滋腎通髓方結(jié)合早期溶栓對急性腦卒中患者腦神經(jīng)遞質(zhì)、血管儲備功能及脂質(zhì)過氧化的影響

施婷婷,周焱萍

張家港市中醫(yī)醫(yī)院,江蘇 張家港 215600

腦卒中屬于一種急性腦血管病,又稱中風(fēng),是因急性腦循環(huán)障礙引起的局部或全面腦功能缺損綜合征,主要分為缺血性腦卒中、出血性腦卒中兩類,其中缺血性卒中患者占70%～80%[1]。該疾病具有起病較急,病情變化快速、來勢兇猛、易復(fù)發(fā)等特點,患者主要有腦神經(jīng)功能障礙的臨床表現(xiàn)。即使在腦梗死早期,發(fā)生梗死的中心部位壞死仍具有不可逆性,不過經(jīng)及時改善組織代謝,恢復(fù)血流,依然能夠搶救僅有功能改變的梗死周圍組織,防止組織進(jìn)一步壞死。血栓栓塞可導(dǎo)致大部分腦梗死患者顱內(nèi)動脈閉塞,所以最合理的治療是恢復(fù)血管再通,而溶栓為最有效的治療方法[2]。目前,重組組織型纖溶酶原激活劑是治療早期急性腦卒中的首選藥物,但有研究指出單獨使用該藥物治療,效果欠佳[3]。另有研究發(fā)現(xiàn),早期采用重組組織型纖溶酶原激活劑溶栓治療急性腦卒中可導(dǎo)致患者再出血或缺血再灌注損傷等,損傷神經(jīng)功能[4-5]。中醫(yī)將缺血性卒中列入中風(fēng)范疇,而血瘀是引起中風(fēng)的關(guān)鍵因素,所以活血化瘀、滋腎通髓治療中風(fēng)尤為關(guān)鍵。本研究旨在探討滋腎通髓方結(jié)合早期溶栓治療急性腦卒中患者的臨床療效,為臨床用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇2021年9月至2022年6月在張家港市中醫(yī)醫(yī)院就診的急性腦卒中156例患者,隨機(jī)將患者分為觀察組78例和對照組78例。兩組患者性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)、發(fā)病至就診時間等一般資料比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),具有可比性,見表1。所有患者及家屬均簽署本研究方案知情同意書,本研究已通過張家港市中醫(yī)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn),批號:KY2022-6-4-1。

表1 兩組患者一般資料比較 例)

1.2 病例納入與排除標(biāo)準(zhǔn)(自擬)納入標(biāo)準(zhǔn):(1)經(jīng)顱MRI或CT確診為急性腦卒中患者;(2)首次發(fā)病患者;(3)發(fā)病至救治時間在4.5 h內(nèi)者;(4)臨床資料完整。

排除標(biāo)準(zhǔn):(1)有藥物禁忌證者;(2)患有顱腦外傷者或存在顱腦手術(shù)史者;(3)合并嚴(yán)重心、肝、腎功能不全者;(4)具有精神疾病者;(5)伴有凝血功能障礙者。

