遺傳性易栓癥的2 例分析

唐嬌 陳茗 張煥基 林茂歡

作者單位：1.中山大學(xué)附屬第八醫(yī)院心內(nèi)科（518033）

2.中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科

3.中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院心內(nèi)科

*通信作者

深靜脈血栓形成（DVT）指血液在深靜脈內(nèi)不正常凝結(jié)引起靜脈回流障礙，常發(fā)生于下肢。血栓脫落可導(dǎo)致肺動(dòng)脈栓塞（PTE），DVT 與PTE 統(tǒng)稱為靜脈血栓栓塞癥（VTE）。易栓癥是引起VTE 的病因之一。易栓癥一般分為遺傳性和獲得性。蛋白C（PC）、蛋白S（PS）和抗凝血酶（AT）缺陷是中國(guó)人群最常見(jiàn)的遺傳性易栓癥致病機(jī)制［1］。本文回顧性分析中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院收治的2例遺傳性易栓癥，結(jié)合文獻(xiàn)對(duì)其診療過(guò)程進(jìn)行討論和分析，以提高對(duì)易拴癥的認(rèn)識(shí)。

1 病例資料

患者1，女，25 歲，因“左下肢腫痛10 天，氣促3 天”入院?；颊?0 天前無(wú)明顯誘因出現(xiàn)左下肢腫痛，外院考慮“筋膜炎”，予“塞來(lái)昔布”對(duì)癥治療。3 天前出現(xiàn)氣促，伴乏力、頭暈，無(wú)胸痛、咯血、呼吸困難等。我院急診查CTPA示：肺動(dòng)脈主干分叉處及雙肺動(dòng)脈干及其分支多發(fā)血栓形成，考慮“急性肺栓塞”，予“阿替普酶8 mg iv 并生理鹽水50 ml+阿替普酶52 mg 靜脈泵入”溶栓，序貫予“克賽0.6 ml 皮下注射q12h”，后予“利伐沙斑15 mg bid”，3 天后復(fù)查CTPA 示：肺動(dòng)脈主干分叉處血栓已吸收，雙肺動(dòng)脈干及其分支內(nèi)血栓較前減少、縮小。未婚未育，否認(rèn)避孕藥使用史。家族中多位親屬有“DVT 和PTE”病史。查體：體溫：36.2℃，脈搏：83 次/分，呼吸：26 次/分，血壓：117/103 mmHg。神志清楚，心、肺、腹無(wú)異常。雙小腿浮腫，左小腿周徑49 cm，右小腿周徑48 cm。輔助檢查：三大常規(guī)、生化、甲狀腺功能、傳染病、腫瘤標(biāo)志物未見(jiàn)明顯異常，凝血功能：D-二聚體：168.62 mg/L FEU，下肢血管超聲：左側(cè)腓靜脈遠(yuǎn)端內(nèi)異常實(shí)質(zhì)性回聲，考慮深靜脈血栓形成。初步診斷：CVT?？功?-糖蛋白1 抗體、抗心磷脂抗體三項(xiàng)、類風(fēng)濕兩項(xiàng)、血管炎四項(xiàng)、風(fēng)濕四項(xiàng)、免疫八項(xiàng)、抗雙鏈DNA抗體陰性，除抗PCNA 抗體++外余抗ANA 抗體譜均陰性，基本排除自身免疫性疾病和抗凝脂綜合征。易栓癥檢測(cè)提示：蛋白C64.4%↓（ref：70%-140%），蛋白S65.1%（ref：60%-130%），抗凝血酶III40.3%↓↓（ref：85%-135%），考慮易栓癥。因患者年齡<50 歲，家族中多人VTE 病史，不排除遺傳性易栓癥可能?；驒z測(cè)提示SERPINC1 基因雜合致病性變異（見(jiàn)表1），家系檢測(cè)父親雜合攜帶，母親未檢出，此位點(diǎn)突變可引起遺傳性AT-Ⅲ缺乏癥，呈常染色體顯性或隱性遺傳。出院后予利伐沙班長(zhǎng)期抗凝治療。患者2，女，31 歲，因“左下肢腫痛7 年，右下肢腫痛1周”入院。患者7 年前正常妊娠自然分娩后出現(xiàn)左下肢腫痛，外院診斷“DVT”，并行腔靜脈濾器植入術(shù)，術(shù)后規(guī)律服用抗凝藥。3 年再次妊娠，停用抗凝藥，予保胎后自然分娩。1 周前無(wú)明顯誘因出現(xiàn)右下肢腫痛，無(wú)胸痛、咯血、呼吸困難、氣促等不適，外院查CTV 示：右側(cè)脛后靜脈未顯影，考慮閉塞；右側(cè)髂靜脈、股靜脈近段顯影不良，考慮血栓形成，相應(yīng)管腔中-重度狹窄。予抗凝、止痛等治療，癥狀緩解。為進(jìn)一步診治入院。已婚已育，否認(rèn)避孕藥使用史，否認(rèn)家族中類似疾病史。查體：體溫：37.0℃，脈搏：79次/分，呼吸：20 次/分，血壓：97/63 mmHg。神志清楚，心、肺、腹未見(jiàn)異常，雙下肢無(wú)水腫。輔助檢查：三大常規(guī)、生化、甲狀腺功能、傳染病、腫瘤標(biāo)志物未見(jiàn)明顯異常，凝血功能：D-二聚體：0.79 mg/L FEU，抗β2-糖蛋白1 抗體、抗心磷脂抗體三項(xiàng)、類風(fēng)濕兩項(xiàng)、血管炎四項(xiàng)、風(fēng)濕四項(xiàng)、免疫八項(xiàng)、抗ANA 抗體譜、抗雙鏈DNA 抗體陰性，下肢動(dòng)靜脈彩超未見(jiàn)異常。易栓癥檢測(cè)提示：蛋白C 41.5%↓（ref：70%-140%），蛋白S 84.8%（ref：60%-130%），抗凝血酶III82.6%（ref：85%-135%），考慮易栓癥。因患者年齡<50歲，復(fù)發(fā)性VTE，考慮遺傳性易栓癥?；驒z測(cè)提示PROC基因雜合致病性變異，可導(dǎo)致PC 缺乏引起的易栓癥3 型，呈常染色體顯性或隱性遺傳（見(jiàn)表2）。出院后予利伐沙班長(zhǎng)期抗凝治療。

