茯苓四逆湯治療膿毒癥心肌病的臨床療效研究*

曾圓圓 黃壑霏 彭曉洪 黃亞秀 黃永蓮 陳冬杰 王 評△

［1.北京中醫(yī)藥大學(xué)深圳醫(yī)院（龍崗），廣東 深圳 518172；2.北京中醫(yī)藥大學(xué)，北京 100029］

膿毒癥是機(jī)體對感染的失控性反應(yīng)而出現(xiàn)危及生命器官功能障礙的臨床綜合征，是重癥監(jiān)護(hù)病房（ICU）的常見病，死亡率達(dá)30%～70%［1］。心肌損傷是膿毒癥常見致死性并發(fā)癥，約40%～60%膿毒癥患者繼發(fā)心肌損傷，其中約7%的心肌損傷患者并發(fā)嚴(yán)重心功能障礙，死亡率高達(dá)70%～90%［2］。早期診斷及治療對改善患者預(yù)后具有重要意義。目前西醫(yī)對膿毒癥心肌病采取的抗感染、液體復(fù)蘇、強(qiáng)心、利尿等措施對患者預(yù)后改善尚不明確［3］，病死率仍居高不下。中醫(yī)藥在膿毒癥治療領(lǐng)域有自身特色及優(yōu)勢。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)［4-5］，溫陽活血中藥能調(diào)節(jié)膿毒癥大鼠免疫功能、抑制炎癥反應(yīng)、減輕心肌損傷。臨床亦發(fā)現(xiàn)［6］，溫陽通下類中藥對嚴(yán)重膿毒癥患者具有較好治療作用?；跍仃栆鏆饫蝿t，本研究觀察茯苓四逆湯對膿毒癥心肌病患者的治療作用，為中醫(yī)藥治療膿毒癥提供理論依據(jù)?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 1）診斷標(biāo)準(zhǔn)：膿毒癥診斷標(biāo)準(zhǔn)符合2016 年SSC 指南中膿毒癥診斷標(biāo)準(zhǔn)［1，7］。膿毒癥心肌病診斷標(biāo)準(zhǔn)：膿毒癥病史；LVEF＜0.55；伴左或右心室擴(kuò)張；cTnI＞0.03 ng/mL；膿毒癥病情控制后，心排血量、LVEF等心功能指標(biāo)可恢復(fù)正常，即具有可逆性。中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)參照文獻(xiàn)［8］中心肺氣虛證和（或）心腎陽虛證和（或）陽虛水泛證標(biāo)準(zhǔn)自行擬定：喘促、心悸、胸悶、氣短、神疲乏力、畏寒肢冷、尿少、形體浮腫、腹脹，舌淡或淡暗或有齒痕。2）納入標(biāo)準(zhǔn)：符合膿毒癥心肌病診斷標(biāo)準(zhǔn)；中醫(yī)辨證心肺氣虛證和（或）心腎陽虛證和（或）陽虛水泛證；年齡18～80歲；患者或家屬簽署知情同意書。3）排除標(biāo)準(zhǔn)：住院時(shí)間不足3 d 者；嚴(yán)重心臟基礎(chǔ)疾病史者；腫瘤晚期者；原發(fā)肝腎衰竭者；血液系統(tǒng)疾病者；免疫缺陷患者；妊娠及哺乳期婦女。

1.2 臨床資料 選擇北京中醫(yī)藥大學(xué)深圳醫(yī)院（龍崗）ICU 病房2021 年1 月至2022 年12 月收治的膿毒癥心肌病患者80例。按隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組各40例。治療組男性21 例，女性19 例；平均年齡（57.45±9.46）歲；發(fā)病時(shí)間（6.26±2.51）h；急性生理及慢性健康評分（APACHEⅡ）為（28.54±8.61）分；序貫性臟器衰竭評分（SOFA）（9.29±2.33）分。對照組男性22例，女性18例；平均年齡（58.63±9.57）歲；發(fā)病時(shí)間（6.48±2.37）h；APACHE Ⅱ評分（28.43±8.56）分；SOFA 評分（9.37±2.43）分。兩組臨床資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

