丹參多酚酸鹽注射液聯(lián)合常規(guī)西藥治療冠心病心力衰竭有效性及安全性的Meta 分析

張赤道，吳文俊，衛(wèi)靖靖，邢作英，王永霞（.河南中醫(yī)藥大學(xué)，河南 鄭州 450046；.河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，河南 鄭州 450003）

冠心病是指以冠狀動脈血管發(fā)生動脈粥樣硬化為病理基礎(chǔ)，從而引起管腔狹窄或閉塞，造成心肌缺血、缺氧或壞死而導(dǎo)致的心臟病。慢性心力衰竭是各種心血管疾病的終末階段，是指由于心臟結(jié)構(gòu)和（或）功能異常導(dǎo)致心室充盈和射血功能受損而出現(xiàn)的一組臨床綜合征?！吨袊难芙】蹬c疾病報告2021》[1]顯示，我國心力衰竭患病人數(shù)為890萬，冠心病心力衰竭為心力衰竭的常見類型，占比高達(dá)49.6%；而且，由于人口老齡化進(jìn)程的加快，其發(fā)病率和患病率仍處于上升趨勢。因此，有必要制定更好的方案來防治冠心病心力衰竭。已有大量研究證實中西醫(yī)結(jié)合治療可以有效改善冠心病心力衰竭患者的心功能，提高生活質(zhì)量[2-3]。

中藥丹參具有活血化瘀，養(yǎng)血安神的功效。丹參多酚酸鹽注射液主要成分為丹參乙酸鎂，可以抑制血小板聚集，清除自由基抗氧化，保護(hù)缺血再灌注損傷，有效防止血栓形成，改善微循環(huán)[4]。該藥在臨床上已被廣泛應(yīng)用于治療冠心病心力衰竭。本研究采用Meta 分析方法，系統(tǒng)評價丹參多酚酸鹽注射液聯(lián)合常規(guī)西藥治療冠心病心力衰竭的有效性和安全性，以期為臨床決策提供循證證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1研究類型 隨機(jī)對照試驗（RCT）。

1.1.2研究對象 納入研究診斷標(biāo)準(zhǔn)符合冠心病及心力衰竭的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[5-6]，心功能分級參照美國心臟病協(xié)會紐約分級（NYHA）擬定，性別、年齡、地域、種族不限，且基線數(shù)據(jù)差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

1.1.3干預(yù)措施 對照組根據(jù)相關(guān)指南[7-8]采用常規(guī)西藥治療，包括腎素-血管緊張素系統(tǒng)拮抗劑、利尿藥、β 受體阻滯劑、血管擴(kuò)張藥、洋地黃類、能量代謝等藥物。試驗組在對照組的基礎(chǔ)上加用丹參多酚酸鹽注射液。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)（1）重復(fù)文獻(xiàn)，文獻(xiàn)中資料不完整、無法獲得全文的研究；（2）數(shù)據(jù)缺失或存在明顯錯誤的研究；（3）動物實驗、藥理研究、案例類及非隨機(jī)對照試驗研究。

1.3 結(jié)局指標(biāo)

1.3.1主要結(jié)局指標(biāo) （1）臨床總有效率[臨床總有效率=（有效例數(shù)+顯效例數(shù)）/總病例數(shù)×100%]：①心功能療效：顯效：患者臨床癥狀、體征明顯改善，心功能上升≥2 級；有效：患者臨床癥狀、體征緩解，心功能改善1 級；無效：未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)；②其他療效：包括以治療前后Lee心衰評分結(jié)合癥狀、體征改善情況或單純以癥狀、體征改善情況為依據(jù)的評價標(biāo)準(zhǔn)。（2）心功能指標(biāo)：左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）、左室收縮末期內(nèi)徑（LVESD）、左室舒張末期內(nèi)徑（LVEDD）、心輸出量（CO）、心臟指數(shù)（CI），每搏量（SV）。（3）不良反應(yīng)。

1.3.2次要結(jié)局指標(biāo) （1）6 min 步行試驗（6MWT）；（2）Lee 心衰評分；（3）血清心型脂肪酸結(jié)合蛋白（HFABP）。

