持續(xù)光療與間歇光療治療新生兒高膽紅素血癥療效及不良反應(yīng)的Meta分析

何 歡,段海梅,孫秋怡,何華云

重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院,重慶 400014

新生兒高膽紅素血癥是新生兒最常見的臨床癥狀之一,可因過高的游離膽紅素通過血腦屏障進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)導(dǎo)致腦損傷[1],嚴(yán)重危及患兒健康和生命[2-3]。藍(lán)光照射是降低血清游離膽紅素最常用且有效的方法,但光療存在一定的副作用,除發(fā)熱、腹瀉、皮疹等常見近期不良反應(yīng)外,隨著研究的進(jìn)一步深入,光療還可能與黑素痣、皮膚癌、變應(yīng)性疾病、視網(wǎng)膜損傷等遠(yuǎn)期副作用有關(guān),甚至可增加超低出生體重兒的死亡率[4-5]。有研究表明當(dāng)膽紅素降到一定程度時(shí),延長光照時(shí)間和強(qiáng)度,并不能持續(xù)發(fā)揮退黃的效果[6]。為減少光療時(shí)間和光療不良反應(yīng),研究者提出間歇藍(lán)光光療[7-8]。但國內(nèi)外有關(guān)新生兒高膽紅素血癥診療標(biāo)準(zhǔn)[9-10]尚未闡述間歇光療的具體使用方法及推薦建議。因此,本研究通過檢索國內(nèi)外關(guān)于間歇光療和持續(xù)光療的相關(guān)研究,系統(tǒng)評價(jià)間歇光療和持續(xù)光療對新生兒高膽紅素血癥的療效及不良反應(yīng),以期為形成高膽紅素血癥光療最佳方案提供證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

1)研究對象:接受光療的高膽紅素血癥新生兒;2)研究類型:各類研究設(shè)計(jì)的原始研究,包括隨機(jī)對照試驗(yàn)(RCT)、類試驗(yàn)研究、隊(duì)列研究;3)干預(yù)措施:試驗(yàn)組采用間歇光療,對照組采用持續(xù)光療;4)結(jié)局指標(biāo):光療前后的血清總膽紅素測量值及不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

1)研究內(nèi)容不完整或存在明顯不足的文獻(xiàn);2)重復(fù)發(fā)表或不能獲取全文的文獻(xiàn);3)非中英文文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)檢索

計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Web of Science、EMbase、CINAHL、the Cochrane Library、中國知網(wǎng)(CNKI)、維普數(shù)據(jù)庫(VIP)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBM)、萬方數(shù)據(jù)庫(WanFang Database)中關(guān)于新生兒持續(xù)光療和間歇光療效果的文獻(xiàn)。采用主題詞與自由詞結(jié)合,并輔以手工檢索、文獻(xiàn)追溯方法系統(tǒng)檢索文獻(xiàn),檢索時(shí)限從建庫至2022年5月30日。中文檢索詞為:新生兒/足月兒/早產(chǎn)兒/嬰幼兒,藍(lán)光/光療/藍(lán)光照射,持續(xù)/連續(xù),間斷/間隙/間歇/短時(shí)多次。英文檢索詞為:infant/newborn/neonate/baby,phototherapy/photoradiation therapy/light therapy/irradiation,continue/sustaining,intermitten/discontinuous。

1.2.1 中文檢索

以中國知網(wǎng)為例,中文檢索策略如下:

#1 新生兒 OR 足月兒 OR 早產(chǎn)兒 OR 嬰幼兒

#2 藍(lán)光 OR 光療 OR 藍(lán)光照射

#3 持續(xù) OR 連續(xù)

#4 間斷 OR 間歇 OR 間隙 OR 短時(shí)多次

#5 #1 AND #2 AND #3 AND #4

1.2.2 英文檢索

以PubMed數(shù)據(jù)庫為例,英文檢索策略如下:

