針刺治療骨轉(zhuǎn)移癌痛的機制及臨床研究進展*

許紹青 范煥芳 楊 柳 金明哲 趙 行 武洪楊

（1.河北中醫(yī)藥大學，河北 石家莊 050091；2.河北中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院，河北 石家莊 050013；3.河北省濁毒證重點實驗室，河北 石家莊 050011）

骨轉(zhuǎn)移癌痛（CIBP）是惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移患者常見的不良表現(xiàn)，其特征是鈍痛或者間接性痛，并且隨著時間的推移，疼痛逐漸加重，引起或加劇腫瘤患者的焦慮、抑郁等狀態(tài)［1］。臨床緩解CIBP 的方法通常是采用三階梯止痛藥物、雙膦酸鹽、介入治療等，具有一定治療效果，但這些方法也存在弊端，如強阿片類藥物雖然止痛效果明顯，但長期服用會使患者產(chǎn)生耐藥機制，出現(xiàn)便秘、嗜睡、成癮等不良反應(yīng)［2］。

近年來，有較多研究表明，針刺對于CIBP 具有較強治療作用，針刺可干預阿片系統(tǒng)、調(diào)節(jié)相關(guān)離子通道及因子的表達等多個方面，不僅能夠有效地起到止痛作用，還可減輕某些治療手段引起的副作用［3］。由于針刺應(yīng)用的廣泛性，有關(guān)其治療骨癌痛的機制及相關(guān)臨床研究也越來越多。我們總結(jié)了針刺治療骨癌痛的作用機制及其臨床療效，為臨床上針刺的應(yīng)用提供理論依據(jù)。

1 骨轉(zhuǎn)移癌痛的病因病機

中醫(yī)學認為，CIBP 可歸屬于“骨瘤”“骨疽”范疇［4］，在諸多醫(yī)學古籍中提及對CIBP 的認識，陳實功在《外科正宗·癭瘤論》中指出“腎主骨，恣欲傷腎……骨無榮養(yǎng)而為腫，曰骨瘤”，指出CIBP 病位在腎，若腎精虧虛，骨髓生長乏源，無法榮養(yǎng)骨骼，從而引發(fā)疼痛。現(xiàn)代醫(yī)家對于CIBP 有著不同的見解，國醫(yī)大師朱良春認為骨轉(zhuǎn)移癌痛，腎精虧虛為本，痰瘀為標，在治療上應(yīng)兼顧虛實［5］。王祥麒教授提出CIBP 是因腎精不足、骨失所養(yǎng)使“癌毒”凝結(jié)于骨而致［6］。

根據(jù)各代醫(yī)家的不同觀點，CIBP 病機可從虛實兩個方面進行闡述，一方面癌腫患者多為年長老人，腎氣逐漸衰減，久病及腎，腎精虧虛而無力濡養(yǎng)骨髓，癌邪侵襲骨骼形成骨轉(zhuǎn)移，發(fā)為疼痛，可見正虛為CIBP 發(fā)病之本。另一方面癌腫患者病程較長，情志不舒或攻伐太過而導致毒副作用，出現(xiàn)氣血瘀滯、癌毒侵襲、痰瘀得生，痰、毒、瘀等病理產(chǎn)物相互搏結(jié)，不通則痛，發(fā)為骨轉(zhuǎn)移癌痛，可見邪實為CIBP 發(fā)病的關(guān)鍵。由此其病機為機體正虛，骨髓失去濡養(yǎng)為發(fā)病之本，即“不榮則痛”；痰濁、癌毒、脈瘀為此病的邪實所在，即“不通則痛”。

2 針刺治療骨轉(zhuǎn)移癌痛的中醫(yī)內(nèi)涵

2.1 “補虛泄實”之法貫穿始終 CIBP 發(fā)病究其根本為正虛邪實，《靈樞·九針十二原》提到“凡用針者，虛則實之，滿則瀉之，宛陳則除之，邪勝則虛之”，表明補虛泄實是針刺扶正祛邪的體現(xiàn)。腎主骨，骨者腎之合也，補虛重在補腎，腎精充足，則骨的生化有源，以達到榮而痛止。針刺太溪、懸鐘等滋補腎精之穴，可起到補益腎陰，理氣止痛之效。CIBP 以痰瘀為標，癌毒侵襲加重，在治療上應(yīng)兼顧祛邪之法，通過針刺相關(guān)經(jīng)穴如豐隆、血海、三陰交等穴位，可激發(fā)經(jīng)氣，改善氣血運行，從而達到透邪外出。通過補虛泄實之法，可調(diào)理臟腑，行氣活血，達到通絡(luò)止痛的效果。