1.3 治療方法所有患者入院后均進(jìn)行常規(guī)抗擴(kuò)張腦血管、血小板、營養(yǎng)腦神經(jīng)等治療。對照組給予早期重組組織型纖溶酶原激活劑(勃林格殷格翰公司)靜脈注射治療,以0.9 mg·kg-1計1 min內(nèi)給患者靜脈推注總劑量的10%,另外90%患者在1 h內(nèi)連續(xù)靜脈滴注完成。觀察組在對照組治療基礎(chǔ)上給予滋腎通髓方,方藥組成:熟地黃18 g,何首烏15 g,山藥15 g,益智仁10 g,陳皮10 g,山茱萸10 g,肉蓯蓉10 g,茯苓30 g,當(dāng)歸10 g,黨參20 g,炙甘草5 g。上藥由張家港市中醫(yī)醫(yī)院藥房提供,加水煎煮,每天1劑,分早晚服用。兩組患者均連續(xù)進(jìn)行3個月。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 中醫(yī)癥狀積分、ADL評分、NIHSS評分依據(jù)文獻(xiàn)[6]對患者治療前后中醫(yī)癥狀積分進(jìn)行評價,按照頭暈?zāi)垦?、痰多、頭痛、肢體麻木、肢體強(qiáng)急、氣短乏力等癥狀分別分為無(0分)、輕(2分)、中(4分)、重(6分),各癥狀積分綜合為總中醫(yī)癥狀積分。依據(jù)日常生活能力(activity of daily living,ADL)[7]及美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表:神經(jīng)功能缺損(NIH Stroke Scale,NIHSS)[8]評估患者治療前后的生活能力及神經(jīng)功能缺損程度,其中NIHSS 評分包括11項內(nèi)容,滿分42分,患者神經(jīng)功能缺損越嚴(yán)重得分越高;ADL評分0～100 分,患者日常生活能力越好得分越高。

1.4.2 凝血指標(biāo)采集治療前后患者空腹靜脈血,采用全自動血凝分析儀(Sysmex CA 7000)檢測活化部分凝血活酶時間 (activated partial prothrombin time,APTT)、凝血酶時間(thrombin time,TT)、凝血酶原時間(prothrombin time,PT)。

1.4.3 神經(jīng)遞質(zhì)指標(biāo)采集治療前后患者空腹靜脈血9 mL,4 ℃,3 000 r·min-1離心10 min,離心半徑10 cm,分離血清。檢測血清乙酰膽堿(acetylcholine,ACh),去甲腎上腺素(noradrenaline,NE),多巴胺(dopamine,DA),5-羥色胺(5-hydroxytryptamine,5-HT)神經(jīng)遞質(zhì)水平。

1.4.4 脂質(zhì)過氧化指標(biāo)采集治療前后患者空腹靜脈血3 mL,采用放射免疫法測定血清丙二醛(malondialdehyde,MDA)、過氧化氫酶(catalase,CAT)、脂質(zhì)過氧化 (lipid peroxidation,LPO)、超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)指標(biāo),所有檢測操作步驟均嚴(yán)格按照北京索萊寶科技有限公司提供的試劑盒進(jìn)行。

1.4.5 腦血管儲備功能患者在靜息狀態(tài)下,采用經(jīng)顱多普勒超聲診斷儀(廠家:德國 EME公司;型號:Companion Ⅲ型)檢測其大腦中脈動指數(shù)(pulsatility index,PI),高濃度氧流量下平均流速、動脈平均流速,并計算患者腦血管阻力(cerebrovascular resistance,CVR)。

CVR=[(高濃度氧流量下平均流速-動脈平均流速)/動脈平均流速]×100%

1.5 臨床療效判定標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[5],基本痊愈:患者癥狀消失,與治療前比較,中醫(yī)癥狀評分、NIHSS 評分減少≥90%。顯著進(jìn)步:患者癥狀改善顯著,與治療前比較,45%≤中醫(yī)癥狀評分、NIHSS評分減少<90%。進(jìn)步:患者癥狀減輕,與治療前比較,18%≤中醫(yī)癥狀評分、NIHSS 評分減少<45%。無變化:患者癥狀變化不明顯,中醫(yī)癥狀評分、NIHSS 評分減少<18%。

有效率=(基本痊愈+顯著進(jìn)步+進(jìn)步)/n×100%

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較觀察組臨床療效顯著高于對照組,兩組比較,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(u=2.018,P<0.05),見表2。

表2 兩組患者臨床療效比較 例(%)

2.2 兩組患者治療前后中醫(yī)癥狀積分、ADL評分、NIHSS評分比較治療前,兩組中醫(yī)癥狀積分、ADL評分、NIHSS評分比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療后,兩組中醫(yī)癥狀積分、NIHSS評分均降低,ADL評分升高,組內(nèi)比較,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05);與對照組比較,觀察組各中醫(yī)癥狀積分、NIHSS評分均較低,ADL評分較高,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),見表3。

