骨科感染致病微生物的分布及其耐藥性分析

張輝，王亞妮，夏文波，胡建強，崔艷香，劉潔，王穎

骨科感染致病微生物的分布及其耐藥性分析

張輝1，王亞妮1，夏文波2，胡建強2，崔艷香3，劉潔1，王穎1

1.青島大學公共衛(wèi)生學院，山東青島 266071；2.青島市黃島區(qū)中醫(yī)醫(yī)院骨傷一科，山東青島 266500；3. 青島市黃島區(qū)中醫(yī)醫(yī)院檢驗科，山東青島 266500

分析我國各地區(qū)骨科感染類疾病致病微生物的分布特點。檢索萬方數(shù)據(jù)、中國知網(wǎng)和維普自建庫至2022年5月有關骨科感染類疾病致病微生物的文獻，提取數(shù)據(jù)，分析導致該類感染的病原微生物的種類和耐藥性特征。共納入1997—2021年發(fā)表文獻84篇，包含病例48 533例，分離病原微生物28 584株。其中，革蘭陽性菌占47.19%，主要為金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌和糞腸球菌；革蘭陰性菌占51.31%，以銅綠假單胞菌、大腸埃希菌和陰溝腸桿菌為主；真菌僅占1.50%，計429株。耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（methicillin resistant，MRSA）和耐甲氧西林凝固酶陰性葡萄球菌的檢出率分別為50%和76%，MRSA的檢出率在國內六大地理區(qū)域間比較差異有統(tǒng)計學意義。骨科感染的主要致病微生物為革蘭陰性菌，金黃色葡萄球菌在所有致病菌中居于首位。目前，臨床上針對凝固酶陰性葡萄球菌、真菌和病毒等的檢測和治療亟待提高。

骨科；感染；病原微生物；病原學

據(jù)全球疾病負擔統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，我國骨科創(chuàng)傷類疾病患者從1990年的2600萬上升至2017年的6100萬[1]。骨科創(chuàng)傷易引發(fā)感染，其臨床表現(xiàn)因患者的個體差異而復雜多變，加之骨骼的結構特殊、病灶隱蔽，較難獲得準確的病原學分析結果，治療不及時易發(fā)展成為慢性感染，影響患處的運動功能，嚴重者可能致殘甚至危及生命，因此準確的早期臨床診斷是有效治療骨科感染的關鍵[2]。目前，骨科感染主要依靠影像、生化檢驗、微生物實驗室培養(yǎng)等多科室的綜合診斷[3]；其中，微生物實驗室檢驗是確定致病微生物種類的關鍵。因此全面掌握骨科感染類疾病的常見病原體種類、地域分布特征和抗生素耐藥性等信息，對該類感染性疾病的臨床診斷和治療具有實際的參考價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

使用關鍵詞（骨、關節(jié)、感染、病原體）在萬方數(shù)據(jù)、中國知網(wǎng)和維普中文期刊數(shù)據(jù)庫中進行文獻檢索。

1.2 文獻納入標準

①文獻發(fā)表時間自建庫至2022年5月；②文獻報道對象為骨科感染類疾病患者；③文獻包含病原微生物的檢驗結果，提供病原微生物的分離鑒定數(shù)據(jù)；④文獻提供病原微生物的抗生素耐藥性檢測結果。

1.3 文獻排除標準

①骨結核病例和糖尿病足病例的研究報道；②針對單一特定人群（如兒童或老年人）骨科感染的研究報道；③院內感染和術后感染的病例報道；④微生物培養(yǎng)檢驗或抗生素耐藥性數(shù)據(jù)不完整；⑤無法獲取全文；⑥重復發(fā)表的文獻。

1.4 統(tǒng)計學方法

使用Excel 2016對納入文獻的患者基本信息、臨床樣本數(shù)量、樣本的病原微生物檢驗結果和抗生素耐藥性分析結果進行整理分析，使用RStudio對數(shù)據(jù)進行檢驗和Kruskal-Wallis檢驗分析。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