2.2 調(diào)氣血，通經(jīng)絡(luò) 無論CIBP 屬虛證還是實證，都與經(jīng)脈氣血凝滯，泣而不行有關(guān)［7］，《黃帝內(nèi)經(jīng)》中有“夫十二經(jīng)脈者，內(nèi)屬于臟腑，外絡(luò)于肢節(jié)”，經(jīng)絡(luò)的循行對CIBP 起到至關(guān)重要的作用。在治療上應(yīng)依據(jù)疼痛發(fā)生的位置，分辨經(jīng)絡(luò)的歸屬，不僅要注意經(jīng)脈所過之處，主治所及之處，還需要依據(jù)經(jīng)筋的循行來進行辨證。根據(jù)針刺的近治作用，針刺疼痛部位及壓痛點可獲得短期止痛效果。人體經(jīng)絡(luò)因外邪等原因受阻，導致氣血運行留滯，不通則痛，從而出現(xiàn)疼痛、麻木等癥狀，通過針刺后可調(diào)整相應(yīng)臟腑功能及經(jīng)脈之氣，對患者經(jīng)絡(luò)進行疏通，能夠促進患者身體機能運行通暢，起到活血化瘀、通絡(luò)止痛功效。

2.3 止痛注重調(diào)“神” CIBP病程長，且患者長期經(jīng)受疼痛折磨，處于焦慮、抑郁等狀態(tài)。中醫(yī)學提出“心者，君主之官，神明出焉”“諸痛癢瘡，皆屬于心”，提示CIBP 和心神關(guān)系密切，心神被擾是疼痛加重的重要病因。通過寧心安神，可使患者疼痛減輕。國醫(yī)大師賀普仁提到針刺作用于心的穴位，可阻止和轉(zhuǎn)移人體對疼痛性病理變化的感知，使疼痛減弱［8］。選擇具有調(diào)神、寧心的腧穴如百會、四神聰、神庭、印堂等來調(diào)神安神，可達到神達痛止之效。有研究指出，癌痛患者長期服用三階梯類止痛藥物后，疼痛雖得到減輕，但隨著藥物劑量的增加，患者的焦慮狀態(tài)也進一步加重［9］。通過針刺治療CIBP，可減少止痛藥物的使用，緩解患者的心神焦慮狀態(tài)。

3 骨轉(zhuǎn)移癌痛的發(fā)生機制

現(xiàn)代醫(yī)學認為，CIBP 的發(fā)生發(fā)展受骨內(nèi)穩(wěn)態(tài)、酸性微環(huán)境及內(nèi)皮素系統(tǒng)的控制。當骨腫瘤或骨轉(zhuǎn)移發(fā)生時，導致破骨細胞和成骨細胞異常分化（尤其是破骨細胞活性異常）［10］，造成骨內(nèi)穩(wěn)態(tài)的失衡，引發(fā)骨性癌痛。腫瘤細胞通過糖酵解使細胞內(nèi)環(huán)境呈酸性，破骨細胞活化后增加骨組織的吸收釋放大量H+從而產(chǎn)生酸性微環(huán)境，其通過介導TRPV1 離子通道、ASIC 離子通道促進CIBP 的激活，在肺癌模型小鼠中，酸性腫瘤微環(huán)境可激活支配骨的感覺神經(jīng)上的TRPV1、ASIC，進而促進骨癌痛，而敲除TRPV1、ASIC 可減輕骨癌痛［11］。腫瘤細胞、神經(jīng)細胞等細胞都能產(chǎn)生并釋放內(nèi)皮素-1。內(nèi)皮素被明確為骨癌痛涉及的致痛物質(zhì)，腫瘤骨轉(zhuǎn)移過程中釋放出大量內(nèi)皮素-1，其通過活化機體神經(jīng)元上對應(yīng)受體而引起CIBP［12］。