1.4 檢索策略分別檢索中國知網(wǎng)（CNKI）、維普中文期刊（VIP）、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺（Wanfang）、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（SinoMed）、PubMed、Cochrane Library、Embase 等數(shù)據(jù)庫。檢索時間為各數(shù)據(jù)庫建庫至2023年1月1日，采取主題詞結(jié)合自由詞進(jìn)行檢索。中文檢索詞包括“丹參多酚酸鹽”“冠心病”“冠狀動脈粥樣硬化性心臟病”“心力衰竭”“心衰”“冠心病心力衰竭”等，英文檢索詞包括“Danshen Polyphenolate Injection”“coronary heart disease”“coronary atherosclerotic heart disease”“heart failure”等。

1.5 文獻(xiàn)篩選與資料提取通過EndNote 軟件進(jìn)行文獻(xiàn)管理，由兩名研究者獨(dú)立進(jìn)行篩選，剔除重復(fù)文獻(xiàn)，閱讀文獻(xiàn)標(biāo)題及摘要初篩。進(jìn)一步閱讀文獻(xiàn)全文進(jìn)行復(fù)篩，獲得最終納入文獻(xiàn)并提取關(guān)鍵信息。將數(shù)據(jù)錄入Excel 表格進(jìn)行統(tǒng)計、交叉校對，當(dāng)出現(xiàn)分歧時通過第3方討論解決。提取信息包括：研究對象的基本特征；各組的干預(yù)方法及療程；主要結(jié)局指標(biāo)和不良反應(yīng)情況等。

1.6 偏倚風(fēng)險評價兩名研究人員根據(jù)Cochrane系統(tǒng)評價員手冊5.1.0 偏倚風(fēng)險評價工具對最終納入研究進(jìn)行偏倚風(fēng)險評價[9]，評價內(nèi)容包括：①隨機(jī)序列的生成；②分配隱藏是否合適；③干預(yù)過程中是否采用盲法；④結(jié)局評價是否采用盲法；⑤結(jié)果數(shù)據(jù)是否完整；⑥是否提及選擇性報告；⑦其他偏倚。根據(jù)以上評價內(nèi)容，將其分別評為低風(fēng)險（low risk）、風(fēng)險不確定（unclear risk）、高風(fēng)險（high risk）3類。

1.7 統(tǒng)計分析采用RevMan 5.4軟件對納入研究進(jìn)行統(tǒng)計分析。二分類變量采用相對危險度（RR）表示；連續(xù)型變量采用均數(shù)差（WMD）或標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（SMD）表示，并計算其95%可信區(qū)間（95%CI）。若納入研究間異質(zhì)性不明顯（I2≤50%，P＞0.10），選擇固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析；若存在明顯的異質(zhì)性（I2＞50%，P≤0.10），則選擇隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，并使用亞組分析探討其可能的異質(zhì)性來源。當(dāng)納入文獻(xiàn)≥10篇時，采用漏斗圖評估納入研究可能存在的發(fā)表偏倚。

1.8GRADE證據(jù)等級評價 使用GRADE profiler 3.6.1軟件，以偏倚風(fēng)險、不一致性、間接性、精確性，其他偏倚為降級參考因素，將證據(jù)等級分為高質(zhì)量、中等質(zhì)量、低質(zhì)量、極低質(zhì)量4類。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索檢索數(shù)據(jù)庫得到中文文獻(xiàn)118篇，英文文獻(xiàn)0篇。其中CNKI 28篇，WanFang 44篇，VIP 22 篇、SinoMed 24 篇。剔除重復(fù)文獻(xiàn)后剩余50 篇，初步瀏覽標(biāo)題及摘要篩選后剩余18 篇，閱讀全文復(fù)篩排除不符合納入及排除標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)5篇，最終納入13篇文獻(xiàn)[10-22]。篩選流程見圖1。

2.2 納入研究基本特征納入13 項研究，總樣本量1 648 例，其中試驗組832 例，對照組816 例。療程最長8 周，最短7 d。所有納入文獻(xiàn)均說明基線數(shù)據(jù)差異具有可比性。結(jié)局指標(biāo)方面，10項研究[10，12-14，16-20，22]報告了臨床療效，其中以心功能療效為療效評價標(biāo)準(zhǔn)的有8篇[10，14，16-20，22]，以其他療效為療效評價標(biāo)準(zhǔn)的有2篇[12-13]；10項研究[10-11，13，15-16，18-22]報告了LVEF；3項研究[13，15，22]報告了LVESD；3 項研究[13，15，22]報道了LVEDD；4項研究[10-11，13，18]報告了CO；4項研究[10，11，13，18]報告了SV；3項研究[10，13，18]報告了CI；4項研究[13，16，19，21]報告了6MWT；4 項研究[13-15，21]報告了Lee 心衰評分；4 項研究[10，11，13，18]報告了H-FABP；4 項研究[12，17，20，22]報告了不良反應(yīng)發(fā)生率。納入文獻(xiàn)具體特征見表1。