表3 兩組患者治療前后中醫(yī)癥狀積分、ADL評分、NIHSS評分比較 分)

2.3 兩組患者治療前后凝血指標(biāo)比較治療前,兩組患者APTT、TT、PT指標(biāo)比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療后,兩組的凝血指標(biāo)均升高,組內(nèi)比較,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05);與對照組比較,觀察組各凝血指標(biāo)均較高,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),見表4。

表4 兩組患者治療前后凝血指標(biāo)比較

2.4 兩組患者治療前后神經(jīng)遞質(zhì)水平比較治療前,兩組患者ACh、NE、DA、5-HT水平比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療后,兩組神經(jīng)遞質(zhì)指標(biāo)均升高,組內(nèi)比較,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05);與對照組比較,觀察組各神經(jīng)遞質(zhì)均較高,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),見表5。

表5 兩組患者治療前后神經(jīng)遞質(zhì)水平比較

2.5 兩組患者治療前后脂質(zhì)過氧化水平比較治療前,兩組患者的MDA、CAT、LPO、SOD水平比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療后,兩組患者的MDA、LPO指標(biāo)均顯著降低,CAT、SOD指標(biāo)均顯著升高,組內(nèi)比較,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05);與對照組比較,觀察組各指標(biāo)改善顯著,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),見表6。

表6 兩組患者治療前后脂質(zhì)過氧化水平比較

2.6 兩組患者治療前后腦血管儲備功能比較治療前,兩組患者PI、CVR比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療后,兩組PI均降低,CVR升高,組內(nèi)比較,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05);與對照組比較,觀察組各指標(biāo)改善顯著,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),見表7。

表7 兩組患者治療前后腦血管儲備功能比較

3 討論

腦卒中為常見的神經(jīng)系統(tǒng)疾病,雖然大多患者在發(fā)病急性期經(jīng)搶救可以脫離危險,不過患者預(yù)后仍存在一定程度的認(rèn)知、運動等功能障礙,嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量[9]。近年來,缺血性腦卒中的發(fā)病率呈逐年上升趨勢,其中腦梗死的發(fā)病率居高不下,具有較高的致殘率、致死率。

急性腦梗死的主要致病機(jī)制為腦部血液動脈有血栓形成或出現(xiàn)粥樣硬化,導(dǎo)致血管管腔變窄或閉塞,最終引起腦組織因腦供血不足而壞死,該疾病多發(fā)于高脂血癥、冠心病、高血壓人群,且中老年人易發(fā)[10]。臨床研究表明,早期治療有助于急性腦梗死患者腦部血供的恢復(fù),減少局部再灌注損傷,促進(jìn)患者恢復(fù)神經(jīng)功能。而早期靜脈溶栓治療為主要治療方法,該法操作簡單,創(chuàng)傷性較低,有利于腦組織血流的快速恢復(fù)[11]。其中重組組織型纖溶酶原激活劑早期溶栓治療能夠?qū)植垦龎K進(jìn)行選擇性溶解,促進(jìn)堵塞血管再通,使血流恢復(fù),并利于減少細(xì)胞死亡,對神經(jīng)功能起到一定的保護(hù)作用,不過對于預(yù)后形成偏癱的患者效果不理想,患者偏癱癥狀改善不明顯[12]。中醫(yī)認(rèn)為,腦梗死為中風(fēng)范疇,瘀血為該疾病的病理產(chǎn)物,竅閉神匿,氣血阻滯導(dǎo)致腦髓失養(yǎng)為其主要病機(jī)[13]。

滋腎通髓方中熟地黃具有填精補(bǔ)腎益髓之功,腎精髓足則有益于腦之所藏;山茱萸滋補(bǔ)肝腎,澀精固脫;山藥可補(bǔ)脾固腎益精;何首烏補(bǔ)肝腎、益精血;益智仁健脾益腎;肉蓯蓉陰補(bǔ)腎;茯苓、陳皮具有健脾、化濕之功;當(dāng)歸活血止痛;黨參益氣健脾,且與茯苓、陳皮、當(dāng)歸炙甘草等合用補(bǔ)中益氣效果顯著[14]。

