低乙肝表面抗原水平慢性乙型病毒性肝炎患者應(yīng)用長效α 干擾素聯(lián)合替諾福韋酯治療的臨床效果

張郴華，鄧 英

[廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第六醫(yī)院（清遠(yuǎn)市人民醫(yī)院）感染科，廣東 清遠(yuǎn) 511500]

慢性乙型病毒性肝炎（chronic hepatitis B,CHB）是一種多發(fā)性傳染病，由乙型肝炎病毒（HBV）長期感染、復(fù)制所致，可使肝細(xì)胞嚴(yán)重受損，且隨著病情進(jìn)展，會引發(fā)肝硬化，甚至?xí)鸶伟?。既往研究顯示，乙肝表面抗原（HBsAg）水平與CHB 患者肝內(nèi)共價閉合環(huán)狀核糖核酸（DNA）相關(guān)，且低HBsAg 水平CHB 患者在HBV 感染患者中占比較高，易獲得HBsAg 清除效果[1]。替諾福韋酯屬于一線抗病毒治療藥物，其活性成分可與脫氧核糖底物結(jié)合進(jìn)而抑制HBV 聚合酶活性，從而抑制病毒復(fù)制，但相關(guān)研究顯示，替諾福韋酯單一治療后患者難以獲得持久的免疫應(yīng)答，HBsAg 清除率較低，且發(fā)生不良反應(yīng)的概率較高，預(yù)后不佳[2]。聚乙二醇干擾素α-2b 注射液屬于長效干擾素，可抑制病毒復(fù)制，其作用持久且長效，同時還具有免疫調(diào)節(jié)的作用，且藥物停藥后不易復(fù)發(fā)[3]。基于此，本研究旨在探討長效聚乙二醇干擾素α-2b 注射液聯(lián)合替諾福韋酯對低HBsAg 水平CHB 患者肝功能的影響及安全性，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2019 年6 月至2021 年11 月廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第六醫(yī)院（清遠(yuǎn)市人民醫(yī)院）收治的60 例低HBsAg 水平CHB 患者，根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為兩組，各30 例。對照組患者中男性21 例，女性9 例；年齡31～64 歲，平均（49.92±14.05）歲；治療史：初治10 例，經(jīng)治20 例；病程1～17 個月，平均（8.58±3.42）個月。研究組患者中男性19 例，女性11 例；年齡34～68 歲，平均（50.28±12.39）歲；治療史：初治12 例，經(jīng)治18 例；病程1～15 個月，平均（8.43±3.18）個月。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），組間具有可比性。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《慢性乙型肝炎防治指南（2015年更新版）》[4]中有關(guān)CHB 的診斷標(biāo)準(zhǔn)，且血清HBsAg＜1 500 IU/mL，HBV-DNA＜200 IU/L；對聚乙二醇干擾素α-2b 注射液、替諾福韋酯治療無禁忌證；既往單一應(yīng)用替比夫定、恩替卡韋、拉米夫定等藥物治療，出現(xiàn)耐藥性；乙肝病史明確，且＞6 個月。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并有其他病毒性肝炎、惡性腫瘤、失代償期肝硬化、嚴(yán)重心律失常、肺源性心臟??；合并有甲亢、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、人類免疫缺陷病毒（HIV）、自身免疫肝病等自身免疫性疾病；妊娠哺乳期女性。本研究經(jīng)院內(nèi)醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，患者簽署知情同意書。

1.2 治療方法對照組患者使用富馬酸替諾福韋二吡呋酯片[葛蘭素史克（天津）有限公司，國藥準(zhǔn)字H20153090，規(guī)格：300 mg/片]，口服治療，300 mg/次，1 次/d。研究組患者在此基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用聚乙二醇干擾素α-2b 注射液（廈門特寶生物工程股份有限公司，國藥準(zhǔn)字S20160001，規(guī)格：180 μg/支）皮下注射治療，180 μg/次，1 次/周。兩組患者均治療48 周。

1.3 觀察指標(biāo)①治療效果。治療48 周后統(tǒng)計HBsAg轉(zhuǎn)換率、HBsAg 清除率及HBV-DNA 轉(zhuǎn)陰率。HBsAg 轉(zhuǎn)換率判定標(biāo)準(zhǔn)：當(dāng)HBsAg 轉(zhuǎn)為陰性時，患者體內(nèi)會產(chǎn)生乙肝病毒表面（抗-HBs），血清檢測抗-HBs 抗體＞10 IU/mL 被視為陽性。HBsAg 清除率判定標(biāo)準(zhǔn)：通過血液檢測HBsAg 在血液中的含量。定量值＜0.05 IU/mL被定義為陰性，則表示HBV 已被清除。HBV-DNA 轉(zhuǎn)陰率判定標(biāo)準(zhǔn)：通過血液檢測確定HBV DNA 的含量，定量值＜20 IU/mL 被定義為轉(zhuǎn)陰。②肝功能。于治療前及治療24、48 周后采集患者空腹靜脈血3 mL，經(jīng)3 000 r/min 轉(zhuǎn)速離心10 min 后，取血清送檢，采用全自動化學(xué)發(fā)光免疫分析儀（羅氏診斷公司，國械注進(jìn)20173402266，型號：cobas 8000 e801）檢測血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、總膽紅素（TBiL）、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）及白蛋白（ALB）水平。③不良反應(yīng)。記錄治療期間兩組患者乏力、食欲下降、發(fā)熱等發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法應(yīng)用SPSS 22.0 統(tǒng)計學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)，計數(shù)資料以[例(%)]表示，采用χ2檢驗(yàn)；計量資料經(jīng)S-W 法檢驗(yàn)證實(shí)均符合正態(tài)分布且方差齊，以()表示，采用t檢驗(yàn)，多時間點(diǎn)比較采用重復(fù)測量方差，兩兩比較采用SNK-q檢驗(yàn)。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療效果比較治療48 周后研究組患者HBsAg 轉(zhuǎn)換率和HBsAg 清除率均顯著高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05），而HBV-DNA 轉(zhuǎn)陰率也高于對照組，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