表1 丹參多酚酸鹽注射液聯(lián)合常規(guī)西藥治療冠心病心力衰竭納入文獻(xiàn)的基本特征（±s）Table 1 Basic characteristics of included studies for Danshen Polyphenolate Injection combined with conventional western medicine in the treatment of coronary heart disease complicated with heart failure（±s）

注：T.試驗組；C.對照組?！?” 未提及。結(jié)局指標(biāo)：①臨床療效；②心功能指標(biāo)：射血分?jǐn)?shù)（LVEF）、左室收縮末期內(nèi)徑（LVESD）、左室舒張末期內(nèi)徑（LVEDD）、心輸出量（CO）、心臟指數(shù)（CI），每搏量（SV）；③6 min步行試驗（6MWT）；④血清心型脂肪酸結(jié)合蛋白（H-FABP）；⑤Lee心衰評分；⑥不良反應(yīng)

例數(shù)/例納入研究性別（男/女）/例C C C T 43/17 35/25 129/71 26/19 19/11 24/11 33/18 24/20 38/12 32/20 42/45 28/12 40/39 T 60 60 200 45 30 35 50 44 50 52 87 40 79楊溶海2014[10]徐桂安2016[11]林能波2017[12]薛恩忠2017[13]張遠(yuǎn)榮2017[14]劉愛根2019[15]葉騰騰2019[16]李健2020[17]張先維2020[18]張涵亮2021[19]賈瓊2022[20]歐李旺2022[21]仲其飛2022[22]C 60 52 200 40 30 35 50 44 50 51 87 40 77 41/19 31/21 122/78 23/17 20/10 23/12 35/15 25/19 36/14 30/21 43/44 24/16 39/38年齡/歲T 65.9±16.4 62.2±7.0 45.2±3.4 67.2±4.1 71.8±8.8 64.3±5.6 67.8±7.4 64.5±5.5 66.5±5.6 74.1±2.3 61.3±2.2 60.1±6.1 64.1±9.0 66.3±16.9 61.2±5.4 48.1±3.4 68.7±3.8 71.2±8.4 64.3±5.6 67.9±7.3 64.5±5.8 65.2±5.4 74.0±2.2 61.4±2.1 59.9±6.3 64.9±9.1 NYHA分級Ⅱ～ⅣⅡ～Ⅲ-Ⅱ～ⅣⅡ～ⅣⅡ～ⅣⅡ～ⅣⅡ～ⅢⅡ～ⅣⅡ～Ⅲ-Ⅱ～ⅢⅠ～Ⅳ干預(yù)措施T丹參多酚酸鹽注射液+常規(guī)丹參多酚酸鹽注射液+常規(guī)丹參多酚酸鹽注射液+常規(guī)丹參多酚酸鹽注射液+常規(guī)丹參多酚酸鹽注射液+常規(guī)丹參多酚酸鹽注射液+常規(guī)丹參多酚酸鹽注射液+常規(guī)丹參多酚酸鹽注射液+常規(guī)丹參多酚酸鹽注射液+常規(guī)丹參多酚酸鹽注射液+常規(guī)丹參多酚酸鹽注射液+常規(guī)丹參多酚酸鹽注射液+常規(guī)丹參多酚酸鹽注射液+常規(guī)結(jié)局指標(biāo)①②④④①⑥①②③④⑤①⑤⑤①②③①⑥①②④①②③①②⑥②③⑤①②⑥常規(guī)常規(guī)常規(guī)常規(guī)常規(guī)常規(guī)常規(guī)常規(guī)常規(guī)常規(guī)常規(guī)常規(guī)常規(guī)療程6 周6 周14 d 10 d 7 d 14 d 2 個月2 個月1 個月2 個月2 周2 周28 d

