安羅替尼聯(lián)合一線治療晚期食管鱗癌的近期療效及不良反應(yīng)觀察

羅景方，張林鋒，查國華，車凱軍

（撫州市第一人民醫(yī)院，江西 344000）

食管癌是常見的消化道腫瘤，據(jù)不完全統(tǒng)計，該病發(fā)病率在全球癌癥發(fā)病率中高居前十位，病死率居我國惡性腫瘤第四位，其臨床癥狀為進(jìn)行性吞咽困難［1］。歐美國家以腺癌居多，我國以鱗癌居多［2］。目前，主要治療方法是外科手術(shù)，但由于食管癌初期無明顯臨床表現(xiàn)，患者自身難以察覺，大部分患者在確診時已經(jīng)是中晚期，由于局部病變無法徹底清除，且大部分患者在診斷時已有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，已失去最佳手術(shù)時機(jī)，只能通過放射治療和（或）化療以達(dá)到延長患者的生存時間［3］。近年來治療食管癌的最主要手段是放化療，但其遠(yuǎn)期效果并不理想，臨床上常使用一線化療藥物治療，雖在延長患者生存時間具有意義，但由于其在殺滅腫瘤的同時，正常細(xì)胞也會被累及，毒副作用較大［4］。因此研究者通過將放化療藥物與靶向藥物聯(lián)合聯(lián)用，利用靶向藥物可針對性殺死以及抑制腫瘤細(xì)胞增長，可最大程度彌補放化療的缺陷［5］。目前，由我國自主創(chuàng)新針對癌癥的靶向藥物-安羅替尼（anlotinib）在臨床上已取得顯著效果，對腫瘤血管生成可進(jìn)行抑制，有效阻止腫瘤細(xì)胞持續(xù)生長，現(xiàn)已廣泛應(yīng)用于非小細(xì)胞肺癌、乳腺癌等疾病治療中，并獲得顯著效果［6］，本研究進(jìn)一步探討晚期食管鱗癌應(yīng)用安羅替尼聯(lián)合一線治療的臨床效果，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019 年4 月—2022 年3 月本院收治的70 例晚期食管鱗癌患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)病理組織學(xué)等檢查已確診為鱗癌的患者［7］；②美國東部腫瘤協(xié)作組織（ECOG）評分［8］為0~2 分，屬晚期食管鱗癌，且病灶無法切除；③病例資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①對安羅替尼、順鉑等藥物過敏者；②患有精神性疾病，無法完成此次研究。將其隨機(jī)分為觀察組和對照組35 例，對照組：男21 例，女14 例；年齡33~73 歲，平均（50.24±2.47）歲；病理分化：低分化4 例，中分化13 例，高分化18 例；TNM 分期［9］：Ⅲ期16 例，Ⅳ期19 例。觀察組：男20 例，女15 例；年齡31~72 歲，平均（49.95±2.25）歲；病理分化：低分化3 例，中分化12 例，高分化20 例；TNM 分期：Ⅲ期17 例，Ⅳ期18 例。兩組患者基線資料比較，未見統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

1.2 方法 對照組采取常規(guī)一線放化療治療方案。放療：患者取平臥位，利用CT 進(jìn)行腫瘤體積、臨床靶體積模擬定位，以定向目標(biāo)為中心外擴(kuò)范圍0.5 cm，三維適形放療處方劑量為64 Gy，2 Gy/次，放療數(shù)量為32 次，5 次/周?；煟哼x擇藥物紫杉醇+順鉑注射液（紫杉醇50 mg/m2d1，順鉑注射液60~75 mg/m2靜滴，d1~d3，每周1 次，共6 周）。在化療過程中可能出現(xiàn)脫發(fā)、胃腸道反應(yīng)、惡心、嘔吐、骨髓抑制等不良反應(yīng)情況。干預(yù)方法：首先根據(jù)患者對藥物的耐受程度以及具體疾病情況，可以選擇單藥化療或進(jìn)行聯(lián)合用藥。針對患者基本情況進(jìn)行不良反應(yīng)干預(yù)，如使用止吐藥物，注意對液體進(jìn)行補充，合理調(diào)整飲食，避免脫水等情況發(fā)生。

觀察組在對照組基礎(chǔ)上加用安羅替尼膠囊12 mg/次，1次/d，早餐前服用；2 周為1 周期，連續(xù)用藥1 周期后，停藥1 周再進(jìn)行下1 周期的治療。如出現(xiàn)不良反應(yīng)情況，可以適當(dāng)調(diào)節(jié)藥物的口服用量。其用量可調(diào)節(jié)為8mg/次，1 次/d。若減少劑量后患者依然出現(xiàn)毒副反應(yīng)，應(yīng)立即停止用藥。服藥后每2 個療程行療效評估。

