HT、VIP、P物質(zhì)、腦腸肽、NE、DA等多種神經(jīng)遞質(zhì)有關(guān)?！澳X—腸”軸、神經(jīng)遞質(zhì)在疾病的發(fā)生發(fā)展中起到橋梁作用，可作為今后研究的關(guān)注方向。

【關(guān)鍵詞】 胃腸功能紊亂；焦慮；抑郁；疏肝解郁

【中圖分類號】R573.5 【文獻標志碼】 A【文章編號】1007-8517（2023）16-0057-05

DOI：10.3969/j.issn.1007-8517.2023.16.zgmzmjyyzz202316012

Research Progress in The Treatment of Gastrointestinal Dysfunction Combined with Anxiety and

Depression by Soothing Liver and Resolving Depression

WU Jingzhu WU Yihua LIU Zhichao TAO Zhi HU Binjie*

Xiangcheng District Hospital of Traditional Chinese Medicine，Suzhou 215155，China

Abstract： The article briefly described the current situation， etiology and pathogenesis of gastrointestinal dysfunction， anxiety and depression， reviewed the current progress in clinical treatment and experimental research， and analyzed that the treatment of gastrointestinal dysfunction with anxiety and depression should pay attention to the liver and spleen， and the liver and spleen can be unblocked by relieving liver depression. Common drugs include Yueju Pill， Shugan Jieyu Capsule and other Chinese patent drugs， as well as prescriptions with the effect of relieving liver depression， the mechanism of action and regulation of 5-HT， VIP Substance P， brain gut peptide， NE， DA and other neurotransmitters. Brain gut axis and neurotransmitters play a bridge role in the occurrence and development of diseases， which can be the focus of future research.

Key words： Gastrointestinal Dysfunction; Anxiety ;Depression; Soothe Liver and Relieve Depression

胃腸功能紊亂又稱胃腸神經(jīng)官能癥，其具體發(fā)病機制尚未能完全明確，目前普遍認為是由生物、心理、社會因素共同作用的，導(dǎo)致腸腦互動異常，患者無器質(zhì)性病變，臨床表現(xiàn)為慢性或反復(fù)發(fā)作的胃腸道癥狀綜合征，常見包括功能性消化不良（functional dyspepsia，F(xiàn)D）、腸易激綜合征（irritable bowel syndrome，IBS）、功能性便秘（functional constipation，F(xiàn)C）等［1］。隨著生活壓力的增加和飲食結(jié)構(gòu)的改變，目前本病的發(fā)病率呈明顯上升趨勢，調(diào)查顯示功能性消化不良患病率約為18%～45%，腸易激綜合征患病率約為7%～12%，其中女性多于男性，可能與女性更易受情緒困擾有關(guān)。胃腸功能紊亂綜合征發(fā)病與心理因素密切相關(guān)，研究發(fā)現(xiàn)，功能性胃腸病患者相對于健康人群，其抑郁、焦慮發(fā)生率明顯增高，其焦慮、抑郁程度越高，胃腸道癥狀也隨之更明顯，增加治療難度，嚴重影響患者生活質(zhì)量和身心健康，二者之間存在正相關(guān)關(guān)系，臨床除積極對癥治療外，需配合心理治療、精神調(diào)節(jié)等，必要時予以抗焦慮抑郁藥物［2-3］。由此可見本病對身心健康均有一定影響，值得臨床關(guān)注。中醫(yī)認為，胃腸功能紊亂與脾胃關(guān)系密切，而情志不暢又與肝主疏泄密不可分，故胃腸功能紊亂常合并焦慮、抑郁，故從肝脾同調(diào)角度入手，對本病的治療可獲得較好療效。基于上述認識，本文綜述疏肝解郁法治療胃腸功能紊亂合并焦慮抑郁的研究進展，為后續(xù)開展臨床研究提供參考資料。

