血清IgG4、CEA、CA19-9 和NLR 聯(lián)合檢測在IgG4 相關(guān)性自身免疫性胰腺炎與胰腺癌鑒別診斷中的臨床價值

高碩，張燕，郭利利，周萬青，徐學(xué)靜（南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院檢驗(yàn)科，南京 210008）

自身免疫性胰腺炎（AIP）是由自身免疫介導(dǎo)，以胰腺淋巴細(xì)胞及漿細(xì)胞浸潤并發(fā)生纖維化為主要病變的胰腺慢性炎癥，多見于老年男性，其確切發(fā)病機(jī)制尚不明確［1］。其中Ⅰ型AIP 是免疫球蛋白IgG4 累及胰腺的表現(xiàn)［2］，又稱為IgG4 相關(guān)AIP（IgG4-AIP）。目前，診斷IgG4-AIP 主要依據(jù)臨床表現(xiàn)、影像學(xué)、血清學(xué)、病理學(xué)檢查及激素診斷性治療等方面。IgG4-AIP 的臨床表現(xiàn)缺乏特異性，70%～80%的患者以無痛性梗阻性黃疸為首發(fā)癥狀，并伴有不同程度的腹痛、后背痛、乏力、消瘦，上述癥狀也常見于胰腺癌患者。局限腫塊型IgG4-AIP影像學(xué)表現(xiàn)與胰腺癌高度類似，常導(dǎo)致部分IgG4-AIP 因誤診為胰腺癌而行手術(shù)治療［3］。病理診斷是確診IgG4-AIP 的金標(biāo)準(zhǔn)，但其為侵入性檢查，臨床上可行性不高。IgG4-AIP 患者血清IgG4 水平常升高，但Stone 等［4］研究表明，約20%經(jīng)病理學(xué)檢查確診的IgG4-AIP 患者血清IgG4 仍處于正常水平。王莉等［5］研究表明，癌胚抗原（CEA）、糖類抗原19-9（CA19-9）單獨(dú)用于區(qū)分慢性胰腺炎和胰腺癌的靈敏度和特異性較差。亦有研究表明［6］，胰腺癌患者和AIP 患者的CA19-9 均有不同程度的升高。因此，尋找最優(yōu)的診斷方法，對IgG4-AIP 和胰腺癌的鑒別診斷至關(guān)重要。本研究旨在探討血清IgG4、CEA、CA19-9 和NLR 單項(xiàng)及四者聯(lián)合檢測對IgG4-AIP 與胰腺癌的鑒別診斷能力，以期為臨床早期正確診斷IgG4-AIP，避免良性疾病的創(chuàng)傷性手術(shù)提供實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 研究對象 收集2020 年1 月至2023 年5 月在南京鼓樓醫(yī)院就診的IgG4-AIP 初診患者55 例，其中男45 例，女10 例，年齡63（51，69）歲。另收集同期就診的胰腺癌初診患者53 例，其中男36 例，女17 例，年齡64（56，71）歲。IgG4-AIP 組納入及排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）所有IgG4-AIP 患者均符合國際胰腺病協(xié)會自身免疫性胰腺炎的新診斷標(biāo)準(zhǔn)（ICDC）［7］；（2）無惡性腫瘤；（3）無其他自身免疫??；（4）無肝炎、貧血、膽汁淤積性疾病、胃腸道疾病和感染性疾?。唬?）排除有近期吸煙史患者；（6）均為初次診斷，臨床資料和實(shí)驗(yàn)室資料完整。胰腺癌組納入及排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）經(jīng)術(shù)后病理確診的胰腺癌患者；（2）無感染性疾病、血液系統(tǒng)疾病、膽汁淤積性疾病、胃腸道疾病及其他惡性腫瘤；（3）無其他嚴(yán)重器質(zhì)性疾病；（4）術(shù)前未接受放療及化療的患者；（5）排除有近期吸煙史患者；（6）均為初次診斷，術(shù)前臨床資料和實(shí)驗(yàn)室資料完整。兩組人群年齡（Z＝1.623，P＝0.105）及性別（χ2＝2.779，P＝0.095 5）之間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

1.2 方法 采集受檢者空腹靜脈血（禁食12～14 h）6 mL，取3 mL 置于EDTA-K2抗凝管中，采用XN-10血細(xì)胞分析儀及配套試劑（日本Sysmex 公司）檢測血常規(guī)指標(biāo)。另取3 mL 置于真空分離膠促凝管中，3 000 r／min 離心10 min，取上層血清，使用Cobas e602電化學(xué)發(fā)光分析儀及配套試劑（瑞士羅氏公司）檢測CEA、CA19-9 濃度；使用BNⅡ特定蛋白分析儀及配套試劑（德國西門子公司）檢測IgG4的水平。所有測試均嚴(yán)格按照儀器和試劑說明書進(jìn)行，每批試驗(yàn)均檢測低值與高值質(zhì)控。各指標(biāo)的參考區(qū)間：IgG4：0.03～2.01 g／L；CEA：0～5.2 ng／L；CA19-9：0～27 U／mL；WBC：（3.5～9.5）×109／L；Hb：男性（130～175）g／L，女性（115～150）g／L；EO：（0.02～0.52）×109／L。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 應(yīng)用SPSS 27.0 軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，對計(jì)量資料正態(tài)性分布情況進(jìn)行驗(yàn)證，正態(tài)分布資料采用均值±標(biāo)準(zhǔn)差表示，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布資料采用中位數(shù)（四分位數(shù)）［M（P25，P75）］表示，兩組間比較采用非參數(shù)檢驗(yàn)（Mann-WhitneyU檢驗(yàn)）。以α＝0.05為檢驗(yàn)水準(zhǔn)，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。繪制ROC 曲線，計(jì)算IgG4、CEA、CA19-9、NLR 單項(xiàng)和四者聯(lián)合檢測的ROC 曲線下面積（AUCROC），并評估其鑒別診斷IgG4-AIP 與胰腺癌的效能。

