循環(huán)腫瘤細(xì)胞與肝細(xì)胞癌分期、中醫(yī)證型及預(yù)后的關(guān)系*

朱帥帥,鄺玉慧,陳曉琦,趙強(qiáng),袁長威,張傳雷,王新亭,陳欣菊

1.河南中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院,河南 鄭州 450046; 2.天津中醫(yī)藥大學(xué),天津 301617;3.河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院,河南 鄭州 450000

根據(jù)美國肝病研究協(xié)會2018年實(shí)踐指南,原發(fā)性肝癌是全球第五大常見腫瘤,也是癌癥相關(guān)死亡的第三大原因[1-2],其中肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)是最常見的肝癌類型,占肝硬化患者原發(fā)性肝臟惡性腫瘤的90%左右。我國肝癌患者約占到世界肝癌患者總數(shù)的55%,其死亡率在國內(nèi)僅次于肺癌,排名第2[3-4]。肝癌死亡的原因多是由于腫瘤的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。循環(huán)腫瘤細(xì)胞(circulating tumor cell,CTC)是從原發(fā)或繼發(fā)性實(shí)體瘤中脫落進(jìn)入血液循環(huán)系統(tǒng)的腫瘤細(xì)胞,被認(rèn)為是腫瘤轉(zhuǎn)移的“種子”,在癌癥轉(zhuǎn)移過程中起著重要作用,也是導(dǎo)致腫瘤復(fù)發(fā)的重要因素。CTC具有不同的表型,包括上皮型、上皮間質(zhì)混合型(簡稱混合型)和間質(zhì)型,不同類型的CTC轉(zhuǎn)移能力不同[5]。上皮間質(zhì)混合型CTC的侵襲轉(zhuǎn)移能力更強(qiáng),惡性程度更高[6]。分析CTC總數(shù)及不同表型與肝癌分期、中醫(yī)證型及預(yù)后的關(guān)系,對臨床預(yù)測預(yù)后、指導(dǎo)治療均有非常重要的意義。隨著現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)技術(shù)的進(jìn)步,CTC檢測的靈敏性、特異性不斷提高。CTC作為液體活檢標(biāo)記物判斷原發(fā)性肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)率報(bào)道較多[7-8],但其與臨床分期、中醫(yī)證型的關(guān)系及生存預(yù)后的研究較少。本研究運(yùn)用CanPatrolTM系統(tǒng)在檢測CTC數(shù)量的基礎(chǔ)上,進(jìn)一步對CTC進(jìn)行分型檢測,通過統(tǒng)計(jì)分析,探討CTC及分型與肝癌患者的中醫(yī)證型、肝癌分期及生存預(yù)后之間的關(guān)系,并進(jìn)一步明確CTC在肝癌發(fā)展中的演變規(guī)律,為肝癌中醫(yī)證型的標(biāo)準(zhǔn)化、客觀化提供一定的參考依據(jù),并為預(yù)測肝癌預(yù)后提供較精準(zhǔn)的生物學(xué)指標(biāo)。

1 資料與方法

1.1 病例納入排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)(1)符合HCC診斷標(biāo)準(zhǔn);(2)均為初診,未接受抗腫瘤治療;(3)年齡18～75歲,性別不限;(4)自愿接受外周血 CTC檢測;(5)患者或其法定代理人知情同意,并簽署知情同意書。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)(1)繼發(fā)性肝癌患者;(2)語言交流障礙及無法完整敘述其病情的患者;(3)既往有精神病史或精神病傾向者;(4)合并肝性腦病患者;(5)妊娠期或哺乳期婦女。

1.1.3 剔除標(biāo)準(zhǔn)(1)不符合診斷標(biāo)準(zhǔn)、納入標(biāo)準(zhǔn)而被誤納入者;(2)資料采集不完善者。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn):符合《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范》(2017年版)的診斷標(biāo)準(zhǔn)[9];中醫(yī)辨證分型標(biāo)準(zhǔn):參照《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》肝癌的中醫(yī)證候標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行診斷[10]。

