中醫(yī)藥治療EGFR-TKI相關(guān)皮疹的研究進(jìn)展*

姜雪蓮 周 蕾 姚逸臨

（1.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院天山分院，上海 200051；2.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院，國家中醫(yī)臨床研究基地，上海 200032）

據(jù)有關(guān)數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，2020年全球癌癥發(fā)病1 929.3萬人，死亡995.8 萬人，肺癌發(fā)病率位居第2，發(fā)病220.7萬人，占比11.4%，肺癌死亡率高居榜首，死亡179.6 萬人，占所有癌癥死亡人數(shù)的18%，中國2020 年癌癥新發(fā)病例約456.9 萬例，占全球發(fā)病總?cè)藬?shù)的23.7%，其中肺癌發(fā)病人數(shù)為總發(fā)病人數(shù)的17.9%，死亡病例共約300 萬例（其中肺癌為71.5 萬），約占全球癌癥死亡人數(shù)的近三分之一［1］。肺癌早期癥狀并不明顯，因此大多數(shù)肺癌發(fā)現(xiàn)時(shí)已是晚期，錯(cuò)失手術(shù)治療機(jī)會(huì)，對(duì)于晚期肺癌，分子靶向治療現(xiàn)已成為主要治療方法。以表皮生長因子受體為主要靶點(diǎn)的表皮生長因子受體阻滯劑（EGFRIs）可以抑制EGFR途徑的信號(hào)傳導(dǎo)從而抑制腫瘤的進(jìn)展。與傳統(tǒng)治療相比，靶向治療具有簡便易行、副作用小等優(yōu)點(diǎn)，且靶點(diǎn)專一，已成為晚期基因陽性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者的個(gè)體化治療的一線用藥。但臨床研究表明靶向藥物在明顯延長中位無進(jìn)展生存期的同時(shí)也存在以皮疹為主的副反應(yīng)。皮疹雖然沒有生命危險(xiǎn)，但皮疹易發(fā)于頭面部，對(duì)外貌有一定影響，出現(xiàn)皮膚毒性反應(yīng)的患者會(huì)因皮膚病癥狀而感到憂慮，沮喪和抑郁，并退出社交活動(dòng)，社交孤立可能導(dǎo)致抑郁的發(fā)作或惡化［2］。中國抗癌協(xié)會(huì)肺癌專業(yè)委員會(huì)《EGFR-TKI 不良反應(yīng)管理專家共識(shí)》指出，出現(xiàn)3級(jí)皮疹需酌情調(diào)整靶向藥劑量，皮疹治療無效者需停用靶向藥，出現(xiàn)4 級(jí)皮疹必須停用靶向藥［3］，因此在靶向治療NSCLC的同時(shí)皮疹的治療十分重要。

1 EGFR-TKI治療晚期NSCLC的療效及副反應(yīng)

近年來NSCLC的治療手段日益先進(jìn)，分子靶向藥物的問世開啟了肺癌治療的新篇章，將NSCLC的治療推向了一個(gè)前所未有的新階段。多項(xiàng)臨床研究表明EGFRTKI可明顯延長NSCLC中位無進(jìn)展生存期，但同時(shí)也會(huì)出現(xiàn)一定的不良反應(yīng)，其中以皮膚毒性反應(yīng)最明顯，臨床以皮疹多見。有研究發(fā)現(xiàn)AZD9291治療晚期NSCLC發(fā)生的不良事件中皮疹占40%，僅次于腹瀉（47%）［4］，Luxlung3、Lux-lung6兩項(xiàng)Ⅲ期臨床研究結(jié)果表明阿法替尼治療組患者的皮疹發(fā)生率為80%～100%，最常見的治療相關(guān)3級(jí)或4級(jí)不良事件為皮疹或痤瘡（14.6%）［5-6］。一項(xiàng)Ⅲ期開放性研究WJTOG 3405 結(jié)果表明，對(duì)于EGFR 19（+）或L858R突變的晚期NSCLC患者，吉非替尼治療組85%的患者發(fā)生了皮疹不良反應(yīng)［7］。