2.3 納入研究質(zhì)量評價納入的13項研究中，8項研究[13，15-20，22]提及具體隨機(jī)化方法，主要為隨機(jī)數(shù)字表法，評價為低風(fēng)險；5 項研究[10-12，14，21]僅提及隨機(jī)化，未描述具體方法，評價為風(fēng)險不確定；所有文獻(xiàn)均未提及分配隱藏和盲法的實施，評價為風(fēng)險不確定；所有納入文獻(xiàn)均未出現(xiàn)病例脫落情況，評價為低風(fēng)險；所有納入文獻(xiàn)均未發(fā)現(xiàn)存在選擇性報告偏倚，評價為低風(fēng)險。各研究的總體偏倚風(fēng)險評估見圖2，單個研究的方法學(xué)質(zhì)量評價見圖3。

圖2 丹參多酚酸鹽注射液聯(lián)合常規(guī)西藥治療冠心病心力衰竭納入文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險評價Figure 2 Risk of bias of the included studies for Danshen Polyphenolate Injection combined with conventional western medicine in the treatment of coronary heart disease complicated with heart failure

圖3 丹參多酚酸鹽注射液聯(lián)合常規(guī)西藥治療冠心病心力衰竭納入文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量評價Figure 3 Assessment of methodological quality of included studies for Danshen Polyphenolate Injection combined with conventional western medicine in the treatment of coronary heart disease complicated with heart failure

2.4 Meta 分析

2.4.1臨床療效 10 項研究[10，12-14，16-20，22]報告了臨床療效，共1 386 例患者，其中試驗組697 例，對照組689 例。各研究間異質(zhì)性較低（P= 0.47，I2= 0%），使用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示試驗組臨床總有效率優(yōu)于對照組[RR=1.20，95%CI（1.15，1.26），P＜0.000 01]。見圖4。

按評價標(biāo)準(zhǔn)不同進(jìn)行亞組分析，以心功能療效為評價標(biāo)準(zhǔn)者共8 項研究[10，14，16-20，22]，共納入901 例患者，其中試驗組452例，對照組449例。各研究間異質(zhì)性較低（P= 0.42，I2= 1%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示試驗組總有效率優(yōu)于對照組[RR=1.23，95%CI（1.16，1.30），P＜0.000 01]；以其他療效為評價標(biāo)準(zhǔn)有2 項研究[12-13]，共納入485 例患者，試驗組245例，對照組240例。各研究間同質(zhì)性較好（P= 0.39，I2= 0%），使用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果試驗組總有效率亦優(yōu)于對照組[RR=1.16，95%CI（1.09，1.24），P＜0.000 01]，說明與單純使用常規(guī)西藥治療相比，聯(lián)合使用丹參多酚酸鹽注射液可以提高冠心病心力衰竭的總有效率。

2.4.2心功能指標(biāo) （1）LVEF：10項研究[10-11，13，15，16，18-22]報告了LVEF，共納入1 100 例患者，其中試驗組558 例，對照組542 例。各研究間有明顯的異質(zhì)性（P＜0.000 01，I2= 84%），使用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示試驗組升高LVEF作用優(yōu)于對照組[MD=5.97，95%CI（4.59，7.34），P＜0.000 01]。見圖5。

圖5 丹參多酚酸鹽注射液聯(lián)合常規(guī)西藥治療冠心病心力衰竭左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）的Meta 分析Figure 5 Meta-analysis of LVEF of Danshen Polyphenolate Injection combined with conventional western medicine in the treatment of coronary heart disease complicated with heart failure

依據(jù)療程的不同進(jìn)行亞組分析，結(jié)果見圖5。療程≤1個月的研究納入6項[13，15，18，20-22]，各研究間有明顯的異質(zhì)性（P＜0.000 01，I2= 91%），使用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示試驗組升高LVEF作用優(yōu)于對照組[MD=7.15，95%CI（4.67，9.63），P＜0.000 01]；療程＞1 個月的研究納入4 項[10，11，16，19]，各研究間同質(zhì)性較好（P= 0.40，I2= 0%），使用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示試驗組升高LVEF 作用優(yōu)于對照組[MD=5.05，95%CI（4.28，5.82），P＜0.000 01]。亞組分析結(jié)果表明，干預(yù)療程的不同可能是各研究間異質(zhì)性的來源，且當(dāng)療程＞1個月時結(jié)果更加可靠。