#1 infant*OR newborn OR neonate OR bab*

#2 phototherapy OR photoradiation therapy OR light therapy OR irradiation

#3 continue OR sustaining

#4 intermitten*discontinu*

#5 #1 AND #2 AND #3 AND #4

1.3 文獻(xiàn)篩選和資料提取

由2名研究者獨(dú)立篩選文獻(xiàn)、提取資料并交叉核對。如有分歧,則通過討論或與第3方協(xié)商解決。通過文獻(xiàn)管理軟件NoteExpress配合人工手動查重后,對文獻(xiàn)題目和摘要進(jìn)行初篩。文獻(xiàn)篩選時(shí)首先閱讀文題,在排除明顯不相關(guān)的文獻(xiàn)后,進(jìn)一步閱讀摘要和全文以確定是否納入。如有需要,通過郵件、電話聯(lián)系原始研究作者獲取未確定但對本研究非常重要的信息。資料提取內(nèi)容包括:1)納入研究的基本信息,如研究題目、第一作者、發(fā)表年份、研究類型等;2)研究對象的基線特征和干預(yù)措施,包括樣本量、性別等;3)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)的關(guān)鍵要素;4)所關(guān)注的結(jié)局指標(biāo)和結(jié)果測量數(shù)據(jù)。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)

由2名接受過循證醫(yī)學(xué)培訓(xùn)的研究者,根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立篩選文獻(xiàn)、提取資料并交叉核對。發(fā)生意見分歧時(shí),通過討論或由第3名研究者參與判斷。偏倚風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)采用Cochrane手冊5.1.0推薦的RCT偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估工具評價(jià)納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn),并進(jìn)行二次核對。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用RevMan 5.4軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。定量資料采用標(biāo)準(zhǔn)化均方差(standardized mean difference,SMD)為效應(yīng)分析統(tǒng)計(jì)量,二分類變量選擇比值比(odds ratio,OR)為效應(yīng)分析統(tǒng)計(jì)量,各效應(yīng)量均提供其95%置信區(qū)間(CI)。納入研究結(jié)果間的異質(zhì)性采用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行分析(檢驗(yàn)水準(zhǔn)為α=0.05),同時(shí)結(jié)合I2判斷異質(zhì)性大小。若I2<50%,P≥0.05,則研究間具有同質(zhì)性,采用固定效應(yīng)模型分析;若I2≥50%,P<0.05,則研究間存在異質(zhì)性,采用敏感性分析盡可能找出異質(zhì)性來源,如無法消除異質(zhì)性,采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。明顯的臨床異質(zhì)性采用亞組分析或敏感性分析等方法進(jìn)行處理,或只行描述性分析。文獻(xiàn)的發(fā)表偏倚由RevMan 5.4軟件生成的漏斗圖來識別。通過改變數(shù)據(jù)模型進(jìn)行敏感性分析,檢驗(yàn)研究結(jié)果的穩(wěn)定性。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

通過數(shù)據(jù)庫檢索到相關(guān)文獻(xiàn)1 658篇,其中包含中文文獻(xiàn)1 564篇,外文文獻(xiàn)94篇,最終納入文獻(xiàn)18篇[11-28],其中中文文獻(xiàn)15篇,外文文獻(xiàn)3篇。文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果

2.2 納入研究的基本特征與偏倚風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)結(jié)果

18項(xiàng)研究中共納入新生兒2 524例。按照光療方案及文獻(xiàn)來源將其分為5組,第1組間歇光療方案為“照8 h,停4 h”,持續(xù)光療方案為“16 h/d,每日1次”。第2組間歇光療方案為“照4 h,停2 h”,持續(xù)光療方案為“16 h/d,每日1次”,且第1組、第2組的單天光療總時(shí)長均為16 h。第3組間歇光療方案為“照12 h,停12 h”,持續(xù)光療方案為“24 h/d”。第4組間歇光療方案為“照8 h,停16 h”,持續(xù)光療方案為“24 h/d”?？紤]到度量單位差異將3篇英文文獻(xiàn)分為第5組。納入研究的基本特征見表1,方法學(xué)質(zhì)量評價(jià)結(jié)果見表2。

表1 納入研究的基本特征

表2 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評價(jià)