1 病因病機

根據(jù)臨床表現(xiàn)，胃腸功能紊亂可歸屬于“胃脘痛”“泄瀉”“便秘”“胃痞”等范疇，焦慮、抑郁可是歸屬于“郁證”范疇。胃脘痛的最早記載可追溯至《內(nèi)經(jīng)》，如《靈樞·邪氣臟腑病形》指出“胃病者，腹脹，胃脘當心而痛。”［3］《素問·六元正紀大論》則云：“木郁之發(fā)，民病胃脘當心而痛。”［5］170明確指出，本病的發(fā)生與肝、脾密切相關(guān)，目前中醫(yī)學認為胃腸功能紊亂與飲食不節(jié)、情志不暢、感受外邪、久病體虛等多種原因有關(guān)。中醫(yī)對郁證的認識始于《內(nèi)經(jīng)》，當時雖無明確病名，但關(guān)于郁證的論述校對，如《素問·六元正紀大論》記載“郁之甚者，治之奈何”“木郁達之，火郁發(fā)之，土郁奪之……水郁折之”［5］174，明確指出郁證的發(fā)生與五臟均有聯(lián)系。至明代，中醫(yī)首次提出郁證之病名，隨后世發(fā)展，目前認為郁證的發(fā)生與情志失調(diào)和體質(zhì)因素關(guān)系最為密切［6］。

胃腸功能紊亂與“郁證”雖為獨立疾病，但臨床常兼夾同現(xiàn)，肝與脾胃同居中焦，位置相鄰，經(jīng)絡(luò)相系，生理病理聯(lián)系緊密。肝主疏泄，調(diào)暢氣機，可協(xié)同脾胃升降，促進脾胃對水谷精微物質(zhì)的吸收和轉(zhuǎn)運功能正常發(fā)揮，如《血證論·臟腑病機論》記載“木之性主于疏泄，食氣入胃，全賴肝木之氣以疏泄之，水谷乃化?！保?］《素問·寶命全形論》云：“土得木而達?！保?］53皆明確指出脾胃運化功能離不開肝木調(diào)達。此外，脾主升清，胃主降濁，肝氣疏泄正?？芍⑸?、胃降濁，將水谷精微輸布周身，同時疏利調(diào)暢，使穢濁得下，氣機得通。脾氣健旺，運化正常，后天之本充足，方能氣血旺盛，肝體得以濡養(yǎng)，肝氣條達，肝主疏泄才能正常發(fā)揮［8］。

中醫(yī)學歷來重視情志因素與胃腸疾病之間的關(guān)系，如《臨證指南醫(yī)案》記載“肝為起病之源，胃為傳病之所”［9］，情志不暢，肝氣郁結(jié)，疏泄失職，乘脾犯胃，可導(dǎo)致胃腸疾病伴隨情志異常，圍繞肝脾不和，疏肝解郁法治療胃腸疾病可獲得較好療效［10］。肝能調(diào)節(jié)情志，調(diào)和氣血，疏肝解郁可緩解消化道不適帶來焦慮情緒，還能調(diào)暢氣機，疏肝利膽，有效調(diào)節(jié)膽汁排泄和胃酸分泌，促脾胃消化吸收，同時肝能調(diào)達氣機、調(diào)節(jié)氣機升降和血液分配，調(diào)節(jié)脾胃氣血運行。

病理上，肝疏泄太過與不及影響脾胃升降，脾胃氣機壅滯亦妨礙肝氣布散，互相為病。若氣機郁滯，肝失疏泄，肝木克土，則可導(dǎo)致脾失健運，臨床出現(xiàn)精神抑郁、胸悶、善太息、腸鳴泄瀉等肝脾不調(diào)的癥狀。若脾失健運，亦可影響肝失疏泄的功能，出現(xiàn)情志不暢、暴躁、易怒等。如《金匱要略·藏府經(jīng)絡(luò)先后病脈證》記載：“夫肝之病，補用酸，助用焦苦，益用甘味之藥調(diào)之，酸入肝，焦苦入心，甘入脾……故實脾，則肝自愈。”［11］