臨床研究表明,腦內(nèi)的神經(jīng)遞質(zhì)主要包括 5-HT、ACh、NE、DA等遞質(zhì),其中5-HT在攝食行為、調(diào)節(jié)體溫、產(chǎn)生疼痛及鎮(zhèn)痛方面均有參與;NE能夠傳遞上行與下行纖維;ACh屬于重要神經(jīng)興奮遞質(zhì),能夠調(diào)節(jié)運動、感覺等過程;DA源于多巴胺能神經(jīng)元,能夠協(xié)調(diào)運動過程且與大腦興奮狀態(tài)密切相關(guān)[15-16]。在眾多神經(jīng)系統(tǒng)疾病進(jìn)展過程中均能發(fā)現(xiàn)異常的神經(jīng)遞質(zhì)存在。有研究指出,腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)在腦損傷恢復(fù)期會顯著減少,特別是在昏迷患者中表現(xiàn)得更為突出[16]。另外,DA是影響腦損傷后意識狀態(tài)的重要神經(jīng)遞質(zhì),腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)異常是腦損傷病灶是不可忽略的因素[17]。本研究結(jié)果顯示,觀察組患者治療后ACh、NE、DA、5-HT神經(jīng)遞質(zhì)指標(biāo)均顯著高于對照組,提示滋腎通髓方有助于提高神經(jīng)遞質(zhì)水平,利于患者腦損傷康復(fù)。

研究發(fā)現(xiàn),脂質(zhì)過氧化在腦神經(jīng)系統(tǒng)病理生理中具有重要作用,且在腦梗死的發(fā)病過程中發(fā)揮重要作用。研究指出,氧自由基全程參與機(jī)體從脂紋形成至斑塊再至粥樣斑塊破裂的腦動脈粥樣硬化過程[18]?；颊咴诎l(fā)生腦梗死之前,體內(nèi)有較少的自由基產(chǎn)生,并存在一些SOD、CAT抗氧化劑,脂質(zhì)過氧化水平不高。一旦發(fā)生當(dāng)腦梗死,體內(nèi)會產(chǎn)生較多的自由基,抗氧化劑活性降低,脂質(zhì)過氧化水平升高。除此之外,由自由基作用所產(chǎn)生的脂質(zhì)過氧化物存在較強(qiáng)的毒性,可使腦組織再灌注損傷加重,促進(jìn)腦梗死發(fā)展,進(jìn)而損害患者神經(jīng)功能[19]。本研究結(jié)果顯示,治療后,觀察組患者的MDA、CAT、LPO、SOD脂質(zhì)過氧化指標(biāo)顯著優(yōu)于對照組,提示滋腎通髓方有助于抗脂質(zhì)過氧化作用。

臨床研究表明,PI可對機(jī)體血管順應(yīng)性進(jìn)行反應(yīng),血管的順應(yīng)性越低PI越高,表明血流越不穩(wěn)定性[20]。有研究指出,CVR降低是發(fā)生急性缺血性腦卒中的獨立危險因素,CVR能夠反映腦內(nèi)血流維持狀態(tài),對腦梗死疾病的發(fā)生、治療效果及患者預(yù)后有一定的評價意義[21]。本研究結(jié)果表明,與對照組比較,觀察組治療后PI指標(biāo)較低,CVR指標(biāo)較高,提示滋腎通髓方可優(yōu)化患者的腦血管儲備功能。

綜上所述,滋腎通髓方結(jié)合早期溶栓可有效改善急性腦卒中患者的中醫(yī)癥狀積分、ADL評分及NIHSS評分,提高患者凝血功能和神經(jīng)遞質(zhì)水平,改善脂質(zhì)過氧化水平及腦血管儲備功能。