共檢索到161篇相關文獻，依據(jù)納入和排除標準，由3位作者進行獨立閱讀、互相交換檢驗以剔除不符合要求的文獻。最終納入84篇文獻，發(fā)表時間為1997年9月至2021年12月。由于篇幅所限，所納入文獻不逐一列出，如有需要，請聯(lián)系本文作者。

2.2 報道病例的基本信息

84篇文獻來自我國24個省和直轄市，共報道骨科感染類疾病患者48 533例。河南、浙江和廣東的報道病例數(shù)排名前三位，共計22篇文獻，涉及病例或臨床樣本23 358例，占整個研究的48.13%，見表1。包含患者年齡信息的文獻共46篇，患者年齡2～98歲；明確性別信息的13 740例患者（來自46篇文獻）的男性和女性分別占68.46%和31.54%。

2.3 病原微生物的檢測結果

上述48 533例患者共分離出28 584株致病微生物。其中，革蘭陽性菌占47.19%，主要為金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌和糞腸球菌等；革蘭陰性菌占比51.31%，常見的有銅綠假單胞菌、大腸埃希菌和陰溝腸桿菌等；真菌占比僅1.50%，其中231株未明確。金黃色葡萄球菌在所有病原微生物中占比最高（23.19%），共計6629株，見表2。

表2 臨床分離病原微生物的分布和占比

84篇文獻共報道3298株凝固酶陰性葡萄球菌，表皮葡萄球菌、溶血葡萄球菌和腐生葡萄球菌的分離數(shù)量排在前三位，其余尚有806株（24.44%）無明確的分類，見表3。

按照華東、華北、華中、華南、西南、西北六大地理區(qū)域（本研究納入文獻無東北地區(qū)）進行統(tǒng)計學分析，各區(qū)域報道的革蘭陽性菌、革蘭陰性菌和真菌的數(shù)量之間差異無統(tǒng)計學意義，在各個區(qū)域內革蘭陽性菌和革蘭陰性菌的報道數(shù)量之間差異也無統(tǒng)計學意義。此外，最主要致病菌金黃色葡萄球菌在六大地理區(qū)域中的報道數(shù)量也無統(tǒng)計學意義。

2.4 主要病原菌抗生素耐藥性的檢測結果

耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（methicillin resistant，MRSA）的檢出率為50%，耐甲氧西林凝固酶陰性葡萄球菌（methicillin resistant coagulase-negative，MRCNS）的檢出率則為76%，未見有關兩者對萬古霉素的耐藥性報道。革蘭陰性菌銅綠假單胞菌對氨芐西林和亞胺培南的耐藥率分別為83%和20%，而大腸埃希菌對這兩類藥物的耐藥率分別為82%和4%，見圖1。在除東北地區(qū)之外的六大區(qū)域中，MRSA的報道數(shù)量比較差異有統(tǒng)計學意義（=0.036），最高為華東地區(qū)，耐藥檢出率為65.42%（來自17篇文獻），最低為華南地區(qū)，耐藥檢出率為37.81%（來自12篇文獻）。MRCNS的報道數(shù)量在六個區(qū)域間無統(tǒng)計學意義。

3 討論

感染是骨科疾病的常見并發(fā)癥，除骨髓炎、化膿性關節(jié)炎和由人工假體引起的感染外，開放性創(chuàng)傷、軟組織損傷和骨折等也易引發(fā)嚴重的骨科感染[2]。目前，我國針對骨科感染類疾病的報道大多來自個別醫(yī)院或地區(qū)，國內多地區(qū)的綜合性研究較為少見[4]。本研究在主要中文文獻數(shù)據(jù)庫中檢索近20年來我國有關骨科感染的病原學報道，涵蓋24個省和直轄市，分析其致病微生物的種類和分布特征。在此時間跨度中，臨床治療藥物和耐藥菌株不斷變化，雖然較早的報道與目前的實際臨床治療存在差距，但本文的分析結果依然能夠反映出該類疾病致病微生物的種類和臨床用藥的演進過程。