2 西醫(yī)對(duì)皮疹的認(rèn)識(shí)與治療

西醫(yī)認(rèn)為皮疹是以皮膚黏膜急性炎癥的反應(yīng)為主，亦稱為藥物性皮炎，有一定的潛伏期。臨床有研究認(rèn)為炎性細(xì)胞因子與皮疹的發(fā)生具有相關(guān)性，皮疹患者的免疫活性較正常偏高，進(jìn)而促進(jìn)炎性反應(yīng)，繼而發(fā)生皮疹，皮疹會(huì)隨著用藥時(shí)間的延長而加重［8］。參照2017年美國衛(wèi)生和公眾服務(wù)部發(fā)布的常見不良反應(yīng)事件評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（CTCAE5.0版），將皮疹按不同分級(jí)進(jìn)行治療：1級(jí)外用激素或抗生素，2 級(jí)及以上口服抗生素為主，或聯(lián)合抗過敏藥物，3級(jí)加用激素，同時(shí)調(diào)整靶向藥用量，4級(jí)需停用靶向藥［3］。然而激素、抗生素及抗過敏藥物長期使用也會(huì)產(chǎn)生一定的副作用。因此需要尋求一種針對(duì)EGFR-TKI引起的皮疹更為安全有效的治療方法。

3 中醫(yī)對(duì)皮疹病因病機(jī)的認(rèn)識(shí)及治則

EGFR-TKI 藥物所致皮膚毒性反應(yīng)屬中醫(yī)學(xué)“藥疹”“藥毒”“瘙癢”等范疇。對(duì)其病因病機(jī)的記載早已有之，《素問·生氣通天論》中有“汗出見濕，乃生痤痱”等描述。巢元方在《諸病源候論·頭面身體諸瘡候》中說“肺主氣，候于皮毛；脾主肌肉。氣虛則肌腠開，為風(fēng)濕所乘；內(nèi)熱則脾氣溫，脾氣溫則肌肉生熱也。濕熱相搏，故頭面身體皆生瘡也”?？梢?，古代醫(yī)家認(rèn)為藥毒與風(fēng)、濕、熱等邪毒有關(guān)，與肺、脾、胃臟腑關(guān)系密切。

現(xiàn)代醫(yī)家也認(rèn)為藥毒是由患者素體正氣虧虛，稟賦不耐，血熱內(nèi)蘊(yùn)，復(fù)因感受藥物特殊之毒內(nèi)侵所致。我們認(rèn)為“藥毒”總由稟賦不耐，邪毒侵犯所致，病久藥毒灼傷津液，氣陰兩傷，肌膚失養(yǎng)。由陳紅風(fēng)主編的第2 版《中醫(yī)外科學(xué)》將藥毒的病因病機(jī)歸納為風(fēng)熱侵襲，濕毒蘊(yùn)膚，熱毒入營和氣陰兩虛?，F(xiàn)代名老中醫(yī)王文春教授認(rèn)為藥毒在發(fā)病的不同時(shí)期，病機(jī)不盡相同。王文春教授將藥毒分為毒邪外襲、肌膚蘊(yùn)熱，熱毒入營及氣陰兩虛3 個(gè)證型，分別治以清熱利濕解毒，清營解毒，益氣養(yǎng)陰、清解余毒［9］。孫建立在國醫(yī)大師劉嘉湘教授的指導(dǎo)下用中藥聯(lián)合吉非替尼治療晚期NSCLC患者101 例，并對(duì)其臨床療效及證候變化進(jìn)行分析，首次提出服用吉非替尼后患者主要病機(jī)特點(diǎn)為熱毒傷陰，余毒未凈，治以養(yǎng)陰解毒為原則［10］。此外，許海柱等通過聚類分析方法觀察了506 例接受EGFR-TKI 治療的NSCLC 患者，主要證型為肺陰虧虛證和氣陰兩虛證，分別占55.53%、28.66%［11］。