由此可見，胃腸功能紊亂與焦慮、抑郁在生理病理上聯(lián)系密切，這為疾病的治療提供了新的參考方向。胃腸功能紊亂病位雖在胃腸，但與肝、脾關(guān)系最為密切，若憂思惱怒，氣郁傷肝，肝氣橫逆，必然克脾犯胃，導(dǎo)致氣機壅滯，加重胃腸疾病癥狀?，F(xiàn)代生活節(jié)奏快、壓力大，臨床上肝胃不和型、肝氣郁滯型脾胃病越來越多見，而在不同證型中，肝胃不和型脾胃病患者合并焦慮、抑郁的比例較高，因此，挖掘疏肝解郁法治療胃腸功能紊亂合并焦慮、抑郁具有重要的現(xiàn)實意義，從肝論治，疏肝解郁、調(diào)暢情志對改善相關(guān)癥狀具有積極作用［12-13］。

2 臨床治療

《丹溪心法·六郁》中提出“氣血沖和，萬病不生，一有怫郁，諸病生焉，故人身諸病，多生于郁”［14］，郁是壅遏不暢或郁結(jié)不舒之意，丹溪認為，“郁”為疾病發(fā)生的重要原因，可涉及氣、濕、痰、血、火、食六者，其基本病理改變?yōu)闅庋艚Y(jié)，尤以氣郁為關(guān)鍵，越鞠丸出自《丹溪心法》，由蒼術(shù)、川芎、香附、神曲、梔子等中藥材組成，主治“六郁”，組方藥物主要歸肝、脾經(jīng)，共具有肝脾同調(diào)的功效，調(diào)肝脾氣機，現(xiàn)代研究［15-16］表明，越鞠丸在治療脾胃相關(guān)疾病和肝臟相關(guān)疾病兩方面均具有較好療效。

王萍等［17］將FD伴焦慮抑郁患者150例隨機分為研究組和對照組各75例，對照組予以常規(guī)西藥治療，研究組加用越鞠丸聯(lián)合子午流注針法治療后，研究組獲益更多（P＜0.05），明確提出越鞠丸疏肝解郁治療FD伴焦慮抑郁可有效改善焦慮抑郁狀態(tài)和臨床癥狀，其作用機制可能與調(diào)節(jié)血清胃泌素，胃蛋白酶原Ⅰ，胃蛋白酶原Ⅱ等有關(guān)。周巧云［18］在加味越鞠丸原方基礎(chǔ)上加白芍、柴胡、合歡皮等治療情志相關(guān)功FD，患者在臨床總有效率、臨床癥狀等方面獲益明顯優(yōu)于單用西藥治療（P＜0.05），焦慮、抑郁明顯改善，遠期療效更穩(wěn)定，但未對作用機制提出深入探討。鄒艷芳［19］探討疏肝解郁膠囊治療FD合并焦慮的效果，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用舒肝解郁膠囊，總有效率達94.44%（P＜0.05），并可顯著下調(diào)SAS評分，改善臨床癥狀和不良情緒，認為舒肝解郁膠囊可通過改善胃泌素、胃動素水平發(fā)揮治療作用。同樣有研究［20］證實，在文拉法辛基礎(chǔ)上加用舒肝解郁膠囊治療胃腸功能紊亂伴抑郁癥，可進一步提高臨床療效，改善癥狀，遠期療效穩(wěn)定，作用機制與降低炎性反應(yīng)有關(guān)。張相舉［21］將86例肝胃不和型FD患者隨機分為對照組和觀察組各43例，觀察組采用健脾疏肝湯聯(lián)合西藥，結(jié)果觀察組總有效率更高（P＜0.05），胸脅脹滿、脘腹痞悶、噯氣、善太息等肝氣郁滯癥候評分低于對照組（P＜0.05），健脾疏肝湯可改善胃腸功能，舒緩不良情緒，其作用機制可能與改善胃動素、胃泌素、血漿P物質(zhì)等有關(guān)。