表3 凝固酶陰性葡萄球菌的分布和占比

圖1 主要致病微生物的抗生素耐藥性分析

A.MRSA的檢出率；B.MRCNS的檢出率；C.銅綠假單胞菌對氨芐西林耐藥性的分布；D.銅綠假單胞菌對亞胺培南耐藥性的分布；E.大腸埃希菌對氨芐西林耐藥性的分布；F.大腸埃希菌對亞胺培南耐藥性的分布

注：MSSA為甲氧西林敏感的金黃色葡萄球菌；MSCNS為甲氧西林敏感的凝固酶陰性葡萄球菌

20世紀60年代，以金黃色葡萄球菌為代表的革蘭陽性菌是導致骨科感染的主要病原菌，而近50年來則以大腸埃希菌、銅綠假單胞菌等革蘭陰性菌為主，近年來高耐藥的腸桿菌和不動桿菌的臨床檢出呈逐步上升趨勢[5-6]。革蘭陽性菌和陰性菌的相對比例在本文納入的文獻間有些許差異，按照地理區(qū)域進行統(tǒng)計分析時發(fā)現(xiàn)，除東北地區(qū)外，其余六大區(qū)域內及各大區(qū)域之間的革蘭陽性菌和陰性菌的報道數(shù)量之間均無統(tǒng)計學意義。本研究結果顯示革蘭陰性菌高于陽性菌，占比51.31%，可能是由骨科臨床治療初期的經(jīng)驗性用藥往往涵蓋革蘭陽性葡萄球菌的事實所致[4,7]。

與國內外的報道一致，本研究顯示金黃色葡萄球菌是骨科感染的最主要致病菌，在全國六大區(qū)域之間的分布無統(tǒng)計學意義[6]。近年來，凝固酶陰性葡萄球菌引發(fā)的骨科感染類疾病逐漸增加，隨著針對該類葡萄球菌相關研究的深入，特別是表皮葡萄球菌和溶血葡萄球菌作為醫(yī)院感染的主要致病菌受到人們越來越多的關注[8-9]。國外研究報道中路鄧葡萄球菌比例較高，但在國內臨床樣本中較少見，這與本研究中3298例凝固酶陰性葡萄球菌僅有3株路鄧葡萄球菌的事實相吻合。表皮葡萄球菌是歐洲最常見的假體周圍感染的致病菌，本研究中表皮葡萄球菌的報道數(shù)量在所有革蘭陽性菌中僅次于金黃色葡萄球菌，與既往報道相一致[10-11]。值得注意的是，本研究有35篇文獻報道的臨床樣本中檢出凝固酶陰性葡萄球菌，但未列明判定此類細菌是致病菌還是污染的臨床檢驗依據(jù)；此外，有24.44%的分離菌株沒有鑒定到種，說明針對該類葡萄球菌的分離鑒定和致病性的研判尚不充分，有可能影響臨床治療的針對性。因此，在取樣過程中嚴格遵守無菌操作以避免污染的同時，應提高凝固酶陰性葡萄球菌的分離檢測效率，深化其致病機制的研究[7]。

目前，國內大部分醫(yī)院的微生物實驗室一般不進行厭氧微生物的培養(yǎng)鑒定，因此與國外報道相比，中文文獻中缺乏有關厭氧微生物致骨科感染的研究報道[12]。此外，本研究收集的文獻對真菌和病毒引發(fā)的骨科感染的報道極為有限，缺乏系統(tǒng)性研究，屬于骨科感染類疾病病原學有待填補的領域。