表1 患者1 基因突變結(jié)果

表2 患者2 基因突變結(jié)果

2 討 論

易栓癥（Thrombophilia）是指抗凝蛋白、凝血因子、纖溶蛋白等遺傳性或獲得性缺陷，或存在獲得性危險(xiǎn)因素導(dǎo)致高血栓栓塞傾向［5］。遺傳性易栓癥主要包括凝血因子V基因G1691A 突變（leiden 突變）、凝血酶原G20210A 突變、PC 缺陷、PS 缺陷、AT-III 缺陷、純合型亞甲基四氫葉酸還原酶（MTHFR）基因突變等［2］。獲得性易栓癥常見(jiàn)于易栓疾?。ㄈ缈鼓C合征、腫瘤性疾病等）以及易栓狀態(tài)［8］。易栓癥臨床表現(xiàn)主要為VTE，某些類型亦可表現(xiàn)為年輕早發(fā)的急性冠脈綜合征等動(dòng)脈血栓事件，其中DVT 和PTE 最常見(jiàn)［5］。

目前尚無(wú)充分證據(jù)表明常規(guī)遺傳性易栓癥篩查有助于改善VTE 患者預(yù)后，故目前只推薦高危人群（有明顯VTE 家族史、復(fù)發(fā)性VTE）或者具有抗凝蛋白缺陷特殊臨床表現(xiàn)的患者行遺傳性易栓癥篩查［8］?；颊? 有明確VTE家族史，患者2 為復(fù)發(fā)性VTE，均為高?；颊?，輔助檢查排除抗磷脂綜合征以及腫瘤性疾病等常見(jiàn)獲得性病因，行遺傳性易栓癥篩查非常有指征。