（2）LVEDD：3項研究[13，15，22]報告了LVEDD，共納入311 例患者，其中試驗組159 例，對照組152 例，各研究間有明顯的異質(zhì)性（P= 0.000 3，I2= 88%），使用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示試驗組降低LVEDD 作用優(yōu)于對照組[MD=-8.34，95%CI（-12.81，-3.86），P= 0.000 3]。見圖6。

圖6 丹參多酚酸鹽注射液聯(lián)合常規(guī)西藥治療冠心病心力衰竭左室舒張末期內(nèi)徑（LVEDD）和左室收縮末期內(nèi)徑（LVESD）的Meta分析Figure 6 Meta-analysis of LVEDD and LVESD of Danshen Polyphenolate Injection combined with conventional western medicine in the treatment of coronary heart disease complicated with heart failure

（3）LVESD：3 項研究[13，15，22]報告了LVESD，共納入311 例患者，其中試驗組159 例，對照組152 例，各研究間有顯著的異質(zhì)性（P＜0.000 01，I2= 97%），使用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示，試驗組降低LVESD 作用優(yōu)于對照組[MD=-10.49，95%CI（-16.44，-4.54），P= 0.000 6]。見圖6。

（4）SV：4項研究[10-11，13，18]報告了SV，共納入417例患者，其中試驗組215例，對照組202例，各研究間有顯著的異質(zhì)性（P= 0.001，I2= 81%），使用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示，試驗組升高SV 作用優(yōu)于對照組[MD=10.75，95%CI（7.72，13.78），P＜0.000 01]。見圖7。

圖7 丹參多酚酸鹽注射液聯(lián)合常規(guī)西藥治療冠心病心力衰竭每搏量（SV）的Meta 分析Figure 7 Meta-analysis of SV of Danshen Polyphenolate Injection combined with conventional western medicine in the treatment of coronary heart disease complicated with heart failure

依據(jù)療程的不同進(jìn)行亞組分析，結(jié)果見圖7。療程＞1 個月的研究共納入2 項[10-11]，共有232 例患者，其中試驗組120例，對照組112例，各研究間異質(zhì)性明顯降低（P= 0.41，I2= 0%），使用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示試驗組升高SV作用優(yōu)于對照組[MD=8.80，95%CI（7.27，10.33），P＜0.000 01]；療程≤1個月的研究納入2項[13，18]，有185例患者，其中試驗組95例，對照組90例，各研究間存在明顯的異質(zhì)性（P= 0.000 5，I2= 92%），使用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示試驗組升高SV 的作用優(yōu)于對照組[MD=14.09，95%CI（4.41，23.77），P= 0.004]。

（5）CO：4 項研究[10-11，13，18]報告了CO，共納入417 例患者，其中試驗組215 例，對照組202 例，各研究間有顯著的異質(zhì)性（P＜0.000 01，I2= 96%），使用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示試驗組升高CO作用優(yōu)于對照組[MD=0.94，95%CI（0.53，1.34），P＜0.000 01]。見圖8。

圖8 丹參多酚酸鹽注射液聯(lián)合常規(guī)西藥治療冠心病心力衰竭心輸出量（CO）的Meta 分析Figure 8 Meta-analysis of CO of Danshen Polyphenolate Injection combined with conventional western medicine in the treatment of coronary heart disease complicated with heart failure

依據(jù)療程的不同進(jìn)行亞組分析，結(jié)果見圖8。療程＞1個月的研究納入2項[10，11]，有232例患者，其中試驗組120例，對照組112例，各研究間有顯著的異質(zhì)性（P＜0.000 01，I2= 97%），使用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示試驗組升高CO 作用優(yōu)于對照組[MD=0.78，95%CI（0.16，1.39），P= 0.01]；療程≤1 個月的研究納入2項[13，18]，有185例患者，其中試驗組95 例，對照組90 例，各研究間同質(zhì)性較好（P=1.00，I2= 0%），使用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示，試驗組升高CO 作用優(yōu)于對照組[MD=1.10，95%CI（0.95，1.25），P＜0.000 01]。

