DPMAS聯(lián)合MPSS治療慢加急性肝衰竭的療效觀察

陳媛，荀運(yùn)浩，諶翠容

DPMAS聯(lián)合MPSS治療慢加急性肝衰竭的療效觀察

陳媛，荀運(yùn)浩，諶翠容

杭州市西溪醫(yī)院肝病科，浙江杭州 310023

探討雙重血漿分子吸附系統(tǒng)（double plasma molecular absorb system，DPMAS）聯(lián)合甲潑尼龍琥珀酸鈉（methylprednisolone sodium succinate，MPSS）治療慢加急性肝衰竭（acute-on-chronic liver failure，ACLF）的療效。選取2020年1月至2022年1月于杭州市西溪醫(yī)院診治的ACLF患者102例，采用簡(jiǎn)單隨機(jī)法將其分為觀察組和對(duì)照組，每組各51例。對(duì)照組患者給予MPSS靜脈滴注治療，觀察組患者在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)合DPMAS治療。比較兩組患者的臨床療效、肝功能[天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（aspartate aminotransferase，AST）、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（alanine aminotransferase，ALT）、總膽紅素（total bilirubin，TBIL）]、凝血功能[凝血酶原時(shí)間（prothrombin time，PT）、活化部分凝血活酶時(shí)間（activated partial thromboplastin time，APTT）、纖維蛋白原（fibrinogen，F(xiàn)IB）]和甲狀腺激素[游離三碘甲腺原氨酸（free triiodothyronine，F(xiàn)T3）、游離甲狀腺素（free thyroxine，F(xiàn)T4）、促甲狀腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）]。觀察組患者的總有效率顯著高于對(duì)照組（2=4.194，=0.041）。治療后，兩組患者的AST、ALT和TBIL均顯著低于本組治療前，PT、APTT均顯著短于本組治療前，F(xiàn)IB、TSH均顯著高于本組治療前（<0.05），觀察組患者的AST、ALT和TBIL均顯著低于對(duì)照組，PT、APTT均顯著短于對(duì)照組，F(xiàn)IB、TSH均顯著高于對(duì)照組（<0.05）。DPMAS聯(lián)合MPSS治療ACLF療效顯著，可改善患者的肝功能、凝血功能和甲狀腺激素水平。

慢加急性肝衰竭；雙重血漿分子吸附系統(tǒng)；甲潑尼龍琥珀酸鈉；肝功能；凝血功能；甲狀腺激素

慢加急性肝衰竭（acute-on-chronic liver failure，ACLF）是指在各種因素下，慢性肝病患者長(zhǎng)期穩(wěn)定的基本狀態(tài)突然惡化，是肝衰竭常見的臨床疾病類型[1]。ACLF患者常見極度乏力、消化道不適、黃疸加重、尿液顏色加深和凝血功能異常等臨床表現(xiàn)。ACLF預(yù)后較差，病死率較高，一經(jīng)確診，需在基礎(chǔ)治療上及早進(jìn)行人工肝治療[2]。甲潑尼龍琥珀酸鈉（methylprednisolone sodium succinate，MPSS）是糖皮質(zhì)激素的代表類型，具有良好的抗炎作用和免疫抑制效果，有助于控制ACLF持續(xù)性進(jìn)展[3]。雙重血漿分子吸附系統(tǒng)（double plasma molecular absorb system，DPMAS）是一種新型人工肝技術(shù)，依靠離子交換樹脂、大孔吸附樹脂的吸附功能，可快速吸附膽紅素，幫助肝細(xì)胞再生；不僅可減輕黃疸，還可增強(qiáng)對(duì)毒素的清除能力，有利于改善預(yù)后[4]。二者聯(lián)合或可快速改善ACLF患者肝功能和凝血功能紊亂的狀態(tài)。本研究擬對(duì)比DPMAS聯(lián)合MPSS與單純MPSS兩種治療方案在臨床治療ACLF的差異，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020年1月至2022年1月于杭州市西溪醫(yī)院診治的ACLF患者102例。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)《肝衰竭診治指南（2012年版）》[5]對(duì)ACLF的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)，既往長(zhǎng)期慢性肝病史，且在短期內(nèi)急性失代償起?。皇状我駻CLF入院治療；年齡>18歲；預(yù)計(jì)生存期>1個(gè)月；治療依從性良好。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并失代償性腹水者；合并心力衰竭、腎衰竭或肝癌者；合并白血病等血液系統(tǒng)疾病者；有肝移植病史、精神疾病史；妊娠期女性。采用簡(jiǎn)單隨機(jī)法將患者分為觀察組和對(duì)照組，每組各51例。觀察組：男32例，女19例；年齡35～56歲，平均（45.36±5.17）歲；亞太肝臟研究學(xué)會(huì)（Asian Pacific Association for the Study of the Liver，APASL）ACLF分級(jí)[6]：Ⅰ級(jí)29例，Ⅱ級(jí)22例；慢性肝病病程4～7年，平均（5.39±0.86）年。對(duì)照組：男30例，女21例；年齡35～56歲，平均（45.27±5.09）歲；APASL ACLF分級(jí)：Ⅰ級(jí)31例，Ⅱ級(jí)20例；慢性肝病病程4～7年，平均（5.41±0.80）年。兩組患者的臨床基線資料比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（>0.05），具有可比性。本研究經(jīng)杭州市西溪醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)[倫理審批號(hào)：2022年（科）倫審第33號(hào)]，患者及家屬均在工作人員指導(dǎo)下知曉本研究并簽署知情同意書。