表1 兩組患者治療效果比較[例(%)]

2.2 兩組患者肝功能指標(biāo)比較與治療前比，治療24、48 周后兩組患者血清ALT、TBiL、AST 水平均逐漸降低，ALB 逐漸增高，且治療24、48 周后研究組患者血清ALT、TBiL、AST 水平均顯著低于對照組，ALB 顯著高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者肝功能指標(biāo)比較()

表2 兩組患者肝功能指標(biāo)比較()

注：與治療前比，*P＜0.05；與治療24 周后比，#P＜0.05。ALT：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶；TBiL：總膽紅素；AST：天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶；ALB：白蛋白。

2.3 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較治療期間研究組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率高于對照組，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表3。

表3 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[例(%)]

3 討論

CHB是因HBV持續(xù)感染而導(dǎo)致的慢性肝臟疾病，肝臟常發(fā)生不同程度壞死，隨著病情進(jìn)展，部分患者可發(fā)展成肝硬化或肝癌。而引發(fā)CHB 的主要原因在于HBV 持續(xù)復(fù)制、患者免疫功能紊亂，因此早期有效阻止HBV 復(fù)制可控制CHB 進(jìn)展。相關(guān)研究顯示，HBsAg 水平與HBV 復(fù)制狀態(tài)密切相關(guān)[5]。其中核苷酸類物質(zhì)能與HBV 聚合酶的逆轉(zhuǎn)錄酶結(jié)合位點(diǎn)結(jié)合，從而降低其活性，發(fā)揮抗病毒作用。替諾福韋酯是口服核苷酸類藥物，吸收后被代謝為替諾福韋二磷酸，并與5’-三磷酸脫氧腺苷酸競爭進(jìn)入HBV 病毒DNA 鏈中，抑制逆轉(zhuǎn)錄酶活性，破壞病毒DNA 的復(fù)制過程[6]。近年來，替諾福韋酯在臨床廣泛應(yīng)用，其效果也得到共識認(rèn)可，但長期使用，其耐藥問題也逐漸凸顯，且有研究顯示，單用替諾福韋酯臨床治愈率較低，難以獲得持久的免疫學(xué)應(yīng)答，且停藥后易復(fù)發(fā)，患者需長期服用[7]。

聚乙二醇干擾素α-2b 注射液也是目前臨床常用的抗HBV 藥物，其在常規(guī)干擾素的基礎(chǔ)上進(jìn)行改良，將無生物活性的聚乙二醇與干擾素結(jié)合，不僅延長了藥物半衰期，還縮小血藥峰谷濃度差，延緩藥物排泄速度，進(jìn)而提高療效[8]。聚乙二醇干擾素α-2b 注射液還具有耐受性低、療程鞏固等特點(diǎn)，其不良反應(yīng)相對較少。此外，聚乙二醇干擾素α-2b 注射液也可抑制病毒復(fù)制，降低膠原蛋白的過度表達(dá)。本研究結(jié)果顯示，治療后研究組患者HBsAg 轉(zhuǎn)換率和HBsAg 清除率均顯著高于對照組，提示聚乙二醇干擾素α-2b 注射液聯(lián)合替諾福韋酯治療低HBsAg 水平CHB患者，可提高抗病毒效果，這可能與兩種藥物聯(lián)合使用，可發(fā)揮協(xié)同作用，進(jìn)一步提高抗病毒效果有關(guān)[9]。本研究還發(fā)現(xiàn)兩組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，提示聯(lián)合用藥不會顯著增加不良反應(yīng)，安全性良好，具有可行性。

HBV感染機(jī)體后患者機(jī)體免疫功能下降，會導(dǎo)致ALB合成不足，使血清ALB 水平下降；且隨著HBV 長期感染、復(fù)制，可造成肝纖維化，引發(fā)肝功能紊亂，促使血清ALT、TBiL、AST 水平升高[10]。聚乙二醇干擾素α-2b 注射液減輕患者肝細(xì)胞的炎癥反應(yīng)和細(xì)胞損傷，保護(hù)其肝細(xì)胞免受進(jìn)一步損害，發(fā)揮保護(hù)肝功能作用；同時，其還可通過促進(jìn)肝臟細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）降解，抑制肝纖維化進(jìn)程，恢復(fù)肝功能；此外，長效聚乙二醇干擾素α-2b 注射液還可以促進(jìn)患者肝細(xì)胞修復(fù)和再生，提高其肝細(xì)胞代謝和解毒功能[11]。本研究結(jié)果顯示，治療24、48 周后研究組患者血清ALT、TBiL、AST 水平均顯著低于對照組，ALB顯著高于對照組，說明聚乙二醇干擾素α-2b 注射液聯(lián)合替諾福韋酯，可保護(hù)低HBsAg 水平CHB 患者肝功能。

綜上，聚乙二醇干擾素α-2b 注射液聯(lián)合替諾福韋酯治療低HBsAg 水平CHB 患者，可提高抗病毒效果，保護(hù)肝功能，且不會明顯增加不良反應(yīng)，安全性良好，值得臨床臨床推廣。