4 中醫(yī)藥治療EGFR-TKI相關(guān)皮疹的臨床研究

4.1 中藥內(nèi)服 近年來，各醫(yī)家在對(duì)“藥疹”病機(jī)認(rèn)識(shí)的基礎(chǔ)上結(jié)合個(gè)人臨床經(jīng)驗(yàn)，采用經(jīng)方加減或自擬方，治以益氣養(yǎng)陰潤燥、清熱解毒涼血、疏風(fēng)止癢等方法，在EGFR-TKI 相關(guān)性皮疹的防治中取得了一定的療效。常歡［12］在一項(xiàng)臨床試驗(yàn)中觀察了清宣肺熱法中藥內(nèi)服聯(lián)合1%紅霉素軟膏+1%氫化可的松外用（治療組）對(duì)比單純1%紅霉素軟膏+1%氫化可的松外用（對(duì)照組）治療EGFR-TKI 所致皮疹的療效，結(jié)果表明治療7、14 d 后治療組有效率分別為66.7%、93.3%，對(duì)照組有效率分別為33.3%、63.3%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。彭艷梅［13］研究發(fā)現(xiàn)，口服滋燥養(yǎng)榮顆粒聯(lián)合維生素E乳外用治療靶向藥物引起的皮膚干燥較單純外用維生素E乳療效更好。蘇孟等［14］在一項(xiàng)研究中觀察了氫化可的松外用聯(lián)合消疹止癢方中藥口服對(duì)比單純氫化可的松外用治療EGFR-TKI 相關(guān)皮疹，結(jié)果表明聯(lián)合用藥組患者皮疹改善程度及生活質(zhì)量優(yōu)于單純氫化可的松外用組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。衣珊［15］對(duì)比了內(nèi)服健脾祛濕解毒湯聯(lián)合外涂尤卓爾及單純尤卓爾外用治療吉非替尼相關(guān)皮疹的療效，研究表明健脾祛濕解毒湯內(nèi)服+尤卓爾外用組皮疹治療有效率更高，且中醫(yī)證候積分改善情況優(yōu)于單純外用尤卓爾組（主要是在皮疹程度及瘙癢癥狀積分方面）。張琴［16］在芪防歸芍湯口服對(duì)比米諾環(huán)素治療EGFR-TKI 相關(guān)皮疹的臨床觀察中發(fā)現(xiàn)，芪防歸芍湯在皮疹分級(jí)、皮疹治療有效率及中醫(yī)證候積分方面均優(yōu)于米諾環(huán)素組。另有研究觀察了自擬中藥方疏風(fēng)消疹湯聯(lián)合氫化可的松及紅霉素軟膏外用治療肺癌靶向藥物相關(guān)皮疹，結(jié)果表明中藥內(nèi)服聯(lián)合藥膏外用組療效顯著優(yōu)于單純外用藥膏組［17］。一項(xiàng)五味消毒飲加味口服聯(lián)合莫匹羅星軟膏外用對(duì)比單純莫匹羅星軟膏外用治療熱毒瘀結(jié)型吉非替尼相關(guān)皮疹的臨床研究表明，中藥聯(lián)合治療組總有效率明顯高于單純莫匹羅星軟膏外用組（93.3%vs63.3%），且在中醫(yī)證候療效方面中藥聯(lián)合治療組總有效率更高［18］。