1.3 治療方法 兩組均參照2016 年SSC 膿毒癥指南規(guī)范化治療，包括積極補(bǔ)液，早期應(yīng)用抗生素，尋找及去除感染灶，臟器功能支持，使用血管活性藥，營養(yǎng)支持，鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜，必要時(shí)機(jī)械通氣、血液凈化等。治療組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)用茯苓四逆湯治療。組成：茯苓30 g，干姜12 g，人參10 g，制附子12 g，炙甘草15 g。所有藥物由本院藥劑科煎煮提供。制附子先煎30 min，余藥加水浸泡30 min，制附子先煎完成后余藥加入繼煎，武火熬開，沸騰后濃縮成200 mL。每日1 劑，口服或鼻飼，每日3次，連服8 d。

1.4 觀察指標(biāo) 1）病情評估。治療前、治療后第1、3、7 日對比兩組APACHEⅡ評分、SOFA 評分；記錄兩組28 d 死亡率、死亡患者的生存時(shí)間、ICU 住院時(shí)間。2）血清相關(guān)指標(biāo)檢測。治療前、治療后第1、3、7 日晨起取肘靜脈血，采用ELISA 法檢測肌鈣蛋白I（cTnI）、N-末端腦鈉肽前體（NT-proBNP），放射免疫分析法檢測心型脂肪酸結(jié)合蛋白（H-FABP），操作嚴(yán)格按照試劑盒（cTnI、NT-proBNP 試劑盒由上海酶聯(lián)生物科技有限公司生產(chǎn)，H-FABP 試劑盒由上海鈺博生物科技有限公司生產(chǎn)）說明書進(jìn)行。3）心臟彩超測定。治療后第1、7 日采用便攜式彩超機(jī)（中國邁瑞，M9 型）測定患者左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）、左心室收縮末期內(nèi)徑（LVEDs）、左心室舒張末期直徑（LVIDd）、E峰、A峰、E/A比值。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS20.0 統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以（±s）表示，組內(nèi)比較采用配對樣本t檢驗(yàn)，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以“n、%”表示，采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組轉(zhuǎn)歸情況 治療組28 d 死亡率30.00%（12/40），對照組為40.00%（16/40），差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療組死亡患者的存活時(shí)間（14.25±6.32）d，高于對照組（8.25±3.32）d（P＜0.01）；治療組ICU 住院時(shí)間（10.35±7.52）d，短于對照組（19.64±11.57）d（P＜0.01）。

2.2 兩組治療前后APACHEⅡ、SOFA 評分比較 見表1。治療后第1 日兩組APACHEⅡ評分、SOFA 評分較治療前無明顯改變，治療后第3、7 日兩組APACHEⅡ評分、SOFA 評分均較治療前下降（P＜0.05 或P＜0.01），治療組較對照組降低更明顯（P＜0.05 或P＜0.01）。

表1 兩組治療前后APACHEⅡ、SOFA評分比較（分，±s）

表1 兩組治療前后APACHEⅡ、SOFA評分比較（分，±s）

注：與本組治療前比較，*P ＜0.05，**P ＜0.01；與對照組同時(shí)間點(diǎn)比較，△P ＜0.05，△△P ＜0.01。下同。

組 別治療組（n=40）對照組（n=40）SOFA 9.29±2.33 8.61±2.01 4.48±1.31**△2.67±0.86**△9.37±2.43 9.16±2.18 7.38±1.84*5.41±1.42*時(shí)間治療前治療1 d治療3 d治療7 d治療前治療1 d治療3 d治療7 d APACHEⅡ28.54±8.61 27.68±8.26 20.56±5.47**△15.74±3.25**△△28.43±8.56 28.16±8.52 25.33±6.48*22.47±4.59**

2.3 兩組治療前后血清生物標(biāo)志物水平比較 見表2。治療后兩組H-FABP 水平持續(xù)下降（P＜0.05 或P＜0.01），治療組較對照組下降更明顯（P＜0.05）。兩組血清cTnI、NT-proBNP 水平持續(xù)升高，治療后第3 日達(dá)峰值后逐漸下降，治療組同時(shí)間點(diǎn)血清cTnI、NT-proBNP水平均低于對照組（P＜0.05或P＜0.01）。

表2 兩組治療前后血清生物標(biāo)志物水平比較（±s）

表2 兩組治療前后血清生物標(biāo)志物水平比較（±s）

組 別治療組（n=40）對照組（n=40）時(shí)間治療前治療1 d治療3 d治療7 d治療前治療1 d治療3 d治療7 d H-FABP（ng/mL）36.43±6.32 16.66±4.27**△8.78±2.49**△4.55±1.74**△37.35±6.41 28.63±5.64*18.12±4.60**10.49±2.60**cTnI（ng/mL）0.13±0.06 0.88±0.34**△1.54±0.55**△0.09±0.04△0.14±0.07 1.41±0.46**2.06±0.73**0.53±0.12*NT-proBNP（pg/mL）1 431.58±456.64 2 156.49±655.76**△△3 067.81±766.82**△△873.83±251.66*△1 478.64±438.60 2 885.44±677.39**3 977.75±814.72**1 336.48±382.35