4 針刺治療骨轉(zhuǎn)移癌痛的現(xiàn)代機制

4.1 針刺對阿片系統(tǒng)的干預 阿片肽作為腦內(nèi)較為重要的鎮(zhèn)痛物質(zhì)，主要包括β-內(nèi)啡肽、腦啡肽、強啡肽，其參與和痛覺相關(guān)的神經(jīng)中樞系統(tǒng)機制。有研究表明，針刺可刺激阿片類受體初級傳入神經(jīng)末梢，從而起到抑制神經(jīng)痛覺的作用［13］。鐘雪梅等［14］通過對骨癌痛-嗎啡耐受模型大鼠采取早期介入骨邊刺結(jié)合電針干預治療的方法，證實骨邊刺結(jié)合電針可起到鎮(zhèn)痛作用，使嗎啡耐受延遲產(chǎn)生并可減輕已經(jīng)形成的嗎啡耐受，其機制可能與誘導內(nèi)源性阿片肽的釋放有關(guān)。另外，前阿黑素和人前腦啡肽作為阿片肽的前體，可通過傳遞免疫反應(yīng)物質(zhì)和神經(jīng)遞質(zhì)激活阿片肽系統(tǒng)，從而抑制痛覺信息的傳遞，對疼痛進行調(diào)節(jié)。王俊英等［15］的發(fā)現(xiàn)證實了這一可能，通過對炎癥疼痛大鼠進行重復針刺，可刺激下丘腦前阿黑素和人前腦啡肽的表達，來促進阿片肽的生成，從而實現(xiàn)鎮(zhèn)痛效果的累計。

4.2 針刺促進炎性因子的分泌 膠質(zhì)細胞通過分泌促炎性因子，參與疼痛效應(yīng)的機制。小膠質(zhì)細胞活化而分泌的促炎細胞因子主要包括白細胞介素-1β（IL-1β）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素-6（IL-6）等，抑制此類炎性因子的釋放可有效緩解骨性癌痛［16］。王薪景等［17］采用火針治療腰椎間盤突出，發(fā)現(xiàn)針刺后加火針可降低炎性因子TNF-α及IL-6表達，從而達到減輕患者痛苦的目的，提示針刺可以通過對炎癥因子的調(diào)整來改善疼痛癥狀。王鳳嬌等［18］通過電針干預CIBP 大鼠模型，發(fā)現(xiàn)電針組經(jīng)過治療后，可明顯降低IL-1β、IL-6 的表達，起到鎮(zhèn)痛的效應(yīng)。因此可以得出結(jié)論，通過針刺治療CIBP 產(chǎn)生的鎮(zhèn)痛機制可能與抑制炎性因子的分泌及表達相關(guān)。

4.3 針刺對趨化因子的干預 多種趨化因子及其相應(yīng)受體參與了癌痛的發(fā)生與維持，而且與腫瘤的病變進程密切相關(guān)。在骨癌痛小鼠外周血中單核細胞趨化因子配體2（CCL2）水平增高，給予CC 趨化因子受體2（CCR2）抑制劑賓達利（Bindari）口服治療具有良好的鎮(zhèn)痛效應(yīng)，同時外周血單核細胞CCL2 含量下降［19］，說明趨化因子的表達與CIBP 的鎮(zhèn)痛機制相關(guān)。通過閱讀大量文獻了解到，趨化因子參與針刺的鎮(zhèn)痛機制，例如Lee 等［20］研究表明，坐骨神經(jīng)結(jié)扎后，趨化因子CCL2 和CL20 通過JNK 途徑上調(diào)表達于脊髓星形膠質(zhì)細胞，促進神經(jīng)病理性疼痛進展，電針可抑制CCL2、CCL4 和CCL20 表達從而抑制星形膠質(zhì)細胞Jun-N 端激酶（JNK）活化，緩解神經(jīng)病理性疼痛。由此得出針刺可能通過抑制相關(guān)趨化因子的表達來減輕骨轉(zhuǎn)移癌的疼痛效應(yīng)。

5 不同針刺法在骨轉(zhuǎn)移癌痛中的應(yīng)用

5.1 普通針刺 治療CIBP 的針刺方法主要為普通針刺，即體針，目前大部分臨床研究和實驗室機理研究都是以此為基礎(chǔ)開展的。相較于其他針刺方法，普通針刺可在短時間內(nèi)起效，是目前臨床中治療CIBP 的常用方法。丁慶剛［21］將60 例惡性腫瘤腰椎轉(zhuǎn)移癌痛患者分為治療組和對照組，治療組采用針刺命門及關(guān)元穴同時口服氨酚曲馬多片治療，對照組單純采用口服氨酚曲馬多片治療，結(jié)果顯示治療組總有效率為93.3%，對照組總有效率為90%。吳盛等［22］采用補腎祛瘀針刺療法加穴位注射治療肺癌骨轉(zhuǎn)移重度癌痛患者，穴位選取足三里、懸鐘、大杼、血海等，結(jié)果表明，補腎祛瘀針法可減少5-HT、前列腺素E2和內(nèi)皮素-1水平，有效改善患者骨轉(zhuǎn)移疼痛癥狀，提高患者生活質(zhì)量。