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 光療前后膽紅素變化量

將納入的18項(xiàng)研究分為5個(gè)組,以比較不同光療方式降低膽紅素的效果。Meta分析結(jié)果顯示,持續(xù)光療與間歇光療在降低膽紅素濃度方面無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,各組的結(jié)果未發(fā)生方向性偏倚[SMD=0.06,95%CI(-0.06,0.19),P=0.32]。依據(jù)光療方案不同,光療前后膽紅素變化量Meta分析結(jié)果見表3。

表3 光療前后膽紅素變化量Meta分析結(jié)果

2.3.2 光療前后不良反應(yīng)發(fā)生情況

納入研究中有15項(xiàng)研究提及光療所致不良反應(yīng)發(fā)生例數(shù)。Meta分析結(jié)果顯示,各組間不良反應(yīng)發(fā)生率存在明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[OR=0.17,95%CI(0.14,0.22),P<0.000 01],間歇光療不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于持續(xù)光療。依據(jù)光療方案不同,光療前后不良反應(yīng)Meta分析結(jié)果見表4。

表4 光療前后不良反應(yīng)Meta分析結(jié)果

2.4 發(fā)表偏倚的評估

首先通過漏斗圖對各相關(guān)因素納入研究的發(fā)表偏倚進(jìn)行識別,得到各漏斗圖大體未見明顯不對稱,說明發(fā)表偏倚的可能性較小,見圖2、圖3。

圖2 光療前后膽紅素變化量漏斗圖

圖3 光療前后不良反應(yīng)漏斗圖

2.5 敏感性分析

采用逐一剔除單個(gè)研究的方法進(jìn)行敏感性分析,結(jié)果顯示合并效應(yīng)量未發(fā)生方向性變化,說明Meta分析結(jié)果較為穩(wěn)定。

3 討論

藍(lán)光治療主要是使膽紅素光異構(gòu)化,形成構(gòu)象異構(gòu)體和結(jié)構(gòu)異構(gòu)體。這些異構(gòu)體屬水溶性,可經(jīng)膽汁排泄到腸道隨糞便排出或從尿中排出,從而使血清膽紅素降低[29]。膽紅素在體內(nèi)光降解主要分為2步。第1步為皮膚中的光化學(xué)反應(yīng)(異構(gòu)化),此過程幾分鐘內(nèi)便可完成。第2步涉及血清中的膽紅素進(jìn)入淺層皮膚,該反應(yīng)是一個(gè)緩慢且限速的過程,可持續(xù)1～3 h[30]。趙丹丹等[31]采用經(jīng)皮膽紅素測量儀觀察足月高膽紅素血癥患兒光療后膽紅素下降情況,發(fā)現(xiàn)光照2 h后膽紅素指數(shù)下降約25% ,并于4 h左右達(dá)到下降高峰,此后下降緩慢。萬忠和等[32]發(fā)現(xiàn)在持續(xù)光療24 h內(nèi),光療8～12 h的療效最明顯,后12 h膽紅素下降不多,且產(chǎn)生單線態(tài)氧的毒性增加。故本研究將單次光療時(shí)間≤12 h的作為間歇光療,單次光療時(shí)間>12 h的作為持續(xù)光療。

3.1 間歇光療降低膽紅素效果優(yōu)于持續(xù)光療

本研究納入的18項(xiàng)研究共提及6種間歇光療方式,單次光療時(shí)間為1～12 h。分析結(jié)果顯示各組間歇與持續(xù)2種光療方式在降低膽紅素濃度方面療效一致。本研究第1組[11-13]、第2組[14-17]證實(shí)單天光照總時(shí)長一致時(shí),間歇光療與持續(xù)光療療效一致。從第3組[18-21]、第4組[23-26]的分析結(jié)果可看出單天光照12 h或8 h與持續(xù)光療24 h療效無明顯差異。Sethuraman等[28]的研究中將間歇光療方案設(shè)置為“照1 h,停2 h”,通過調(diào)查發(fā)現(xiàn)患兒母親對該間歇方案比較滿意,因其光療時(shí)間較短可增加母親與患兒的接觸機(jī)會。美國兒科學(xué)會臨床實(shí)踐指南[10]推薦對患兒實(shí)施撫觸、袋鼠式護(hù)理、母乳喂養(yǎng)等操作,不僅能減輕母親焦慮、抑郁情緒,還能促進(jìn)高膽紅素血癥患兒恢復(fù)健康。但國內(nèi)新生兒家庭病房開展情況不容樂觀,高膽紅素血癥患兒多入住無陪護(hù)病房治療,家長探視和生活照護(hù)受限,故加快家庭病房的建設(shè),或?qū)Σ∏樵试S的新生兒開展日間光療,可改善患兒治療現(xiàn)狀及遠(yuǎn)期預(yù)后。