IBS是胃腸功能紊亂常見類型，其中以便秘型腸易激綜合征（constipative irritable bowel syndrome，IBS-C）最為常見。鄧琳等［22］將60例IBS-C患者隨機分為觀察組和對照組，觀察組在對照組基礎(chǔ)上加用疏肝解郁湯治療，藥用柴胡、香附、佛手、茯苓等，治療結(jié)束后，觀察組在臨床總有效率、不良情緒改善等方面獲益更佳（P＜0.05）。徐浩東［23］探究調(diào)肝健脾理腸方的療效，并與雙歧桿菌四聯(lián)活菌片、匹維溴銨等常規(guī)西藥治療比較，結(jié)果加用調(diào)肝健脾理腸方的患者總有效率明顯提高（P＜0.05）；中醫(yī)證候積分、HAMA評分、HAMD評分均低于對照組（P＜0.05），調(diào)肝健脾理腸方可能通過調(diào)節(jié)5-羥色胺（5-HT）、血管活性腸肽（VIP）濃度發(fā)揮治療作用，而5-HT、VIP被認為是聯(lián)系脾與腦之間的物質(zhì)基礎(chǔ)，在胃腸功能紊亂和焦慮抑郁中扮演重要角色，通過調(diào)節(jié)上述神經(jīng)遞質(zhì)可發(fā)揮改善患者焦慮抑郁狀態(tài)的作用［24］。田曉娟等［25］將109例伴抑郁癥的IBS患者分為治療組（匹維溴銨、疏肝解郁膠囊）50例和對照組（匹維溴銨）49例，治療后，治療組總有效率更高，HAMA評分更低，綜合療效更好。同樣有研究證實加用舒肝解郁膠囊治IBS合并抑郁癥的總有效率顯著高于單純西藥治療（P＜0.05），抑郁情緒改善更明顯，可提升治療效果，其作用機制與改善去甲狀腺素（NE）、多巴胺（DA）等神經(jīng)遞質(zhì)有明顯聯(lián)系［26］。 一項研究［27］以具有疏肝解郁功能的自擬方劑—調(diào)氣清熱方治療肝郁氣滯型IBS-C，與乳果糖等西藥治療比較，患者在臨床總有效率、胃腸功能改善及不良情緒改善等方面更佳（P＜0.05），其作用機制與調(diào)控微生態(tài)及“腦—腸”軸有關(guān)。

FC以腸道動力異常為主要表現(xiàn)，伴有精神心理異常，表現(xiàn)為胃腸動力異常及精神心理異常，焦慮、抑郁可能通過“腦-腸”軸神經(jīng)調(diào)節(jié)通路調(diào)控血清VIP、生長抑素水平加重肛腸動力感覺功能異常，進一步加重FC臨床癥狀。肝主疏泄表現(xiàn)在調(diào)暢氣機、調(diào)節(jié)情志方面，在FC的發(fā)生發(fā)展中具有重要作用，以肝失疏泄為基礎(chǔ)辨證，從肝氣郁滯、肝氣逆亂、兼顧調(diào)暢情志等角度論治選方，其中，肝氣郁滯常兼見于FC的各個證型，疏肝解郁可貫穿FC治療始終，治療注意肝體陰而用陽的特性，用藥兼顧疏肝、柔肝，重視肝氣條達，可獲良效［28-29］。李靜等［30］在鹽酸舍曲林的基礎(chǔ)上加用疏肝解郁方治療FC伴抑郁，結(jié)果患者HAMD-17評分明顯更低（P＜0.05），排便次數(shù)明顯增加，糞便性狀、直腸癥狀、腹部癥狀評分均得到改善（P＜0.05），疏肝解郁法可改善患者糞便性狀、直腸癥狀及腹部癥狀，增加排便次數(shù)，隨著FC癥狀改善，抑郁情緒亦得到明顯改善。趙智勇等［31］將FC伴抑郁患者隨機分為三組，對照1組予以乳果糖，對照2組予以乳果糖聯(lián)合抗抑郁藥，治療組予以小柴胡湯加減聯(lián)合乳果糖，結(jié)果治療組總有效率87.0%，高于對照1組、對照2組（P＜0.05），治療組HAMD評分低于對照1組、對照2組（P＜0.05），認為小柴胡湯加減治療FC伴抑郁既可快速緩解便秘癥狀，又能緩解抑郁狀態(tài)，但未對作用機制予以深入挖掘。田振國教授認為，肝的疏泄與脾胃升降關(guān)系密切，氣機是血液正常運行、津液正常輸布代謝的重要條，肝主疏泄還具有調(diào)暢情志的作用，治療便秘當疏肝理氣，解郁開秘，尤其對于伴隨情緒抑郁、情志不暢的便秘患者，常用柴胡、郁金、決明子等疏解肝郁之藥物［32］。石玉迎等［33］認為，F(xiàn)C與肝失疏泄有關(guān)，肝屬木，肝郁日久，克制脾土，脾居中焦，脾氣受損，則運化失常，五谷精微失司，清陽不生，濁陰不降，加重疾病進程，加之現(xiàn)代社會節(jié)奏快、壓力大，因情志抑郁不舒導(dǎo)致的FC患者逐漸增加，治療當以疏肝解郁大法，常以逍遙散為基本方，提倡重用柴胡，以疏肝解郁，調(diào)暢氣機，使氣機得以條達，疏泄之功得復(fù)，同時消食通便［33］。同樣有學者認為，肝氣郁滯是臟腑功能失調(diào)常兼見于便秘的各個證型之中，從肝氣郁滯、肝氣逆亂及兼顧調(diào)暢情志等方面論治選方，對便秘的治療具有增效作用［34］。