遺傳性易栓癥篩查項(xiàng)目包括抗凝血酶、PC、PS 活性。靜脈血栓事件急性期可因抗凝蛋白消耗，出現(xiàn)抗凝蛋白水平暫時(shí)性下降；肝素對(duì)抗凝血酶活性有一定影響，建議停用至少24h 再行檢測(cè)；華法林抗凝治療中常伴有PC 和PS活性下降，建議停用至少2 周再行檢測(cè)［4］。患者1PC 輕度降低，因急性肺栓塞史，不排除受VTE 急性期影響。肝素可增加AT-III 活性，患者1 已使用肝素情況下，抗凝血酶III 活性仍明顯降低，AT-III 缺陷癥診斷明確?；颊?PC 水平降低，結(jié)合病史和輔助檢查可排除VTE 急性期影響，雖檢測(cè)前予利伐沙班治療，但目前尚無(wú)文獻(xiàn)指出利伐沙班對(duì)PC 檢測(cè)影響，考慮PC 水平下降具有臨床意義。

遺傳性易栓癥的確診依賴基因診斷，已報(bào)道多個(gè)位點(diǎn)突變可導(dǎo)致AT-III、PC、PS 不同程度改變，但并非所有突變均有意義。美國(guó)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)和基因組學(xué)（ACMG）基于28 個(gè)判斷標(biāo)準(zhǔn)（criteria）將變異位點(diǎn)分為了致病性（Pathogenic）、可能致病性（Likely pathogenic）、意義未明（Uncertain significance）、可能良性（Likely benign）和良性（Benign）五個(gè)級(jí)別［3］?；颊? 基因檢測(cè)示SERPINC1 基因雜合致病性變異，患者2 基因檢測(cè)提示PROC 基因雜合致病性變異，均為最高等級(jí)的突變，有臨床意義。

編碼AT-Ⅲ的SERPINC1 基因?qū)ν蛔兠舾行詷O高，任何微小的突變都可能導(dǎo)致AT-Ⅲ缺陷，使血栓形成風(fēng)險(xiǎn)增加9.8 倍［6］。遺傳性AT 缺陷分兩型：Ⅰ型為AT 活性和含量降低；II 型為含量正常，但功能降低。臨床上常見(jiàn)的AT缺乏多為II 型，目前我院只能檢測(cè)AT-III 活性，暫無(wú)法判斷患者1 分型。生理?xiàng)l件下，PROC 基因編碼的PC 主要以無(wú)活性的酶原形式存在，可被內(nèi)皮細(xì)胞表面的凝血酶和血栓調(diào)節(jié)蛋白復(fù)合體激活成APC，在協(xié)同因子PS 存在時(shí)，可選擇性降解凝血因子Va 和VIIIa，發(fā)揮抗凝作用［2］。PROC基因突變引起PC 量或活性下降，導(dǎo)致抗凝功能受損。遺傳性PC 缺乏常見(jiàn)突變有Arg189Trp、Asp297His、K193del、Arg147Trp、Lys150del。Arg189Trp 突 變 不 顯 著 影 響PC 含量，但會(huì)導(dǎo)致蛋白結(jié)構(gòu)改變，阻礙PC 發(fā)揮作用，是中國(guó)VTE 的普遍危險(xiǎn)因素［7］。

易栓癥長(zhǎng)期管理主要目標(biāo)是預(yù)防血栓事件復(fù)發(fā)。對(duì)于血栓反復(fù)發(fā)作且無(wú)明顯出血風(fēng)險(xiǎn)的患者，應(yīng)行長(zhǎng)期/終生抗凝［5］。低分子肝素和華法林可有效應(yīng)對(duì)急發(fā)血栓栓塞以及長(zhǎng)期治療血栓栓塞性疾病，新型口服抗凝藥亦有效，并且可能比肝素和華法林更安全，顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)更?。?］。病例兩名患者均予利伐沙班終生抗凝。

靜脈血栓屬于多基因-環(huán)境因素疾病，遺傳因素占60%以上［3］。遺傳性易栓癥相關(guān)抗凝蛋白缺陷的檢測(cè)受多種因素影響，近些年來(lái)基因檢測(cè)技術(shù)的發(fā)展，可使其獲得早期診斷。對(duì)高危VTE 患者，建議盡早行基因檢測(cè)，以早診斷早治療，從而調(diào)整抗凝方案以更好預(yù)防血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)。

本文2 例病例數(shù)據(jù)收集不涉及個(gè)人隱私和商業(yè)利益，經(jīng)中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院倫理委員會(huì)審批，且研究前獲患者知情同意。