5.2 溫針灸 溫針灸為針刺和艾灸組合而成，在留針后予針炳上插上艾絨或艾條，使其燃燒可使氣血經(jīng)脈通暢，起到溫通經(jīng)脈、活血止痛之效。目前對于溫針灸的治療領(lǐng)域涉及較少，但其對于婦科疾病如婦科腫瘤應(yīng)用較為廣泛。溫針灸對于CIBP 患者也具有效果。王捷［23］采用溫針灸聯(lián)合三階梯止痛藥物治療肺癌骨轉(zhuǎn)移中重度疼痛患者，結(jié)果顯示溫針灸組疼痛效果緩解更優(yōu)，并且減輕了由三階梯藥物產(chǎn)生的便秘、腹瀉等副作用。姚憲寶等［24］選取了144例腫瘤骨轉(zhuǎn)移疼痛患者，對照組采用神經(jīng)阻滯治療，聯(lián)合組在治療組的基礎(chǔ)上聯(lián)合溫針灸治療，結(jié)果顯示聯(lián)合組可持續(xù)緩解骨轉(zhuǎn)移疼痛狀況，改善患者生活質(zhì)量。

5.3 腕踝針 腕踝針是一種特殊的針刺療法，是指在腕部及踝部特定部位進行針刺，針對性地刺激十二皮部，達到振奮脈絡(luò)之氣、推動氣血運行的目的，具有較好的止痛效果。胡夢云等［25］選取122例難治性骨轉(zhuǎn)移癌痛患者，采用化積鎮(zhèn)痛膏聯(lián)合腕踝針治療，結(jié)果示聯(lián)合治療組的卡式評分、療效顯著優(yōu)于對照組，且起效時間及持續(xù)時間均優(yōu)于對照組，安全性良好。倪娟等［26］將80 例肺癌骨轉(zhuǎn)移疼痛患者分為兩組。觀察組采用腕踝針聯(lián)合耳穴壓豆療法，配合三階梯止痛法給藥；對照組僅給予三階梯止痛法藥物。結(jié)果顯示，觀察組總有效率為95%，對照組為80%，治療癌痛療效相比較為明顯。

5.4 穴位注射 穴位注射是從傳統(tǒng)針灸理論及中醫(yī)中革新出來的一種新的外治療法，它也是以經(jīng)絡(luò)學說為依托，將與疾病有關(guān)的藥物通過穴位進行注射，不僅對所選穴位有刺激作用，而且能通過藥物刺激吸收而達到治療目的，常依病情需要辨證選穴，亦可在病灶處選用阿是穴注射?？店氐龋?7］對160例確診為前列腺癌骨轉(zhuǎn)移且伴有中度癌痛的患者進行隨機平均分組，兩組均予以放化療治療，在此基礎(chǔ)上給予伊班膦酸鈉注射液靜點，治療組在基礎(chǔ)上給予穴位注射鮭降鈣素注射液，結(jié)果疼痛評分低于對照組，不良反應(yīng)發(fā)生率對照組也低于對照組。陳健琳等［28］采用嗎啡注射液穴位注射的方法對96 例骨轉(zhuǎn)移癌痛患者進行治療，兩組采用不同的注射方法，結(jié)果顯示，穴位注射組有效減少藥物止痛起效時間和延長藥物止痛持續(xù)時間。

5.5 電針 電針以針刺為基礎(chǔ)并配合電脈沖研制而成，采用針刺配合電激穴位的方法，能起到緩解疼痛的作用，具有不良反應(yīng)少，操作簡便及費用低廉的優(yōu)點，被廣泛用于臨床。陸琪贊等［29］以32 只骨轉(zhuǎn)移癌性疼痛大鼠為研究對象進行動物實驗，證明了電針能提高骨轉(zhuǎn)移癌性疼痛大鼠的疼痛閾值。考慮電針緩解癌痛的機制可能是通過促進外周血中P-內(nèi)啡肽的釋放，且電流強度越大，P-內(nèi)啡肽含量提升越多。電針結(jié)合鎮(zhèn)痛貼可顯著降低TLR4 等表達，明顯改善癌痛大鼠疼痛感。司馬蕾等［30］選取90 例骨轉(zhuǎn)移疼痛的肺癌或乳腺癌患者進行隨機對照研究，采用低頻和高頻密集分散交替脈沖電針治療，取得了較好的療效，驗證阿片類藥物聯(lián)合電針可加強鎮(zhèn)痛效果和減少阿片類藥物的使用。