1.3 研究設(shè)計(jì)先采用橫斷面研究,觀察CTC總計(jì)數(shù)及分型與肝癌分期、中醫(yī)證型的關(guān)系,然后每3個(gè)月隨訪1次,截至2022年12月,完成2年隨訪,分析CTC總計(jì)數(shù)與各期肝癌患者預(yù)后的關(guān)系。

1.4 觀察指標(biāo)主要指標(biāo):CTC計(jì)數(shù)及分型,次要指標(biāo):中醫(yī)證型、肝癌分期、生存率、中位總生存期(median overall survival,mOS)、中位無進(jìn)展生存期(median progression-free survival,mPFS)。

2 結(jié)果

2.1 75例患者臨床資料情況及中醫(yī)證型分布本研究共納入75例原發(fā)性肝癌患者,基本信息詳見表1。經(jīng)正態(tài)性檢驗(yàn),CTC總計(jì)數(shù)及分型均不符合正態(tài)性分布,采用M(Q25,Q75)表示(表2)。在中醫(yī)證型總體分布中以濕熱聚毒證所占比例最高,共27例,占36%;其次是肝氣郁結(jié)證26例,占34%;氣滯血瘀證14例,占19%;肝陰虧虛證8例,占11%。中醫(yī)證型在不同肝癌分期中的分布經(jīng)統(tǒng)計(jì)分析發(fā)現(xiàn),Ⅰb期肝癌患者以肝氣郁結(jié)證為主,Ⅱ期肝癌患者以氣滯血瘀證為主,Ⅲ期肝癌患者以濕熱聚毒證為主,Ⅳ期肝癌患者以肝陰虧虛證為主。

表1 75例患者臨床資料

表2 75例患者CTC及分型資料

2.2 CTC總計(jì)數(shù)、分型計(jì)數(shù)與腫瘤分期的關(guān)系經(jīng)正態(tài)性檢驗(yàn),CTC、上皮型、混合型、間質(zhì)型均不符合正態(tài)分布,采用秩和檢驗(yàn)。分析所得不同腫瘤分期之間CTC總計(jì)數(shù)、上皮型CTC、混合型CTC、間質(zhì)型CTC比較,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見表3。

表3 CTC計(jì)數(shù)及分型計(jì)數(shù)與腫瘤分期的比較

經(jīng)Spearman相關(guān)性分析所得,CTC總計(jì)數(shù)、上皮型CTC、混合型CTC、間質(zhì)型CTC均與腫瘤分期呈正相關(guān)。其中CTC總計(jì)數(shù)與腫瘤分期(rs=0.700,P<0.05)呈強(qiáng)度正相關(guān),上皮型CTC與腫瘤分期(rs=0.354,P<0.05)呈弱性正相關(guān),混合型CTC與腫瘤分期(rs=0.677,P<0.05)呈強(qiáng)度正相關(guān),間質(zhì)型CTC與腫瘤分期(rs=0.392,P<0.05)呈弱性正相關(guān)(表4)。說明肝癌分期越晚CTC總數(shù)越高,同時(shí)存在著更高的惡性表型,提示預(yù)后越差。

表4 CTC總計(jì)數(shù)及分型計(jì)數(shù)與腫瘤分期的Spearman法分析結(jié)果

從表4可以看出,CTC總計(jì)數(shù)及混合型CTC與肝癌分期的相關(guān)性更強(qiáng),提示CTC可以作為肝癌分期的客觀標(biāo)志物。為了進(jìn)一步分析CTC總計(jì)數(shù)及其分型在肝癌分期中的診斷價(jià)值,筆者利用ROC診斷曲線進(jìn)行相關(guān)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析,一般認(rèn)為AUC(ROC曲線下面積)>0.6、P<0.05時(shí)對分期具有判斷價(jià)值(表5,圖1)。

