基于FEARS數(shù)據(jù)庫研究利培酮不良反應(yīng)信號*

劉長青,張 乾,謝萬軍,惲 淵

(貴州省第二人民醫(yī)院藥劑科臨床藥學(xué)室,貴州 貴陽 550001)

隨著社會和經(jīng)濟水平的不斷提高,精神疾病受到越來越多的關(guān)注和重視。其中精神分裂癥作為較常見的精神類疾病,嚴(yán)重?fù)p害了患者的精神活動和社會能力,降低患者的生活質(zhì)量,給自身、家庭及社會帶來了沉重的負(fù)擔(dān)[1]。目前,臨床上對于精神分裂癥常以藥物治療為主,采用心理、電休克等手段進行輔助治療,其中藥物治療第二代抗精神病藥物(SGAs)因具有較好的治療效果和低不良反應(yīng),常優(yōu)先于第一代抗精神病藥物(FGAs)使用[2]。

利培酮是第二代抗精神病藥物(SGAs)的代表藥物之一,屬于新型非典型抗精神分裂癥藥物,廣泛應(yīng)用與臨床,對多巴胺D2和5-HT2受體有強阻滯作用,與α1和α2受體也具有一定的親和力,主要用于治療急性、慢性精神分裂癥,以及其他各種精神病性明顯的陽性癥狀(如幻覺、妄想、思維紊亂、敵視、懷疑)和陰性癥狀(如反應(yīng)遲鈍、情緒淡漠及社交淡漠、少語)及情感性癥狀(如抑郁、負(fù)罪感、焦慮)均有療效。利培酮已記載的常見不良反應(yīng)為與劑量相關(guān)的錐體外系癥狀,因泌乳素水平升高引發(fā)的閉經(jīng)、溢乳和性功能障礙,部分還有焦慮、嗜睡、頭昏、惡心、便秘、消化不良、鼻炎、皮疹等。通過查閱文獻發(fā)現(xiàn)該藥還有可能通過改變胰島素水平,從而影響糖脂代謝,增加患糖尿病風(fēng)險,同時還有可能會導(dǎo)致嚴(yán)重粒細(xì)胞缺乏癥、肝功能衰竭,與夢游和失眠相關(guān)飲食失調(diào)癥等不良反應(yīng)?；诖?本研究擬通過FAERS數(shù)據(jù)庫對利培酮不良反應(yīng)進行數(shù)據(jù)挖掘,為臨床安全用藥提供依據(jù)[3]。

1 資料與方法

1.1一般資料 本研究數(shù)據(jù)來源于2004年開始對外公開的FAERS數(shù)據(jù)庫(每季度更新1次)。本研究提取2020年第1季度到2023年第1季度共13個季度的ASCⅡ數(shù)據(jù)包的全部數(shù)據(jù),包括患者性別、年齡、藥物不良反應(yīng)以及報告類型等信息表格。

1.2方法

1.2.1目標(biāo)藥物篩選 FAERS數(shù)據(jù)庫中字段(DRUGNAME)表示藥物名稱,字段(PROD_AI)表示產(chǎn)品成分,由于產(chǎn)品成分字段是2014年Q3之后新增的,若是2014年Q3之前上市的藥品,可基于DRUGNAME與PROD_AI進行篩選所需要目標(biāo)人群,同時限定報告懷疑程度為“首要懷疑(PS)”,篩選條件。

1.2.2數(shù)據(jù)處理[3]根據(jù)美國食品藥品管理局(FDA)推薦的去除重復(fù)報告方法,選取DEMO表中的PRIMARYID、CASEID和FDA_DT字段,按照CASEID、FDA_DT以及PRIMARYID排序,對具有相同CASEID的報告,保留FDA_DT值最大的;其次,對于CASEID和FDA_DT均相同的保留PRIMARYID值最大的。自2019年第1季度以來,每個季度的數(shù)據(jù)包中均存在刪除報告列表,在數(shù)據(jù)去重后,根據(jù)刪除報告列表中的CASEID進行剔除報告。由于FAERS數(shù)據(jù)庫中不良反應(yīng)名稱記錄采用國際醫(yī)學(xué)用語詞典(MedDRA)的PT術(shù)語,而MedDRA詞典每年3、9月份進行更新,每次更新會涉及PT層級的調(diào)整及SOC的變動。因此,采用最新版本MedDRA詞典對FAERS數(shù)據(jù)庫中的PT名稱進行校正,并獲取最新版本MedDra詞典中的系統(tǒng)器官分類(SOC)和首選術(shù)語(PT)。