5.6 火針 火針是針刺法的一種，文獻研究表明火針用于骨科疾病的治療最為常見，不僅具有針之“通”，且具有火之“溫”，使得經(jīng)絡(luò)氣血通暢而治療疾病。CIBP較普通癌痛更為劇烈，更需要火針如此力量兇猛的針法。李志輝等［31］采用火針治療直腸癌骨轉(zhuǎn)移癌痛患者1 例，火針行腓骨疼痛處阿是穴6 針6 穴，采用1.5 寸毫針迅速進針，留針15 min，期間稍行瀉法，大大改善了患者疼痛的癥狀。張景旭等［32］采用火針治療80 例骨轉(zhuǎn)移癌痛患者，結(jié)果顯示火針對于輕度疼痛緩解效果較中重度疼痛患者更為明顯，總緩解率達93%，火針治療骨轉(zhuǎn)移癌有臨床推廣價值。

5.7 穴位埋線 穴位埋線療法通過將羊腸線埋入指定的穴位，持續(xù)性刺激穴位，起到通調(diào)氣血、激發(fā)經(jīng)氣之用?；颊咭子诮邮埽瑫r作用持久、操作方便。緱嬌等［33］應(yīng)用穴位埋線聯(lián)合止痛藥治療骨轉(zhuǎn)移癌痛80例，試驗組應(yīng)用穴位埋線聯(lián)合氨酚羥考酮片，對照組單獨應(yīng)用氨酚羥考酮片，試驗結(jié)果顯示，試驗組骨相關(guān)事件總發(fā)生率明顯低于對照組，治療組總體有效率明顯優(yōu)于對照組。蔣云峰［34］治療骨轉(zhuǎn)移性癌痛時采用穴位埋線（1 次埋線保留7 d）聯(lián)合階梯止痛療法，治療1 周后結(jié)果表明穴位埋線不僅早期止痛效果好，其疼痛緩解程度優(yōu)于僅使用三階梯止痛法的對照組，且能減少藥物副作用。

6 討論與展望

目前隨著臨床研究的深入，針刺治療CIBP，其止痛作用迅速，維持時間長，療效可靠，基本無毒副作用，無依賴性、成癮性及間斷性，已取得了較好的療效，確立了獨特的優(yōu)勢。在針刺方法上具有多樣性，且各種方法側(cè)重點不一，可避免經(jīng)消化道吸收導致的毒副作用等，而且療效明顯，操作簡單易行。在臨床治療中，情志因素在CIBP 中的影響越來越大，癌痛患者常常伴隨著抑郁、焦慮等情志障礙。中醫(yī)學中提到的心主神明，腎藏精，心腎相交，精神互用，說明治腎與調(diào)神是相互促進的。所以對于CIBP 的治療既要以腎為本，又要顧及調(diào)神的重要性，針刺從治腎調(diào)神論治也可作為治療本病的一種治則。

雖然目前針刺治療CIBP 的研究越來越多，但仍有值得改進和提高之處，存在的不足包括：1）CIBP 主觀因素較大，衡量標準難以統(tǒng)一；2）缺乏多中心、大樣本的隨機對照試驗，設(shè)計欠嚴謹；3）療效標準不統(tǒng)一，無法進行量化比較；4）針刺止痛雖效果肯定，也得到國內(nèi)國際認可，但對CIBP 的針刺治療未有嚴格統(tǒng)一規(guī)范，而且臨床針刺師水平不一，對治療結(jié)果影響很大，可重復性較差。

由此可見，針刺治療CIBP 療效明確，今后應(yīng)重點著眼大樣本多中心研究，設(shè)計嚴謹?shù)脑\療方案，參與諸多循證醫(yī)學研究，盡早開展針刺聯(lián)合中藥口服等相關(guān)研究，以期為針刺治療CIBP 提供更多依據(jù)，提高針刺治療本病的臨床療效。