圖1 不同腫瘤分期的CTC及其相關(guān)分型計(jì)數(shù)ROC曲線圖

表5 CTC判斷腫瘤分期模型AUC與P值

ROC診斷曲線分析提示,CTC總計(jì)數(shù)及分型計(jì)數(shù)對判斷Ⅰ期肝癌患者,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),其對Ⅰ期肝癌患者的預(yù)測價(jià)值不大;CTC總計(jì)數(shù)判斷腫瘤Ⅱ期的AUC面積最大為 0.865,之后由大到小為混合型CTC(AUC=0.850)、間質(zhì)型 CTC(AUC=0.746)和上皮型CTC(AUC=0.685),差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),對Ⅱ期肝癌患者有預(yù)測價(jià)值;混合型CTC在判斷Ⅲ期肝癌的AUC面積最大為0.708,其次為CTC總計(jì)數(shù)(AUC=0.700),差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),對Ⅲ期肝癌患者有預(yù)測價(jià)值。CTC總計(jì)數(shù)在判斷Ⅳ期肝癌的AUC面積最大為0.954,其次為混合型CTC(AUC=0.917),差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),兩者AUC均>0.9,表明CTC和混合型CTC對Ⅳ期肝癌患者的預(yù)測價(jià)值均高。說明CTC總計(jì)數(shù)、混合型CTC和間質(zhì)性CTC計(jì)數(shù)與肝癌分期呈正相關(guān),特別是前兩者在Ⅲ、Ⅳ期計(jì)數(shù)更高,提示當(dāng)肝癌分期處于晚期時(shí),CTC總計(jì)數(shù)及惡性表型更高,此時(shí)腫瘤的侵襲轉(zhuǎn)移能力也更強(qiáng)。

2.3 CTC總計(jì)數(shù)及分型計(jì)數(shù)與不同中醫(yī)證型的關(guān)系為了分析CTC總計(jì)數(shù)及分型計(jì)數(shù)與不同中醫(yī)證型之間的聯(lián)系,采用秩和檢驗(yàn)分析,發(fā)現(xiàn)肝癌患者不同中醫(yī)證型與CTC總計(jì)數(shù)、上皮型CTC、混合型CTC、間質(zhì)型CTC比較,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見表6。

表6 CTC總計(jì)數(shù)及分型計(jì)數(shù)與不同中醫(yī)證型的比較 (mL-1)

從表6可以看出,濕熱聚毒和肝陰虧虛兩種證型CTC總計(jì)數(shù)和混合型CTC數(shù)量更多,濕熱聚毒和肝陰虧虛兩種證型為晚期肝癌常見證型,CTC相當(dāng)于中醫(yī)的“癌毒”,肝癌晚期癌毒肆虐,加重?zé)?、瘀、毒、痰?痰熱互結(jié)耗傷陰津。因此,CTC為中醫(yī)證候提供微觀的物質(zhì)基礎(chǔ)。

進(jìn)一步利用ROC診斷模型推斷CTC總計(jì)數(shù)及其各分型計(jì)數(shù)對中醫(yī)證型判斷的價(jià)值。一般認(rèn)為AUC(ROC曲線下面積)>0.6,P<0.05 認(rèn)為該指標(biāo)對于中醫(yī)證型具有判斷價(jià)值,見表7、圖2。

圖2 不同中醫(yī)證型的CTC及其相關(guān)分型計(jì)數(shù)ROC曲線圖

表7 CTC判斷中醫(yī)證型模型AUC與P值

通過分析ROC診斷曲線發(fā)現(xiàn),CTC總計(jì)數(shù)、混合型CTC計(jì)數(shù)在判斷濕熱聚毒證和肝腎陰虛證時(shí)有更高的敏感度和特異度。其中CTC總計(jì)數(shù)在判斷濕熱聚毒證這一證型的診斷效能最高,此時(shí)ROC曲線下面積為0.799,最佳臨界值為15.5,此時(shí)95%的置信區(qū)間為0.881～0.995,診斷效能最佳;混合型CTC在判斷肝陰虧虛證的診斷效能最高,此時(shí)ROC曲線下面積為0.923,最佳臨界值為20.5,此時(shí)95%的置信區(qū)間為0.844～1.000,診斷效能最佳。

由以上得出,CTC總計(jì)數(shù)及混合型CTC在預(yù)測肝癌中醫(yī)證型方面更具有優(yōu)勢,提示CTC總計(jì)數(shù)及混合型CTC均可作為判斷肝癌中晚期中醫(yī)證型的客觀指標(biāo)。