1.3分析方法[4]在四格表的基礎(chǔ)上,結(jié)合報告比值比法(ROR)與英國藥品和保健品管理局綜合標(biāo)準(zhǔn)法(MHRA)進行ROR 值、比例報告比值法(PRR)值等進行不良反應(yīng)信號挖掘,ROR與PRR計算公式見表2、3。

表2 四格表

表3 ROR與PRR計算公式

2 結(jié) 果

2.1ADE報告基本資料 本研究基本資料主要涉及指標(biāo)性別、年齡、報告者、報告類型、不良反應(yīng)開始日期與用藥日期及不良反應(yīng)。通過上述檢索及剔除重復(fù)數(shù)據(jù)。最終本研究共獲得利培酮不良反涉及患者11 168例,主要以男性患者為主,占比為67.38%;排除年齡缺失,年齡主要集中于<18歲及18～<45歲 2個年齡段,占比分別為18.45%、20.61%;報告者群體主要為藥師群體,占比40.75%;報告類型中,嚴(yán)重不良反應(yīng)6 310例,占比56.5%,一般不良反應(yīng)4 858例,占比43.50%本次;不良反應(yīng)發(fā)生時間主要發(fā)生于0～30 d,1 453例,占比為13.01%;不良反應(yīng)結(jié)局指標(biāo)中,導(dǎo)致住院例數(shù)2 582例,占比為23.12%。見表4。

表4 基本資料

2.2利培酮系統(tǒng)器官分類(SOC)下不良反應(yīng)發(fā)生信號結(jié)果 本研究中,利培酮不良反應(yīng)總共涉及27個器官,涉及信號數(shù)526個,報告例數(shù)36 168例,SOC不良反應(yīng)發(fā)生前5位分別為精神病類信號數(shù)為112個,發(fā)生例數(shù)6 593例,占比18.23%,位居首位;各類損傷、中毒及操作并發(fā)癥信號數(shù)35個,發(fā)生例數(shù)5 007例,占比為13.84%位居第二;生殖系統(tǒng)及乳腺疾病信號數(shù)22個,發(fā)生例數(shù)4 307例,占比為11.91%,位居第三;各類神經(jīng)系統(tǒng)疾病信號數(shù)85個,發(fā)生例數(shù)4 180例,占比11.56%,居第四;全身性疾病及給藥部位各種反應(yīng)見表5,信號數(shù)為28個,發(fā)生例數(shù)3 813例,占比10.54%,位居第五。SOC下不良反應(yīng)發(fā)生信號結(jié)果見表5,不良事件例次構(gòu)成占比見圖1。

圖1 不良事件例次構(gòu)成占比

表5 SOC下不良反應(yīng)發(fā)生信號結(jié)果

2.3利培酮不良反應(yīng)ROR法聯(lián)合PRR法檢測結(jié)果 經(jīng)過ROR法聯(lián)合PRR法對利培酮PT層級進行檢測,按照頻數(shù)排名,不良反應(yīng)發(fā)生頻數(shù)前5名依次分別為男性乳腺發(fā)育,3 641例,PRR 1 340.51,位居第一;情緒障礙,1 606例,PRR 152.16;超說明書使用,1 397例,PRR 2.23;體重增加,1 114例,PRR 9.26;情緒困擾,1 062例,PRR 6.25,詳細(xì)頻數(shù)及PRR,見表6。