在一項針對國內557家三級醫(yī)院的2636株骨科分離致病菌的耐藥性研究中，未發(fā)現(xiàn)耐萬古霉素和利奈唑胺的葡萄球菌，而大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌則表現(xiàn)出較高的喹諾酮類藥物耐受性[4]。在其他報道中，金黃色葡萄球菌對青霉素的耐藥率達100%，大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌和銅綠假單胞菌對氨芐西林和第一、二代頭孢類藥物的耐藥率達100%[13]。本研究中無葡萄球菌耐受萬古霉素的報道，其對亞胺培南的敏感性較高，革蘭陰性菌對此兩類藥物的敏感性均較高，因此在臨床治療中仍具有理想的效果。在進行致病菌耐藥性分析時發(fā)現(xiàn)，MRSA在全國六大區(qū)域的分布差異有統(tǒng)計學意義，這與各地區(qū)及醫(yī)院臨床使用抗生素的實際情況有關。一般情況下，在致病菌未明確時，臨床治療會采用廣譜抗菌藥物以覆蓋常見的革蘭陽性和陰性致病菌，再根據(jù)微生物實驗室鑒定結果改用窄譜抗生素。骨科感染抗生素治療的棘手問題是抗菌藥物在患處難以達到理想濃度，而目前耐藥菌尤其是多重耐藥菌的比例連年升高，臨床治療中三代及以上頭孢類藥物、碳青霉烯類藥物及聯(lián)合用藥（二聯(lián)、三聯(lián)）均相應增加[14-15]。因此，詳盡的骨科感染類疾病的病原學統(tǒng)計分析可為臨床合理用藥提供有力支持，避免大劑量和長療程經(jīng)驗用藥，降低無目的的預防用藥和聯(lián)合用藥，從而避免抗生素并發(fā)癥和細菌耐藥的發(fā)生，提高臨床治療效果。

最后需要指出的是，如果能將致病微生物的特點與患者的臨床信息相結合，分析致病微生物與患者基本信息、基礎疾病、臨床表現(xiàn)、風險因素、抗生素治療方案等的相關性，可對骨科感染類疾病的致病因素進行更為深入的探討。中文文獻在此方面還有很大的提升空間，為該類疾病的臨床治療和合理用藥提供更有力的理論依據(jù)。

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Analysis of causative pathogens of orthopedic infections and antibiotic resistance

ZHANG Hui, WANG Yani, XIA Wenbo, HU Jianqiang, CUI Yanxiang, LIU Jie, WANG Ying

1.School of Public Health, Qingdao University, Qingdao 266071, Shandong, China; 2.Department of OrthopedicsⅠ, Traditional Chinese Medical Hospital of Huangdao District, Qingdao, Qingdao 266500, Shandong, China; 3.Department of Clinical Laboratory, Traditional Chinese Medical Hospital of Huangdao District, Qingdao, Qingdao 266500, Shandong, China

To analyze the characteristics and distribution of pathogens isolated from orthopedic patients reported by various regions in China.Literature on pathogenic microorganisms of orthopedic infectious diseases were retrieved from Wanfang data, CNKI and VIP from the self-built database to May 2022, and the data were extracted to analyze the types and drug resistance characteristics of pathogenic microorganisms causing such infections.A total of 84 articles published between 1997 and 2021 were selected, including 48 533 cases and 28 584 strains pathogenic microorganisms. Among them, Gram-positive bacteria accounted for 47.19%, mainly,and. Gram-negative bacteria took on 51.31% with,and. There were only 429 strains of fungi, accounting for 1.50%. The detection rates of methicillin resistant(MRSA) and methicillin resistant coagulase-negativewere 50% and 76%, respectively, of which MRSA exhibited statistical significance among six major geographical regions.ranks number one of all pathogens causing orthopedic infections, while Gram-negative bacteria are the most isolated from clinical specimens. The identification and treatment of coagulase-negative, fungi and viruses are in need of improvement for clinical practice.

Orthopedics; Infection; Pathogens; Etiology

R63

A

10.3969/j.issn.1673-9701.2023.25.015

王穎，電子信箱：ywang0412@qdu.edu.cn

（2022–12–09）

（2023–08–15）