2.4 CTC總計(jì)數(shù)對肝癌患者生存期的影響為了分析CTC總計(jì)數(shù)是否影響Ⅰb～Ⅱ期、Ⅲ期肝癌患者的生存預(yù)后,我們對75例患者進(jìn)行隨訪,其中失訪3例,每3個(gè)月隨訪1次,末次隨訪時(shí)間為2022年12月。采用壽命表法進(jìn)行生存分析,同時(shí)采用Kaplan-Meier法和Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型進(jìn)行單因素分析,分析得出各期肝癌的CTC總計(jì)數(shù)陽性截?cái)嘀稻鶠?5 mL-1(即當(dāng)循環(huán)血中CTC總計(jì)數(shù)≥15 mL-1時(shí),定義為陽性)。經(jīng)分析:Ⅰb～Ⅱ期、Ⅲ期肝癌患者2年病死率分別為43.59%(17/39)、80%(24/30),Ⅳ期肝癌半年病死率100%(3/3)。

進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn),Ⅰb～Ⅱ期肝癌患者CTC總計(jì)數(shù)陰性患者的半年生存率為87.5%,1年、2年生存率分別為65.62%、59.37%,CTC總計(jì)數(shù)陽性患者的半年、1年、2年生存率均為28.57%(表8),二者之間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);Ⅰb～Ⅱ期肝癌患者CTC總計(jì)數(shù)以PFS為隨訪終點(diǎn)時(shí),其陽性患者mPFS為2個(gè)月,陰性患者mPFS為12個(gè)月;K-M曲線分析具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(陽性截?cái)嘀禐?5,P=0.001)(表9,圖3);未進(jìn)行中位總生存期(mOS)統(tǒng)計(jì)是因?yàn)殛幮曰颊叩乃劳鋈藬?shù)未達(dá)到 1/2;Cox 回歸單因素分析顯示,CTC總計(jì)數(shù)陽性是 Ⅰb～Ⅱ期肝癌患者死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[HR:5.084,95%CI(1.667,15.506),P<0.05]。本研究對CTC總計(jì)數(shù)陽性是否為Ⅲ期肝癌患者死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素進(jìn)行分析,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),可能的原因在于晚期肝癌患者由于癌栓、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移等因素影響患者預(yù)后。

圖3 Ⅰb～Ⅱ期肝癌患者CTC總計(jì)數(shù)PFS生存曲線

表8 Ⅰb～Ⅱ期肝癌患者生存率表

表9 Ⅰb～Ⅱ期肝癌患者CTC總計(jì)數(shù)無進(jìn)展生存期生存分析表

Ⅲ期肝癌患者CTC總計(jì)數(shù)以無進(jìn)展生存期(progressively free survival,PFS)為隨訪終點(diǎn)時(shí),其陽性患者mPFS為5個(gè)月,陰性患者mPFS為10個(gè)月;K-M曲線分析具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(陽性截?cái)嘀禐?5,P=0.003)(表10,圖4);Ⅲ期肝癌患者CTC總計(jì)數(shù)以(overall survival,OS)為隨訪終點(diǎn)時(shí),其陽性患者mOS為8個(gè)月,陰性患者mOS為15個(gè)月;K-M曲線分析具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(陽性截?cái)嘀禐?5,P=0.034)(表11,圖5)。

表10 Ⅲ期肝癌患者CTC總計(jì)數(shù)PFS生存分析

表11 Ⅲ期肝癌患者CTC總計(jì)數(shù)OS生存分析表

由以上數(shù)據(jù)可以證明,當(dāng)患者體內(nèi)CTC總計(jì)數(shù)低于陽性截?cái)嘀禃r(shí),Ⅰb～Ⅱ期、Ⅲ期肝癌患者的生存率明顯提高,mPFS、mOS明顯延長。因此,CTC總計(jì)數(shù)可以成為Ⅰb～Ⅱ期、Ⅲ期HCC患者生存預(yù)后客觀預(yù)測指標(biāo)。