2 結(jié)果

2.1 兩組受試者各項(xiàng)指標(biāo)檢測結(jié)果比較 IgG4-AIP組IgG4、WBC、Hb、EO 水平顯著高于胰腺癌組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；胰腺癌組CA19-9、CEA、NLR 水平顯著高于IgG4-AIP 組，差異亦有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組受試者各項(xiàng)指標(biāo)檢測結(jié)果比較

2.2 血清IgG4、CEA、CA19-9 和NLR 單項(xiàng)以及四者聯(lián)合檢測在IgG4-AIP 和胰腺癌鑒別診斷中的ROC 曲線分析 以IgG4-AIP 組和胰腺癌組的IgG4、CEA、CA19-9 和NLR 單項(xiàng)以及四者聯(lián)合的結(jié)果繪制ROC 曲線，其AUCROC、標(biāo)準(zhǔn)誤、95%置信區(qū)間（CI）結(jié)果見表2，ROC 曲線分析結(jié)果見圖1。

圖1 血清IgG4、CEA、CA19-9、NLR 單項(xiàng)及四者聯(lián)合鑒別診斷IgG4-AIP 與胰腺癌的ROC 曲線

表2 血清IgG4、CEA、CA19-9、NLR 單項(xiàng)及四者聯(lián)合檢測的ROC 曲線分析

2.3 血清IgG4、CEA、CA19-9 和NLR 用于區(qū)分IgG4-AIP 和胰腺癌的診斷效能 ROC 曲線分析結(jié)果表明，當(dāng)IgG4、CEA、CA19-9、NLR 單項(xiàng)及四者聯(lián)合檢測用于區(qū)分IgG4-AIP 和胰腺癌的cut-off 值分別為3.05 g／L、2.98 ng／mL、81.95 U／mL、2.25、0.53時，各指標(biāo)的診斷效能見表3。

表3 血清IgG4、CEA、CA19-9、NLR 單項(xiàng)及四者聯(lián)合檢測區(qū)分IgG4-AIP 和胰腺癌的診斷效能

3 討論

血清IgG4 水平升高是AIP 的診斷標(biāo)準(zhǔn)之一，亦是判斷疾病活動度及療效的指標(biāo)之一。納入本研究的樣本中，IgG4-AIP 患者血清IgG4 水平明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，再次證明了IgG4 在IgG4-AIP 診療中的臨床價值。Hamano 等［8］研究顯示，當(dāng)血清IgG4 以1.35 g／L 為臨界值時，用于區(qū)分胰腺癌的敏感性和特異性分別為95%和97%。喬敏等［9］研究表明，IgG4 最佳臨界值為1.95 g／L 時，鑒別IgG4-AIP 和胰腺癌的敏感性為71.4%，特異性為97.2%。本研究結(jié)果表明，以3.05 g／L 為臨界值時，鑒別IgG4-AIP 和胰腺癌的敏感性、特異性分別為67.3%和96.2%，AUCROC為0.873。因地域不同及研究中納入的人群不同，故而各地區(qū)IgG4 的診斷效能略有差異。我國人群中血清IgG4 基線水平是否高于歐美地區(qū)尚需進(jìn)一步驗(yàn)證。臨床醫(yī)生在鑒別診斷IgG4-AIP 和胰腺癌時，仍需結(jié)合其他血清標(biāo)志物及其他檢查方式來綜合考慮。

CEA 是一種常見的腫瘤標(biāo)志物，大腸癌、胰腺癌等均會引起其升高。一些良性疾病，如胰腺炎等也會引起CEA 的升高。CA19-9 屬于低聚糖腫瘤相關(guān)抗原，是對胰腺癌敏感性最高的標(biāo)志物［10］。本研究數(shù)據(jù)顯示，CEA、CA19-9 在胰腺癌患者血清中的表達(dá)水平高于IgG4-AIP 患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。CA19-9 區(qū)分IgG4-AIP 和胰腺癌的正確性為78.70%，CEA 用于區(qū)分IgG4-AIP 和胰腺癌的正確性為63.89%，本研究證實(shí)CEA 和CA19-9 在鑒別診斷IgG4-AIP 和胰腺癌上亦具有一定的臨床價值。

NLR 是中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞的比值。這兩種細(xì)胞在腫瘤微環(huán)境中起著重要作用，NLR 可作為腫瘤進(jìn)展和預(yù)后的重要評判指標(biāo)［11］，關(guān)于NLR 作為腫瘤鑒別診斷的研究較少。本研究中，NLR 水平在胰腺癌患者中明顯升高，IgG4-AIP 患者白細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞水平顯著高于胰腺癌患者，提示這些指標(biāo)在二者的鑒別診斷中可能有所幫助。ROC 曲線分析中，將四者聯(lián)合用于IgG4-AIP 和胰腺癌的鑒別診斷，其AUCROC高達(dá)0.951，明顯高于IgG4、CEA、CA19-9 及NLR 任一單項(xiàng)檢測值，提示聯(lián)合檢測比單項(xiàng)檢測更具有鑒別診斷價值。當(dāng)然，本研究尚存在不足之處，例如由于IgG4-AIP 發(fā)病率較低，收集的樣本量較少等，在后續(xù)研究中需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量，并納入更多的指標(biāo)，以便進(jìn)一步驗(yàn)證本研究的結(jié)果。