（6）CI：3 項研究[10，13，18]報告了CI，共納入305 例患者，其中試驗組155例，對照組150例，各研究間同質(zhì)性較好（P= 0.61，I2= 0%），使用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示試驗組升高CI 作用優(yōu)于對照組[MD=1.12，95%CI（1.00，1.25），P＜0.000 01]。見圖9。

圖9 丹參多酚酸鹽注射液聯(lián)合常規(guī)西藥治療冠心病心力衰竭心臟指數(shù)（CI）的Meta 分析Figure 9 Meta-analysis of CI of Danshen Polyphenolate Injection combined with conventional western medicine in the treatment of coronary heart disease complicated with heart failure

2.4.36MWT 4 項研究[13，16，19，21]報告了6MWT，共納入368 例患者，其中試驗組187 例，對照組181 例，各研究間同質(zhì)性較好（P= 0.74，I2= 0%），使用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示試驗組升高6MWT 作用優(yōu)于對照組[MD=47.11，95%CI（38.33，55.88），P＜0.000 01] 。見圖10。

圖10 丹參多酚酸鹽注射液聯(lián)合常規(guī)西藥治療冠心病心力衰竭6 min 步行試驗（6MWT）的Meta 分析Figure 10 Meta-analysis of 6MWT of Danshen Polyphenolate Injection combined with conventional western medicine in the treatment of coronary heart disease complicated with heart failure

2.4.4H-FABP 4項研究[10-11，13，18]報告了H-FABP，共納入417例患者，其中試驗組215例，對照組202例，各研究間同質(zhì)性較好（P= 0.86，I2= 0%），使用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示試驗組降低H-FABP作用優(yōu)于對照組[MD=-10.16，95%CI（-12.39，-7.94），P＜0.000 01]。見圖11。

圖11 丹參多酚酸鹽注射液聯(lián)合常規(guī)西藥治療冠心病心力衰竭血清心型脂肪酸結(jié)合蛋白（H-FABP）的Meta 分析Figure 11 Meta-analysis of H-FABP of Danshen Polyphenolate Injection combined with conventional western medicine in the treatment of coronary heart disease complicated with heart failure

2.4.5Lee心衰評分 4項研究[13-15，21]報告了Lee心衰評分，共納入305例患者，其中試驗組155例，對照組150 例，各研究間有顯著的異質(zhì)性（P＜0.000 01，I2= 98%），使用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示試驗組降低Lee心衰評分作用優(yōu)于對照組[MD=-1.32，95%CI（-2.41，-0.22），P= 0.02]。見圖12。

圖12 丹參多酚酸鹽注射液聯(lián)合常規(guī)西藥治療冠心病心力衰竭Lee 心衰評分的Meta 分析Figure 12 Meta-analysis of Lee’s heart failure score of Danshen Polyphenolate Injection combined with conventional western medicine in the treatment of coronary heart disease complicated with heart failure

2.5 安全性分析見圖13。4項研究[12，17，20，22]報告了不良反應(yīng)，其中1 項研究[17]報告兩組均無明顯不良反應(yīng)發(fā)生，3 項研究[12，20，22]報告了不良反應(yīng)具體情況，試驗組心律不齊8 例，惡心嘔吐4 例，低血壓4 例，頭暈頭痛6 例，發(fā)熱1 例；對照組心律不齊9 例，惡心嘔吐5 例，頭暈頭痛4 例，低血壓2 例，皮疹1 例。3 項研究共納入730 例患者，其中試驗組366 例，對照組364 例，各研究間同質(zhì)性較好（P＝0.76，I2＝0%），使用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示兩組不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義[RR=1.09，95%CI（0.62，1.90），P＝0.77]。

圖13 丹參多酚酸鹽注射液聯(lián)合常規(guī)西藥治療冠心病心力衰竭不良反應(yīng)發(fā)生率的Meta 分析Figure 13 Meta-analysis of event incidence adverse reactions of Danshen Polyphenolate Injection combined with conventional western medicine in the treatment of coronary heart disease complicated with heart failure

2.6 發(fā)表偏倚評估臨床總有效率及LVEF 均納入10 項研究，因此對其進(jìn)行發(fā)表偏倚分析。結(jié)果見圖14 和圖15。2 項結(jié)局指標(biāo)左右分布均不對稱，提示可能存在潛在的發(fā)表偏倚，造成的原因可能與納入研究質(zhì)量不高或陰性結(jié)果未發(fā)表有關(guān)。