4.2 中藥外用 總的說來EGFR-TKI 相關(guān)皮膚毒性屬藥毒范疇，多由風(fēng)濕熱毒引起，且肺臟有其特定的生理特點(diǎn)?！胺握撸迮K六腑之蓋也”，又肺為嬌臟，在竅為鼻，在體合皮，其華在毛，與自然界緊密相連，由于肺為華蓋，通于外界，故溫邪外侵，首先犯肺，肺又外合皮毛，皮毛受到風(fēng)寒燥濕外邪的侵襲，也會(huì)累及于肺，故無論外感、內(nèi)傷或他臟病變，皆可病及于肺，致使肺氣宣發(fā)肅降失司，則氣機(jī)瘀滯，腠理閉塞，可見皮疹、發(fā)斑等?；诖耍钇浇淌谟们?、潤、補(bǔ)等法，從肺論治，創(chuàng)立“LG09 老鸛草方”外洗治療EGFR-TKI 相關(guān)皮疹以清瀉肺熱、涼血消風(fēng)［19］。《理瀹駢文》載“外治之理，即內(nèi)治之理，外治之藥，即內(nèi)治之藥”，中醫(yī)外治法古已有之，對(duì)于EGFR-TKI 相關(guān)性皮疹，外用藥物可快速透過皮毛腠理，由外及里，最終達(dá)到治療的目的。李陽等［20］在一項(xiàng)研究中觀察清熱解毒祛濕方煎湯外洗對(duì)比爐甘石洗劑治療靶向藥物相關(guān)性皮疹的療效，結(jié)果顯示兩組總有效率分別為93.3%、66.7%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。劉戴維［21］觀察了止癢平膚液聯(lián)合米諾環(huán)素治療EGFR-TKI所致中/重度皮疹（根據(jù)MACSS皮疹評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)）的療效，治療組予內(nèi)服米諾環(huán)素+止癢平膚液外用，對(duì)照組予內(nèi)服米諾環(huán)素+外用安慰劑。結(jié)果顯示治療后治療組有效率為93.3%，患者口服米諾環(huán)素中位用量為600 mg，對(duì)照組有效率為86.7%，患者口服米諾環(huán)素中位用量為1 400 mg。最終表明治療組療效顯著優(yōu)于對(duì)照組，且外用止癢平膚液可減少口服米諾環(huán)素劑量，進(jìn)而減輕EGFR-TKI 所致消化道副反應(yīng)。董風(fēng)林等［22］在一項(xiàng)臨床研究中將肺癌靶向治療相關(guān)性皮疹患者隨機(jī)分為兩組，一組予單純夫西地酸乳膏外用作為對(duì)照組，另一組在夫西地酸乳膏外用基礎(chǔ)上加用消疹止癢方濕敷作為觀察組。結(jié)果表明治療后觀察組患者在皮疹嚴(yán)重程度分級(jí)、瘙癢評(píng)分及皮膚病生活質(zhì)量評(píng)分方面均優(yōu)于對(duì)照組，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。周家程［23］觀察了紫芩油膏對(duì)比紅霉素軟膏外用治療EGFR-TKI相關(guān)皮疹，研究表明紫芩油膏組患者皮疹改善情況明顯優(yōu)于紅霉素軟膏組。黎鋼等［24］用其院內(nèi)制劑歸黃紫草膏對(duì)比紅霉素軟膏治療EGFR-TKI 所致痤瘡樣皮疹，研究發(fā)現(xiàn)歸黃紫草膏組患者總有效率高于紅霉素軟膏組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。臨床有研究對(duì)比了清肺潤燥膏對(duì)比醋酸曲安奈德乳膏治療EGFR-TKI相關(guān)皮疹的療效，結(jié)果表明清肺潤燥膏組在皮疹改善方面及提高生活質(zhì)量方面均優(yōu)于醋酸曲安奈德乳膏治療組［25］。劉譯鴻等［26］在一項(xiàng)臨床研究中觀察自擬消疹解毒方聯(lián)合紅霉素軟膏外用對(duì)比單獨(dú)消疹解毒方外用及單純紅霉素軟膏外用治療靶向藥物相關(guān)性皮疹，結(jié)果表明聯(lián)合用藥組皮疹治療總有效率優(yōu)于單純中藥組及單純西藥組，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

4.3 中藥內(nèi)服聯(lián)合外用 對(duì)于EGFR-TKI 相關(guān)性皮疹，通過辨證論治擬定內(nèi)服中藥方，同時(shí)外用藥物可更快更好地直達(dá)病所，起效迅速，內(nèi)服配合外用效果更佳。關(guān)雅素等［27］觀察了自擬益氣養(yǎng)陰解毒方口服聯(lián)合外用對(duì)比外用百多邦治療EGFR-TKI 相關(guān)皮疹，結(jié)果表明益氣養(yǎng)陰解毒方治療組患者皮疹改善程度優(yōu)于外用百多邦組，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。張譽(yù)華等［28］將80例接受EGFR-TKI 治療且出現(xiàn)皮疹的肺癌患者隨機(jī)分為兩組進(jìn)行觀察研究，治療組予養(yǎng)肺消疹方內(nèi)服+外用，觀察組予氫化可的松乳膏外涂。結(jié)果表明，治療組療效明顯優(yōu)于觀察組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。姚逸臨等［29］觀察了自擬益氣養(yǎng)陰解毒方內(nèi)服加外用對(duì)比氫化可的松外用對(duì)NSCLC 患者靶向治療相關(guān)皮膚毒性反應(yīng)的影響。結(jié)果中藥治療組患者皮疹、皮膚干燥分級(jí)均優(yōu)于氫化可的松外用組，且DLQI評(píng)分更低，生活質(zhì)量更高，均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。蘇運(yùn)［30］將EGFR-TKI 相關(guān)性皮疹（濕熱證）患者隨機(jī)分為治療組（予消風(fēng)散加味內(nèi)服+外用）和對(duì)照組（口服米諾環(huán)素膠囊+外用紅霉素軟膏），研究結(jié)果提示治療組患者皮疹緩解率高于對(duì)照組，且皮疹首次緩解時(shí)間更早。