3 討論

3.1 中醫(yī)證型與臨床分期的關(guān)系分析肝癌患者由于疾病的發(fā)展,中醫(yī)證型也處于動態(tài)演變中。周蓓等[11]在總結(jié)周岱翰教授對肝癌的臨床辨證論治中結(jié)合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究將肝癌分為早初期、中期、晚期。周岱翰[12]認(rèn)為,肝癌病機(jī)以瘀、熱、虛為主要特點(diǎn),早期以肝熱血瘀證為主,中期以肝盛脾虛證為主,晚期以肝腎陰虛證為主,說明中醫(yī)證型與肝癌的分期具有一定的關(guān)系。因此,研究證型動態(tài)變化規(guī)律、有的放矢,對臨床工作具有很重要的指導(dǎo)意義。

本研究發(fā)現(xiàn),原發(fā)性肝癌患者不同臨床分期中醫(yī)證型分布不同,Ⅰ期主要為肝氣郁結(jié)證、Ⅱ期主要為氣滯血瘀證、Ⅲ主要為濕熱聚毒證、Ⅳ期主要為肝陰虧虛證。肝癌早期主要由于邪氣盛而正氣未衰,肝失疏泄、脾失健運(yùn)主要以肝氣郁結(jié)為主,隨著疾病的進(jìn)展瘀邪、濕邪逐漸增多,癌毒結(jié)聚,以氣滯血瘀、濕熱聚毒為主,后期由于正氣不斷耗傷,癌毒攻伐機(jī)體,出現(xiàn)邪盛正衰的局面,則以肝腎陰虛為主[13]。

3.2 CTC與不同中醫(yī)證型的關(guān)系分析本研究通過Wilcoxon秩和檢驗(yàn)發(fā)現(xiàn),CTC及分型在中醫(yī)證型間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05),CTC和混合型CTC在肝陰虧虛證和濕熱聚毒證中較高。以上研究說明,CTC總數(shù)與其侵襲性分型(間質(zhì)型 CTC和混合型 CTC)與肝癌的進(jìn)展有關(guān),濕熱聚毒證和肝陰虧虛證是中晚期肝癌的常見證型[14-15]。腫瘤組織及其代謝產(chǎn)物在中醫(yī)上稱為癌毒,與CTC內(nèi)涵相同。中期肝癌癌毒熾盛,邪盛正衰,濕熱瘀毒互結(jié),晚期肝癌癌瘤盤根錯(cuò)節(jié),胃氣衰敗,肝血虧虛,耗傷正氣,下劫肝陰,導(dǎo)致肝腎陰虛。因此,CTC表達(dá)與中晚期肝癌核心病機(jī)“正虛、濕熱、瘀毒”存在必然的關(guān)聯(lián)性。陳克秀[16]研究發(fā)現(xiàn),不同中醫(yī)證型CTC表達(dá)水平存在差異,其中熱毒郁結(jié)型患者CTC表達(dá)量最高。華建輝[17]發(fā)現(xiàn),血瘀證和非血瘀證的乳腺癌患者外周血中CTC表達(dá)量比較,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),說明CTC表達(dá)量與中醫(yī)證型具有相關(guān)性。

3.3 CTC與肝癌分期的關(guān)系分析臨床肝癌分期主要依賴增強(qiáng)CT或MRI等影像學(xué)檢查,影像學(xué)檢查對與肝癌早期的血行轉(zhuǎn)移不敏感,容易造成肝癌分期的誤判和治療方案選擇上的失誤。CTC檢測可比影像學(xué)早2～6周發(fā)現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移傾向。研究已證實(shí),CTC與腫瘤分期存在相關(guān)性。Sastre等[18]利用CellSearch系統(tǒng)對大腸癌患者的研究發(fā)現(xiàn),CTC檢出率隨著分期級別的增高而升高。Xu等[19]對85例肝癌患者統(tǒng)計(jì)CTC陽性率,發(fā)現(xiàn)肝癌中CTC陽性率與TNM分期存在相關(guān)性。Krebs等[20]在對非小細(xì)胞肺癌患者的研究中發(fā)現(xiàn),Ⅲa和Ⅲb期患者的CTC數(shù)目明顯低于Ⅳ期患者。Schulze等[21]嘗試?yán)肅TC數(shù)目對腫瘤進(jìn)行臨床分期,結(jié)果顯示與病理分期的一致率為61%。劉春花等[22]通過CTC計(jì)數(shù)的方法對65例肺癌患者進(jìn)行研究,發(fā)現(xiàn)CTC數(shù)目隨著分期級別增加而增多,Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期患者的陽性率分別為23.08%、50.00%、90.00%。以上研究表明,CTC檢測法可作為腫瘤分期的檢測方法之一。CTC檢測方法與影像學(xué)或病理學(xué)方法相結(jié)合,可更加精確地反映患者腫瘤分期,這些都說明CTC與腫瘤分期具有一定的相關(guān)性。