綜上，采用疏肝解郁法治療胃腸功能紊亂合并抑郁、焦慮較單純使用西藥治療在提高臨床總有效率、改善胃腸道癥狀及緩解抑郁、情緒改善等方面患者獲益更多，臨床常用藥物包括越鞠丸、舒肝解郁膠囊等中成藥，亦有研究采用具有疏肝解郁功效的自擬方劑，作用機制可能與疏肝解郁法方劑配伍及其部分藥物能改善5-HT、VIP、胃腸激素、多巴胺等神經(jīng)遞質(zhì)有關(guān)，但也應(yīng)該注意到，多數(shù)中醫(yī)藥研究目前僅停留在對癥狀的關(guān)注上，雖也有關(guān)注相關(guān)神經(jīng)遞質(zhì)，但目前并未對具體作用機制深入挖掘，需日后進一步探討。

3 基礎(chǔ)研究

柴胡疏肝散為中醫(yī)理氣名方，具有疏肝理氣解郁之功效，現(xiàn)代研究［35］表明，其治療伴隨情志不暢的脾胃疾病亦可取得較好療效。分析發(fā)現(xiàn)，柴胡疏肝散與FD的共同靶點約233個，信號通路182條，柴胡疏肝散治療FD可通過上述機制促進胃排空和胃腸動力，改善抑郁狀態(tài)，為疏肝解郁治療FD合并抑郁提供了理論依據(jù)。胃腸道中存在一個獨立于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)，稱為腸神經(jīng)系統(tǒng)，其由大量胃腸壁內(nèi)的神經(jīng)細胞及突起組成，能合成、釋放多種腦腸肽，具有激素和神經(jīng)遞質(zhì)雙重作用，其中腦啡肽、P物質(zhì)、VIP、促甲狀腺激素釋放激素（TRH）、5-HT等對胃腸道功能和心理行為產(chǎn)生不同影響［36］。實驗發(fā)現(xiàn)，對腹瀉型腸易激綜合征（D-IBS）模型大鼠疏肝健脾方后，大鼠脊髓中5-HT含量、5-HT3AR表達較模型組均降低（P＜0.05），認為疏肝健脾方通過降低脊髓中5-HT含量及5-HT3R表達，降低內(nèi)臟敏感性，改善D-IBS大鼠腹瀉癥狀與焦慮、抑郁等不良情緒［37］。對FD大鼠使用越鞠丸處理后，與模型組相比，莫沙必利組和越鞠丸中、高劑量組大鼠胃竇組織5-HT含量升高、血清VIP水平減低（P＜0.05），認為越鞠丸可通過增加胃竇組織5-HT表達、下調(diào)血清VIP水平，增加FD大鼠胃腸動力［38］。有實驗探究柴胡疏肝散中6味中藥有效部位提取物配伍對肝郁氣滯型FD大鼠的作用機制，與模型組比較，柴胡疏肝散有效部位各劑量組胃排空率、小腸推進率明顯提高，胃促生長素（Ghrelin）、胃動素（MTL）分泌明顯增加，血管活性腸肽（VIP）含量明顯降低，ZO-2蛋白水平顯著上調(diào)，認為柴胡疏肝散組方能夠有效改善肝郁氣滯型FD大鼠相關(guān)癥狀，調(diào)節(jié)腸胃激素分泌及相關(guān)蛋白表達［39］。