4.4 文獻(xiàn)研究 多位作者通過文獻(xiàn)檢索的方法，分析總結(jié)治療EGFR-TKI 相關(guān)皮疹的中藥功效類別、用藥頻次等，發(fā)現(xiàn)清熱藥為使用頻率最高的類別，尤以清熱解毒藥為主，其次分別為補(bǔ)虛藥、解表藥，使用頻率較高的單味藥分別為甘草、金銀花、生地黃、苦參、荊芥、白鮮皮等［31-33］。另有文獻(xiàn)顯示治療EGFR-TKI相關(guān)皮疹的中藥以清熱藥、補(bǔ)虛藥居多，共有15 味中藥使用頻率大于2%，其中清熱藥的使用率達(dá)60%，四氣五味以寒、溫、甘、苦藥物居多，歸經(jīng)則以入肝經(jīng)、肺經(jīng)中藥為多，其中單味藥使用較多的是金銀花、生甘草、白鮮皮、苦參、荊芥、防風(fēng)［34-35］。此外，多項(xiàng)Meta 分析結(jié)果表明中醫(yī)藥治療EGFR-TKI 相關(guān)性皮疹的療效優(yōu)于西醫(yī)治療，并能提高患者生活質(zhì)量［36-38］。

5 問題與展望

近十年來改善晚期腫瘤患者的生活質(zhì)量日益受到關(guān)注，EGFR-TKI 的應(yīng)用延長了晚期肺癌患者的無進(jìn)展生存期，然而其相關(guān)皮膚毒性反應(yīng)給患者帶來一定痛苦。雖然多數(shù)藥物所致皮疹在停藥后會(huì)自行恢復(fù)，然而再次用藥會(huì)再次誘發(fā)皮疹，臨床上并沒有治療皮疹的特效藥。目前的專家共識(shí)及指南均推薦抗生素、激素甚至抗過敏藥物治療EGFR-TKI 所致皮疹，然而臨床療效并不顯著，患者因反復(fù)出現(xiàn)皮疹而減量甚至停藥的事件常有發(fā)生。因此，尋求一種有效減輕皮疹副反應(yīng)，提高患者生活質(zhì)量的治療方法十分重要。近年來多項(xiàng)臨床研究證實(shí)中醫(yī)藥治療EGFR-TKI 相關(guān)皮膚毒性反應(yīng)療效顯著，為EGFR-TKI 相關(guān)皮膚毒性反應(yīng)治療提供了新思路。然而對(duì)于EGFR-TKI 所致皮膚毒性反應(yīng)的中醫(yī)辨證分型及治療，現(xiàn)代醫(yī)家尚未達(dá)成一致的觀點(diǎn)，未能形成統(tǒng)一的規(guī)范，且目前多數(shù)臨床研究樣本量較小，且循證醫(yī)學(xué)證據(jù)不足，在臨床中廣泛推廣應(yīng)用仍需進(jìn)一步深入的研究，進(jìn)一步明確皮膚毒性反應(yīng)機(jī)制，積累大量臨床資料以期探索更為有效的治療方法提高晚期肺癌患者生活質(zhì)量。臨床上尚需各醫(yī)家結(jié)合自身經(jīng)驗(yàn)及臨床實(shí)際情況辨證加減用藥。