2.4 兩組治療前后心臟彩超指標(biāo)比較 見表3。治療后兩組LVEF、E/A 比值均較治療前升高（P＜0.05 或P＜0.01），治療組升高更明顯（P＜0.05）。治療后兩組LVIDd、LVEDs 均較治療前下降（P＜0.05 或P＜0.01），治療組下降更明顯（P＜0.05）。

表3 兩組治療前后心臟彩超指標(biāo)比較（±s）

表3 兩組治療前后心臟彩超指標(biāo)比較（±s）

組 別治療組（n=40）對照組（n=40）時(shí)間治療1 d治療7 d治療1 d治療7 d LVEF（%）42.36±5.71 53.64±9.48**△42.54±5.56 47.43±7.17*LVIDd（mm）59.58±6.76 50.47±5.57**△59.33±6.65 54.71±6.24*LVEDs（mm）51.43±6.15 45.53±5.64*△51.55±6.24 49.61±6.17*E/A 0.92±0.16 1.23±0.08*△0.93±0.15 1.06±0.10*

3 討 論

心臟是膿毒癥常見受損靶器官之一，心肌損傷嚴(yán)重程度與膿毒癥病死率呈顯著正相關(guān)［9］，早期發(fā)現(xiàn)及治療是提高此類患者存活率的關(guān)鍵。研究表明，膿毒癥心肌病早期以心肌細(xì)胞亞結(jié)構(gòu)改變?yōu)樘攸c(diǎn)，其發(fā)現(xiàn)依賴于血清心肌生物標(biāo)志物檢測［10］。cTnI 是心肌損傷診斷的確定標(biāo)志物，膿毒癥心肌病發(fā)生4～6 h 后患者血cTnI已明顯升高，并發(fā)心衰的升高尤其明顯，cTnI是預(yù)測膿毒癥患者死亡的可靠指標(biāo)［11］。H-FABP是心臟獨(dú)有的一種小分子蛋白，當(dāng)心肌受損時(shí)迅速釋放入血，血清水平在1～3 h升高，4～8 h達(dá)峰值，12～24 h恢復(fù)正常，是超早期診斷心肌損傷的良好指標(biāo)［12］。已證實(shí)，心肌損傷發(fā)生時(shí)血H-FABP升高早于cTnI出現(xiàn)，但維持時(shí)間短，兩者結(jié)合較單一指標(biāo)能夠更早發(fā)現(xiàn)及持續(xù)評估心肌損傷程度［13］。NT-proBNP 是心功能損傷早期敏感標(biāo)志物，有研究提示NT-proBNP 水平升高是膿毒癥患者死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［14］。本研究發(fā)現(xiàn)，膿毒癥患者發(fā)病早期H-FABP已顯著上升，早于cTnI、NT-proBNP 表達(dá)，短期內(nèi)降至正常，cTnI、NT-proBNP升高稍延后，3 d 達(dá)峰值后下降，提示心肌損傷超早期H-FABP 敏感性高，而cTnI、NT-proBNP 波動(dòng)反映了心肌損傷進(jìn)展及藥物干預(yù)后損傷減輕的過程。

心臟超聲是傳統(tǒng)評估心臟功能的有效檢測方法，LVEF 被認(rèn)為是膿毒癥心肌功能障礙診斷的主要指標(biāo)［15］。研究證實(shí)［16］，膿毒癥心肌病患者早期LVEF、E/A 比值普遍降低，表明心室收縮、舒張功能存在不同程度障礙。膿毒性心肌病常見心臟擴(kuò)大，超聲顯示LVEDs、LVIDd 增大，隨著心功能恢復(fù)，LVEDs、LVIDd則相應(yīng)降低［17-18］。本研究發(fā)現(xiàn)，膿毒癥心肌病患者LVEF、E/A 比值下降，LVEDs、LVIDd 明顯增大，隨著治療后血清心肌生物標(biāo)志物下降，上述指標(biāo)得到不同程度改善。有研究認(rèn)為［19］，血清心肌生物標(biāo)志物結(jié)合心臟彩超對膿毒癥心肌病診斷及預(yù)后評估具有高度可靠性。APACHEⅡ評分、SOFA 評分是目前反映器官衰竭及病情嚴(yán)重程度的良好指標(biāo)，在膿毒癥診斷及預(yù)后判斷中廣為應(yīng)用。本研究將H-FABP、NT-proBNP、cTnI與LVEF、E/A、LVEDs、LVIDd 等超聲指標(biāo)及APACHEⅡ評分、SOFA評分相結(jié)合分析評價(jià)心肌損傷程度及藥物干預(yù)效果。