綜上，關(guān)于胃腸道功能紊亂合并抑郁、焦慮的研究目前主要以大鼠為實驗?zāi)Ｐ?，所得出的結(jié)論認為“腦—腸”軸在胃腸功能紊亂和情志不暢之間起到橋梁作用，腦啡肽、P物質(zhì)、5-HT等多種神經(jīng)遞質(zhì)在其中起到關(guān)鍵作用，通過調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)水平發(fā)揮藥物的治療作用，這為今后臨床藥物研發(fā)和疾病治療提供可參考依據(jù)。

4 小結(jié)

胃腸功能紊亂合并焦慮、抑郁并不是一個單純的胃腸動力障礙性疾病，而是一個與中樞神經(jīng)系統(tǒng)、“神經(jīng)-內(nèi)分泌”系統(tǒng)密切相關(guān)的一種心身疾病，與精神心理因素密切相關(guān)，情緒異常或心理障礙時，消化道可出現(xiàn)胃腸道功能紊亂，產(chǎn)生功能性胃腸疾?。?0-42］。中醫(yī)認為本病的病位雖然在胃腸，但與肝、脾有關(guān)，結(jié)合現(xiàn)代社會生活節(jié)奏快、壓力大，由肝氣郁滯導(dǎo)致的情志疾病也逐漸增加，肝氣橫逆犯胃，影響脾胃氣機，又進一步加重胃腸功能紊亂癥狀。針對肝胃不和型的治療當以疏肝解郁為基本大法，通過協(xié)調(diào)肝脾，疏肝解郁，可明顯改善胃腸功能紊亂癥狀及抑郁、焦慮情緒等癥狀，較單純使用西藥治療，患者在與疾病預(yù)后的多個方面獲益更多，遠期療效更穩(wěn)定，越鞠丸、柴胡疏肝散、舒肝解郁膠囊及具有疏肝解郁功效的自擬方劑是目前廣泛應(yīng)用的中藥，被證實有效?；A(chǔ)研究認為本病的發(fā)生發(fā)展可能與調(diào)節(jié)5-HT、P物質(zhì)、腦腸肽、VIP、胃腸激素、DA、NE等多種神經(jīng)遞質(zhì)有關(guān)，這為當前藥物研發(fā)提供了響應(yīng)的指導(dǎo)方向，大多研究集中在“腦—腸”軸，通過調(diào)節(jié)腦啡肽、P物質(zhì)、VIP、TRH、5-HT等相關(guān)神經(jīng)因子，可以明顯改善胃腸道癥狀及不良情緒，在本病的治療中發(fā)揮了積極作用，是目前行業(yè)的關(guān)注重點。

本綜述亦發(fā)現(xiàn)，疏肝解郁法治療胃腸道功能紊亂合并焦慮、抑郁確有良效，但目前多數(shù)研究是在西藥治療的基礎(chǔ)上加載用藥，鮮有單純使用中藥治療的相關(guān)評價，臨床研究缺乏嚴格的隨機對照原則，鮮有多中心、大樣本研究，自擬方以醫(yī)者經(jīng)驗為主，廣泛推廣存在一定難度。相關(guān)文獻的觀測指標評定大多停留在對臨床癥狀及相關(guān)癥狀評分上，對實驗室指標的關(guān)注較少，結(jié)果缺乏客觀性，未能很好地揭示疏肝解郁法的作用機制，未來期待能夠進一步深入挖掘疏肝解郁法治療本病的作用機制，為臨床治療和藥物研發(fā)提供可靠的參考依據(jù)。

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