3.2 間歇光療不良反應(yīng)較持續(xù)光療少

本研究共15項(xiàng)研究對不良反應(yīng)進(jìn)行了分析,主要集中在皮疹(79例)、腹瀉(134例)、發(fā)熱(117例)、哭鬧(89例)、脫水(73例)、奶量減少(28例)、青銅癥(11例)等常見的近期癥狀。從分析結(jié)果可看出間歇光療較持續(xù)光療的不良反應(yīng)發(fā)生率低,且不同的間歇光療方案對此結(jié)果不產(chǎn)生影響。但由于納入研究較少,所包含的不良反應(yīng)種類不夠豐富,尤其是國內(nèi)對于光療的遠(yuǎn)期不良反應(yīng)原始研究較少,因此,該分析還需要后期更多的研究結(jié)果予以支持,以探究間歇光療與持續(xù)光療對于遠(yuǎn)期不良反應(yīng)的影響。此外,國外有研究認(rèn)為光療不僅具有基因毒性[33-35],損傷DNA[36-37],還會導(dǎo)致白血病[38-39]、麻痹性腸梗阻[40]的發(fā)生。由此可見,在保證藍(lán)光照射療法有效性的前提下應(yīng)盡可能減少新生兒在藍(lán)光中的暴露時(shí)長。同時(shí),由于調(diào)整藍(lán)光照射方法、開關(guān)藍(lán)光燈過于頻繁可增加護(hù)士工作量,降低工作效率及滿意度[28],故應(yīng)結(jié)合不同間歇光療方案的療效、不良反應(yīng)及母嬰接觸機(jī)會、護(hù)士工作量,選擇不同的光療照射時(shí)長,如對于輕、中度高膽紅素血癥患兒,建議將“照8 h,停4 h”或“照12 h,停12 h”的間歇光療方案用于住院新生兒的治療(以“照8 h,停4 h”優(yōu)先考慮),將“照4 h,停2 h”的間歇光療方案用于母嬰同室患兒的治療,將“照8 h,停16 h”的間歇光療方案用于日間藍(lán)光診療病房。

本研究具有一定的局限性:1)部分研究可利用數(shù)據(jù)缺失,分析時(shí)無法整合,一定程度上影響結(jié)果的可信度。2)部分暴露因素納入的研究數(shù)量較少。3)納入的研究大多數(shù)未詳細(xì)說明分組隨機(jī)過程,方法學(xué)質(zhì)量評價(jià)等級不高,可導(dǎo)致結(jié)果存在一定偏倚。

4 小結(jié)

綜上所述,對于輕、中度高膽紅素血癥患兒,間歇光療可以在不降低對新生兒高膽紅素血癥療效的基礎(chǔ)上減少不良反應(yīng)的發(fā)生。醫(yī)護(hù)人員可以根據(jù)病情需要、家屬意愿以及費(fèi)用等因素,選擇適合患兒的光療方案。本研究納入國內(nèi)外文獻(xiàn)進(jìn)行比較分析,相關(guān)結(jié)局指標(biāo)客觀,因此,研究結(jié)果具有一定的指導(dǎo)意義。但本研究納入研究未能對2種光療方案遠(yuǎn)期不良反應(yīng)、患兒住院時(shí)長及家屬與護(hù)士滿意度進(jìn)行分析。此外,本研究結(jié)局指標(biāo)中存在一定的異質(zhì)性,所納入研究的方法學(xué)質(zhì)量不高,且缺乏多中心研究,間歇光療相對于持續(xù)光療的優(yōu)勢仍需要更多高質(zhì)量的研究和大量的樣本來進(jìn)一步驗(yàn)證與支持。