圖14 丹參多酚酸鹽注射液聯(lián)合常規(guī)西藥治療冠心病心力衰竭臨床總有效率的漏斗圖Figure 14 Funnel chart of the clinical total effective rate of Danshen Polyphenolate Injection combined with conventional western medicine in the treatment of coronary heart disease complicated with heart failure

圖15 丹參多酚酸鹽注射液聯(lián)合常規(guī)西藥治療冠心病心力衰竭左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）的漏斗圖Figure 15 Funnel chart of LVEF of Danshen Polyphenolate Injection combined with conventional western medicine in the treatment of coronary heart disease complicated with heart failure

2.7 GRADE 證據(jù)等級評價使用GRADE profiler 3.6.1對各結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行證據(jù)等級評價，其中臨床總有效率、CI、6MWT、H-FABP 為低質(zhì)量證據(jù)，LVEF、LVEDD、LVESD、SV、CO、Lee 心衰評分、不良反應(yīng)發(fā)生率評價為極低質(zhì)量證據(jù)，提示部分結(jié)局指標(biāo)由于納入研究質(zhì)量較低，未提及分配隱藏及盲法，或置信區(qū)間跨過無效線等導(dǎo)致證據(jù)等級和可信度下降。降級因素及評價結(jié)果見表2。

表2 丹參多酚酸鹽注射液聯(lián)合常規(guī)西藥治療冠心病心力衰竭的GRADE 證據(jù)等級Table 2 GRADE evidence profile of Danshen Polyphenolate Injection combined with conventional western medicine in the treatment of coronary heart disease complicated with heart failure

3 討論

冠心病心力衰竭歸屬中醫(yī)學(xué)“水腫”“心悸”“喘證”等范疇，其基本病機(jī)為心脈失養(yǎng)，陽氣虛衰導(dǎo)致的本虛標(biāo)實之證，本虛以氣虛為主，常兼有陰虛、陽虛；標(biāo)實為血瘀、水飲、痰濁等[23]。據(jù)其病機(jī)，治療原則應(yīng)以益氣溫陽，活血利水為主[24]。丹參多酚酸鹽是丹參的提取物，主要成分為丹參乙酸鎂，是丹參制劑中心腦血管保護(hù)活性最強(qiáng)的的化合物，具有活血化瘀、通脈利水之效[25-26]。中藥丹參首載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，其性味苦寒，主歸心、心包、肝經(jīng)，主治“心腹邪氣，腸鳴幽幽如走水，寒熱積聚，破癥除瘕，益氣”。《全國中草藥匯編》言其“祛瘀止痛，活血通經(jīng)，主治胸腹刺痛，心絞痛，經(jīng)閉痛經(jīng)”[27]。丹參多酚酸鹽注射液可以抑制TLR4/IL-6/STAT3通路減輕炎癥反應(yīng)，激活PPARγ/Nrf2/HO-1通路抑制氧化應(yīng)激，減少血小板聚集和氧化低密度脂蛋白的形成，抑制高遷移率族蛋白B1（HMGB1）的表達(dá)保護(hù)缺血再灌注損傷，改善血管內(nèi)皮功能，促進(jìn)血管生成，改善心肌缺血，通過多元化藥理作用參與血管病變過程，保護(hù)心血管，改善心功能[28-30]。

LVEF、CO、CI、SV、LVESD、LVEDD 可以客觀反映冠心病心力衰竭患者心功能和心室重構(gòu)變化情況[31]。本研究結(jié)果顯示，試驗組患者臨床總有效率及LVEF、LVESD、LVEDD、CO、CI、SV 的改善明顯優(yōu)于對照組。Lee心衰評分和6MWT水平是評價心力衰竭患者臨床癥狀和運(yùn)動質(zhì)量的重要指標(biāo)[32]。本研究結(jié)果顯示，與對照組相比，試驗組可以更好地降低Lee 心衰評分和提升6MWT 水平。H-FABP 是一種可溶性小分子細(xì)胞內(nèi)非酶蛋白質(zhì)，是診斷心力衰竭及評價心功能狀態(tài)的重要參考指標(biāo)[33]。本研究結(jié)果顯示，試驗組降低H-FBAP效果更加顯著。亞組分析結(jié)果顯示，干預(yù)療程可能是LVEF、CO、SV 等指標(biāo)納入文獻(xiàn)間的異質(zhì)性來源。安全性分析顯示，在單純使用常規(guī)西藥治療的基礎(chǔ)上，聯(lián)合使用丹參多酚酸鹽注射液不會增加不良反應(yīng)，但丹參多酚酸鹽注射液Ⅳ期臨床試驗結(jié)果[34]表明，其不良反應(yīng)發(fā)生率為0.56%，多與聯(lián)合用藥，長期用藥，超適應(yīng)證用藥有關(guān)，提示在臨床使用過程中，應(yīng)當(dāng)詳細(xì)詢問患者過敏史、用藥情況，以制定合理的用藥方案。