1.3 觀察指標(biāo) ①近期療效［10］：治療后6 個月療效評估，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、病情穩(wěn)定（SD）及進(jìn)展（PD）。完全緩解：腫瘤在治療后消失；部分緩解：腫瘤治療后縮小程度超過50%；病情穩(wěn)定：治療后，腫瘤體積縮至20%~50%；病情進(jìn)展：治療后，腫塊增大或出現(xiàn)新病變。治療有效率（ORR）=（完全緩解例數(shù)+部分緩解例數(shù)）/總例數(shù)×100%。疾病控制率（DCR）=（CR+PR+SD）例數(shù)/總例數(shù)×100%。②兩組免疫指標(biāo)治療前后比較［11］：包括T 細(xì)胞亞群（CD3+、CD4+和CD4+/CD8+）、樹狀突細(xì)胞（DC）和DC/單核巨噬細(xì)胞（MΦ）水平。③比較兩組患者治療前后的生活質(zhì)量：采用生活質(zhì)量核心量表（Quality of Life Questionnare-Core 30）評估［12］，量表包括軀體、角色、認(rèn)知、情感以及社會功能這5 個功能領(lǐng)域，條目分四個等級，每個領(lǐng)域均換算為0~100 分的標(biāo)準(zhǔn)分進(jìn)行觀察，得分情況與生活質(zhì)量呈正相關(guān)。④比較兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率。不良反應(yīng)：記錄比較兩組患者治療后不良反應(yīng)情況，不良反應(yīng)包括高血壓、乏力、胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制、高血糖、手足皮膚反應(yīng)、肝功能異常。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析 采用SPSS 22.0 軟件分析數(shù)據(jù)，用率表示計數(shù)資料，兩組間對比用卡方（χ2）檢驗；計量數(shù)據(jù)給予正態(tài)及方差齊性檢驗滿足要求，用±s 表示，組間行t 檢驗；P<0.05 為有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 近期療效比較 觀察組和對照組治療有效率分別為51.43%和34.29%，兩組比較無顯著差異（P＞0.05）；觀察組和對照組疾病控制率分別為94.29%和71.43%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 比較兩組患者近期療效例（%）

2.2 兩組患者免疫功能比較 治療前，兩組患者免疫功能水平比較，無顯著差異（P>0.05）；觀察組治療后CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、DC 及DC/MΦ 均高于同組治療前（P<0.05），對照組CD4+/CD8+高于同組治療前（P<0.05），觀察組治療后各免疫功能指標(biāo)均高于對照組（P＜0.05），見表2。

表2 比較兩組患者免疫功能指標(biāo)（±s）

表2 比較兩組患者免疫功能指標(biāo)（±s）

與治療前同組比較，*P0.01；與治療后對照組比較，△P<0.05，△△P<0.01

CD3+（%）治療前治療后治療前觀察組55.26±5.42 58.74±4.87*△35.58±5.77對照組56.04±5.14 56.21±5.01 35.37±5.46組別CD4+（%）治療后39.74±6.21*△36.56±6.25治療前1.24±0.12 1.22±0.16 CD4+/CD8+治療后1.45±0.09*△△1.39±0.07*DC/（×106/L）治療前治療后11.45±3.65 14.89±4.21*△△11.69±3.24 12.38±3.12 DC/MΦ（%）治療前0.54±0.05 0.55±0.11治療后0.69±0.15*△△0.57±0.19

2.3 兩組患者生活質(zhì)量評分比較 兩組患者治療前，生活質(zhì)量評分未見統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；兩組患者治療前后生活質(zhì)量評分均較治療前升高（P＜0.05），觀察組治療后生活質(zhì)量評分均高于對照組（P＜0.05），見表3。

表3 比較兩組患者生活質(zhì)量水平（±s）分

表3 比較兩組患者生活質(zhì)量水平（±s）分

與治療前同組比較，*P<0.01；與治療后對照組比較，△P<0.01

軀體功能治療前治療后觀察組52.45±5.42 71.24±4.77*△組別治療前51.20±5.57角色功能治療后72.74±5.21*△認(rèn)知功能治療前治療后52.25±5.22 71.24±5.69*△情緒功能治療前51.25±6.65治療后72.54±5.22*△對照組51.24±5.14 66.21±5.21*50.27±5.24 67.19±5.47*50.24±5.47 67.56±5.25*51.98±5.26 66.29±6.17*

2.4 不良反應(yīng)比較 兩組患者不良反應(yīng)比較，無顯著差異，未見統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表4。