本研究發(fā)現(xiàn),CTC總計(jì)數(shù)、混合型CTC 均與腫瘤分期呈正相關(guān),這說明外周血中的CTC、混合型CTC可能是判斷肝癌疾病進(jìn)程的潛在標(biāo)志物[23-25]。黃祥奇等[26]通過采用Spearman相關(guān)分析發(fā)現(xiàn),CTC總數(shù)與腫瘤的臨床分期呈正相關(guān),其CTC的分型上皮型CTC、混合型CTC的數(shù)量均與臨床分期呈正相關(guān),但未發(fā)現(xiàn)間質(zhì)型CTC與臨床分期相關(guān)。本研究與既往臨床研究基本一致,可認(rèn)為CTC是判斷腫瘤分期的潛在指標(biāo)。這一研究結(jié)果表明,隨著肝癌患者病情的加重,其肝癌分期越高,血液當(dāng)中CTC的表達(dá)水平也越高,其惡性表型的含量越高。故臨床可以通過檢測CTC早預(yù)判患者具體分期,進(jìn)而選擇對患者更有益的治療方式。

3.4 CTC總計(jì)數(shù)可以作為肝癌患者生存預(yù)后的指標(biāo)CTC是腫瘤轉(zhuǎn)移的“種子”。研究表明,CTC及其分型與腫瘤的預(yù)后密切相關(guān)[27]。本研究對72例肝癌患者進(jìn)行了2年隨訪,通過生存分析發(fā)現(xiàn),Ⅰb～Ⅱ期、Ⅲ期肝癌患者2年病死率分別為43.59%(17/39)、80%(24/30)、Ⅳ期肝癌半年死亡率100%(3/3),Ⅰb～Ⅱ期肝癌患者CTC總計(jì)數(shù)陰性患者的半年、1年、2年生存率也高于陽性患者;Ⅰb～Ⅱ期、Ⅲ期肝癌患者以PFS、OS為隨訪終點(diǎn)時(shí),其CTC總計(jì)數(shù)陽性患者的生存時(shí)間均明顯低于陰性患者。以上說明,當(dāng)CTC總計(jì)數(shù)達(dá)到一定數(shù)量時(shí),腫瘤的轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)快速進(jìn)展,患者的mOS、mPFS也更短;COX回歸單因素分析顯示,CTC總計(jì)數(shù)是Ⅰb～Ⅱ期HCC患者無進(jìn)展生存期的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。由以上可以得出,高CTC總計(jì)數(shù)不利于患者的長期預(yù)后,提示HCC患者進(jìn)入疾病快速進(jìn)展期,可作為HCC患者生存預(yù)后的預(yù)測指標(biāo)。

4 結(jié)語

本研究發(fā)現(xiàn),CTC總計(jì)數(shù)及其分型與HCC的中醫(yī)辨證分型存在內(nèi)在聯(lián)系,可以作為原發(fā)性肝癌中醫(yī)辨證分型的客觀參考指標(biāo);CTC總計(jì)數(shù)及其分型與HCC分期具有相關(guān)性,分期越晚CTC總計(jì)數(shù)及混合計(jì)數(shù)越高,提示其對肝癌疾病嚴(yán)重程度及預(yù)后有預(yù)警意義;當(dāng)CTC總計(jì)數(shù)陽性截?cái)嘀?15 mL-1時(shí),Ⅰb～Ⅱ期、Ⅲ期肝癌患者的生存率、mOS、mPFS相對于陰性明顯降低。