3 討 論

SGA又稱非典型抗精神病藥,與 FGA在臨床有效性方面相當(dāng)。但SGA引起錐體外系癥狀(EPS)和遲發(fā)性運動障礙(TD)的風(fēng)險比FGA更低[5]。隨著SGA類藥物在臨床中使用越來越廣泛,多項研究表明SGA類藥物通常會引起體重增加及相關(guān)的代謝影響、低血壓、高催乳素血癥、EPS、性功能失調(diào)等不良反應(yīng),但對于不同SGA,上述不良反應(yīng)所引起的風(fēng)險和嚴(yán)重程度有所區(qū)別[6-7]。本次利培酮FEARS數(shù)據(jù)庫不良反應(yīng)挖掘研究數(shù)據(jù)表明,利培酮較易引發(fā)患者出現(xiàn)生殖系統(tǒng)及乳腺系統(tǒng)方面不良反應(yīng),不良反應(yīng)檢測結(jié)果同樣表明利培酮與催乳素水平升高具有強相關(guān)性,與催乳素水平升高相關(guān)的男性乳腺發(fā)育、高催乳素血癥、溢乳不良反應(yīng)發(fā)生頻數(shù)排名均在前20位,男性乳腺發(fā)育頻數(shù)與PRR值均位居不良反應(yīng)首位,與2013年一項關(guān)于SGA不良反應(yīng)研究中利培酮導(dǎo)致患者發(fā)生催乳素水平升高相關(guān)性最強,甚至影響患者性功能方面不良反應(yīng)發(fā)生的結(jié)論相一致[8]。

利培酮作為目前臨床上使用最為廣泛的SGA藥物之一,主要通過CYP2D6代謝,與氯氮平相比,藥物相互作用較少,抗膽堿能不良反應(yīng)弱[9]。但是有部分研究表明利培酮是SGA中引發(fā)患者出現(xiàn)EPS風(fēng)險最大的藥物,導(dǎo)致成人發(fā)生EPS風(fēng)險約為8%～25%,明顯高于氯氮平及其他SGA藥物,尤其是當(dāng)劑量大于4 mg/d[10]。本研究中利培酮發(fā)生椎體外系不良反應(yīng)的頻數(shù)為14位,因此,利培酮在劑量增加期間應(yīng)每周詢問和關(guān)注患者椎體外系反應(yīng),如相關(guān)躁動癥狀、運動緩慢、震顫和肌強直等不良反應(yīng)情況[11]。體重增加是精神類疾病患者最常見的問題,并且有研究表明體重與精神類疾病患者的死亡率相關(guān)[12]。本研究中不良反應(yīng)檢測結(jié)果顯示,利培酮在應(yīng)用過程中易導(dǎo)致患者出現(xiàn)體重增加及肥胖不良反應(yīng)。2023年一項關(guān)于利培酮、奧氮平和阿立哌唑12個月體重變化追蹤研究表明,利培酮與顯著的體重增加相關(guān),并且與奧氮平組無顯著差異;同時該研究還指出患者體重基礎(chǔ)較輕、首次治療及具有家族性精神疾病史的患者更容易出現(xiàn)體重增加及肥胖[13]。神經(jīng)阻滯劑惡性綜合征(NMS)可直接導(dǎo)致患者死亡,目前機制尚未明確,但已有相關(guān)病例報告研究發(fā)表過關(guān)于利培酮引發(fā)NMS導(dǎo)致患者死亡的病例[14]。本研究發(fā)現(xiàn),利培酮引發(fā)NMS頻數(shù)為128,PRR為29.74,與NMS存在較強相關(guān)性,由于NMS好發(fā)于藥物治療前2周內(nèi),劑量快速增加是NMS高危因素。因此在使用利培酮過程中應(yīng)避免快速增加劑量以及更換藥物等容易誘發(fā)NMS發(fā)生的因素。

通過此次利用FEARS數(shù)據(jù)庫對利培酮不良反應(yīng)數(shù)據(jù)的挖掘,發(fā)現(xiàn)利培酮不良反應(yīng)大部分發(fā)生于起始治療的30 d內(nèi),導(dǎo)致嚴(yán)重不良反應(yīng)以及患者再次住院的比例也較大,結(jié)合利培酮不良反應(yīng)檢測結(jié)果。臨床上啟用利培酮藥物治療時,應(yīng)從小劑量開始治療,觀察患者變化和監(jiān)測相關(guān)指標(biāo)變化,如監(jiān)測患者體重、糖、脂質(zhì)代謝等變化,男性患者需緊密監(jiān)測泌乳素水平以及乳房變化,確定患者耐受逐步增加至有效維持濃度。當(dāng)劑量滴定至4 mg/d時需注意EPS癥狀的發(fā)生,以便及時調(diào)整當(dāng)前治療方案。此次研究中的數(shù)據(jù)及分析結(jié)果提供了利培酮藥物監(jiān)測的側(cè)重點,同時也為進一步提高用藥安全和降低藥物使用風(fēng)險提供了數(shù)據(jù)支撐。