表4 兩組患者不良反應(yīng)比較例（%）

3 討論

隨著近幾年醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展，食管癌的診療手段不斷得以創(chuàng)新，但該病初期癥狀無典型表現(xiàn)，導(dǎo)致其難以發(fā)現(xiàn)，如果患者已經(jīng)出現(xiàn)了進(jìn)行性吞咽困難、聲音嘶啞等臨床癥狀，多數(shù)患者確診時已為中晚期，已超出60%的腫瘤原發(fā)病灶，局部病灶不能徹底清除，并且大部分腫瘤細(xì)胞有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移［13］。因此治療晚期食管癌的主要手段是放化療，傳統(tǒng)一線化療藥物指南建議主要是以順鉑為基礎(chǔ)的聯(lián)合用藥，有較好療效，但因其傷害正常細(xì)胞組織其副作用較大［14］。臨床研究結(jié)果顯示，紫杉醇等聯(lián)合順鉑治療食管癌臨床效果明顯，但化療毒副反應(yīng)如消化道反應(yīng)、骨髓抑制等也相應(yīng)增加［15］。中國大部分的食管癌病理屬于鱗癌，食管鱗癌具有易轉(zhuǎn)移、耐藥、易復(fù)發(fā)等特點，改善食管鱗癌患者生存率、減少副反應(yīng)發(fā)生率是目前臨床上關(guān)注的主要課題［16］。近年來，新的腫瘤化療藥物不斷涌現(xiàn)，大量文獻(xiàn)指出，新型靶向藥物能有效抑制腫瘤的生長及轉(zhuǎn)移，對晚期癌癥患者的生存率有重要促進(jìn)作用［17］。其靶向藥物可以在不損傷正常細(xì)胞的情況下，實現(xiàn)對腫瘤細(xì)胞的直接損毀［18］，由中國研制的小分子多靶點TKI-安羅替尼，對腫瘤血管生成、腫瘤細(xì)胞增殖以及轉(zhuǎn)移等方面具有顯著抑制作用。

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療后觀察組患者近期療效以及生活質(zhì)量評分比較優(yōu)于對照組（P＜0.05），說明使用安羅替尼聯(lián)合一線治療晚期食管鱗癌患者可有效提高近期療效，從而改善患者的生存質(zhì)量。利用抗腫瘤一線藥物，順鉑為單藥治療食管癌聯(lián)合化療方案中的首選基礎(chǔ)藥物，可對細(xì)胞周期各時相產(chǎn)生影響，抑制細(xì)胞復(fù)制，發(fā)揮抗腫瘤作用；加上具有廣譜抗腫瘤活性的紫杉類藥物可促進(jìn)微管聚合，從而抑制微管網(wǎng)的正常重組，促進(jìn)療效提高，并在此基礎(chǔ)上聯(lián)用靶向藥物安羅替尼，對血管內(nèi)皮生長因子、血小板源性生長因子受體等激酶具有明顯的抑制作用［19］，從而有效控制腫瘤擴(kuò)散，提高藥物治療療效，兩者配合使用，其重點關(guān)注的可以對腫瘤細(xì)胞進(jìn)行有效控制，提高患者近期療效。

另外，本研究觀察到，治療后免疫功能指標(biāo)比較，觀察組均高于對照組（P＜0.05），且兩組不良反應(yīng)情況比較，未見顯著性差異（P＞0.05），說明安羅替尼聯(lián)合一線治療在增強患者免疫力方面，療效確切，且對毒性反應(yīng)有耐受性，具有較高安全性。安羅替尼可通過阻斷腫瘤血管的形成，抑制腫瘤的生長，加速腫瘤細(xì)胞衰退，提高免疫力，這與周劍烽［20］在肺癌患者聯(lián)用安羅替尼藥物治療對其免疫功能研究結(jié)果相一致。雖然與常規(guī)化療比較，其副作用類型增加（如高血壓、乏力等），但由于安羅替尼半抑制濃度較低，故安全性較好，連用2 周后，停藥1 周，血管毒性降低，毒副反應(yīng)發(fā)生率有所下降，未發(fā)生非預(yù)期不良事件，經(jīng)積極對癥處理后可繼續(xù)用藥，故安全性較好。

綜上所述，安羅替尼聯(lián)合一線治療晚期食管鱗癌，可穩(wěn)定患者免疫功能，顯示了一定的近期臨床療效和安全性，雖然存在一定的不良反應(yīng)，但在可耐受范圍，值得臨床應(yīng)用。但此種聯(lián)合用藥模式還需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量，延長研究周期，需進(jìn)一步研究以觀察該方案的有效性，以達(dá)到更佳的研究效果，為晚期食管癌患者帶來福音。