膿毒癥屬于中醫(yī)學(xué)“高熱”“厥證”等范疇，傳統(tǒng)認(rèn)為基本病機(jī)為正虛毒損、氣機(jī)失調(diào)，治療以清熱解毒類方為主。然而膿毒癥患者早期高熱時(shí)死亡少見，多數(shù)死于中后期休克、臟器衰竭等陽氣衰微時(shí)?！秱摗吩啤吧訇幹疄椴。}微細(xì)，但欲寐也”“少陰病，惡寒，身蜷而利，手足逆冷者，不治”。而膿毒癥心肌病多以“喘促、浮腫、肢冷、脈微細(xì)”等少陰病證候多見，據(jù)此認(rèn)為，膿毒癥心肌病后期乃毒熱傷陽，陽氣耗竭，陽損及陰，水濕瘀血內(nèi)停，以致變證迭起。《黃帝內(nèi)經(jīng)》云“陽氣者，若天與日，失其所，則折壽而不彰”?！夺t(yī)理真?zhèn)鳌吩啤叭酥粤⒚撸诨钜豢跉夂?。氣者陽也”?？梢婈枤鈱θ梭w的重要性?！饵S帝內(nèi)經(jīng)》又云“壯火食氣……少火生氣”。膿毒癥初期高熱，“壯火食氣”，若不顧護(hù)陽氣，陽氣耗竭，陽不化氣，陰血不生，痰濁水飲瘀血從生，壅滯經(jīng)絡(luò)，發(fā)為喘促、水腫等心衰證候。因此，膿毒癥心肌病一旦發(fā)生，盡早予“益氣回陽”中藥治療，以期截?cái)嗖〕?。茯苓四逆湯具有溫陽育陰、活血利水功效，切合病機(jī)。

茯苓四逆湯出自《傷寒論》，原方由茯苓、人參、附子、甘草、干姜5 味藥組成。亦系四逆加人參湯加茯苓而成，為回陽救逆，益氣化飲之劑，又稱溫陽利水，扶正救逆之劑。潘茜等［20］研究證實(shí)加味茯苓四逆湯聯(lián)合西藥治療可顯著改善心陽虧虛型慢性心力衰竭患者臨床癥狀和中醫(yī)證候，促進(jìn)患者心臟功能的恢復(fù)，保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞的功能，具有臨床推廣價(jià)值。一項(xiàng)茯苓四逆湯治療慢性心力衰竭的系統(tǒng)評價(jià)顯示［21］：茯苓四逆湯可顯著改善無肝腎功能損傷的慢性心力衰竭患者的臨床癥狀和心功能，可通過多個(gè)靶點(diǎn)和渠道發(fā)揮抗心力衰竭作用。

筆者前期相關(guān)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)［22］：茯苓四逆湯能顯著減輕老年膿毒癥大鼠心肌損傷，其作用機(jī)制與抑制炎癥反應(yīng)和免疫麻痹相關(guān)［4］。本研究進(jìn)一步在臨床中評價(jià)茯苓四逆湯治療膿毒癥心肌病患者療效，研究結(jié)果表明，茯苓四逆湯治療膿毒癥心肌病患者療效明顯，能顯著下調(diào)APACHEⅡ、SOFA 評分，縮短患者ICU 住院時(shí)間，延長死亡患者的存活時(shí)間。治療組血清H-FABP、cTnI、NT-proBNP 水平及超聲指標(biāo)LVEF、E/A、LVEDs、LVIDd 的改善均優(yōu)于對照組，提示茯苓四逆湯在減輕心肌損傷、改善心功能方面具有較好療效。治療組28 d 死亡率較對照組呈下降趨勢，但無顯著差異，可能與樣本量偏少有關(guān)，對于茯苓四逆湯在緩解臨床癥狀、改善心功能基礎(chǔ)上，能否改善遠(yuǎn)期預(yù)后需要更大樣本研究。茯苓四逆湯治療膿毒癥心肌病的作用機(jī)制也仍有待開展相關(guān)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證。