本研究存在的局限性：①納入研究總體質(zhì)量較低，所有文獻(xiàn)均提及隨機(jī)分組，但只有61.5%的文獻(xiàn)描述了使用的隨機(jī)化方法，降低了證據(jù)的等級；②干預(yù)措施中的常規(guī)西藥治療受臨床醫(yī)師的主觀影響，不同臨床醫(yī)師對疾病嚴(yán)重程度的判斷與選擇用藥可能不同，增加了臨床異質(zhì)性；③有效性指標(biāo)缺乏終點事件度量，如心血管事件的發(fā)生率。對于體現(xiàn)患者生活質(zhì)量和遠(yuǎn)期療效的指標(biāo)未進(jìn)行報告，如明尼蘇達(dá)心力衰竭生活質(zhì)量量表等；④安全性方面，只有4項研究報告了不良反應(yīng)，因此其安全性需更進(jìn)一步研究。

本研究結(jié)果顯示，丹參多酚酸鹽注射液聯(lián)合常規(guī)西藥治療對冠心病心力衰竭的有效性和安全性仍需更多證據(jù)來評估。目前，國際上存在多種關(guān)于冠心病和心力衰竭的診斷標(biāo)準(zhǔn)，在制定納入標(biāo)準(zhǔn)時，應(yīng)當(dāng)選取國際公認(rèn)的診斷標(biāo)準(zhǔn)，避免選擇偏倚的發(fā)生；參考丹參多酚酸鹽注射液適用的中醫(yī)證型，對納入病例進(jìn)行辨證論治、病證結(jié)合；藥代動力學(xué)研究[35]表明，與健康受試者相比，丹參乙酸鎂在冠心病血瘀證患者體內(nèi)的半衰期明顯縮短，可能由于其血液循環(huán)功能下降，導(dǎo)致藥物分布明顯減少，因此疾病病理改變對于藥物半衰期的影響也應(yīng)關(guān)注；除此之外，建議嚴(yán)格按照CONSORT 2010[36]聲明，建立和報告有關(guān)丹參多酚酸鹽注射液的隨機(jī)對照試驗，明確隨機(jī)序列的產(chǎn)生等；為了提高透明度，研究人員應(yīng)當(dāng)注冊試驗，并在發(fā)表文獻(xiàn)中引用方案或者注冊編號，為研究者進(jìn)行相關(guān)臨床試驗和制定指南時提供更加可靠的依據(jù)；冠心病心力衰竭患者的治療不應(yīng)局限于臨床癥狀的改善，還應(yīng)關(guān)注其生活質(zhì)量及遠(yuǎn)期療效，因此應(yīng)當(dāng)選擇更加具有代表性的結(jié)局指標(biāo)，并建立符合中醫(yī)藥特點的療效評價體系，挖掘中醫(yī)藥療效評價核心指標(biāo)集[37]，從而更好地評價丹參多酚酸鹽注射液治療冠心病心力衰竭的有效性。

綜上所述，與單純使用常規(guī)西藥治療相比，聯(lián)合應(yīng)用丹參多酚酸鹽注射液可以進(jìn)一步提高冠心病心力衰竭患者的臨床療效，改善心功能及相關(guān)臨床指標(biāo)，且無嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生。然而，由于本研究納入文獻(xiàn)質(zhì)量一般，相關(guān)結(jié)論仍需進(jìn)一步驗證。期待未來開展更多高質(zhì)量、大樣本、多中心的隨機(jī)對照試驗，為丹參多酚酸鹽注射液治療冠心病心力衰竭的有效性和安全性提供更加充分的循證證據(jù)。