1.2 治療方法

兩組患者均給予護(hù)肝、抗病毒、降轉(zhuǎn)氨酶、退黃疸和補(bǔ)充營(yíng)養(yǎng)等對(duì)癥處理。對(duì)照組患者給予MPSS（注冊(cè)證號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字HJ20170197，生產(chǎn)單位：Pfizer Manufacturing Belgium NV，規(guī)格：40mg）40mg/d靜脈滴注，持續(xù)治療1周。觀察組患者在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)合DPMAS治療。于股靜脈穿刺建立血管通路，取生理鹽水1000ml預(yù)充排盡管路內(nèi)的氣體，將患者血漿泵過血液灌流器和膽紅素吸附器后回輸患者體內(nèi)，根據(jù)ACLF患者預(yù)后確定治療頻次，每次治療間隔2～5d。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 臨床療效判定標(biāo)準(zhǔn) 參考文獻(xiàn)[7]進(jìn)行療效評(píng)價(jià)。顯效：患者乏力、納差、腹脹和惡心等臨床癥狀明顯好轉(zhuǎn)，總膽紅素（total bilirubin，TBIL）降低≥1/2；有效：患者乏力、納差、腹脹和惡心等不適癥狀有一定好轉(zhuǎn)，TBIL檢測(cè)較治療前降低1/3～1/2；無效：患者乏力、納差、腹脹和惡心等不適癥狀無好轉(zhuǎn)甚至加重，TBIL檢測(cè)未見明顯變化或呈惡化發(fā)展?？傆行?（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.3.2 肝功能和甲狀腺激素 分別于治療前后采集ACLF患者血液，采用電化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)肝功能指標(biāo)[天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（aspartate aminotransferase，AST）、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（alanine aminotransferase，ALT）、TBIL]和甲狀腺激素水平[游離三碘甲腺原氨酸（free triiodothyronine，F(xiàn)T3）、游離甲狀腺素（free thyroxine，F(xiàn)T4）、促甲狀腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）]，試劑與試劑盒均購自羅氏公司。

1.3.3 凝血功能 分別于治療前后采集ACLF患者血液3ml，離心處理后，取上層血漿采用凝固法檢測(cè)凝血酶原時(shí)間（prothrombin time，PT）、活化部分凝血活酶時(shí)間（activated partial thromboplastin time，APTT）、纖維蛋白原（fibrinogen，F(xiàn)IB）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的臨床療效比較

觀察組患者的總有效率顯著高于對(duì)照組（2=4.194，=0.041），見表1。

2.2 兩組患者治療前后的肝功能比較

治療前，兩組患者的AST、ALT和TBIL比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（>0.05）。治療后，兩組患者的AST、ALT和TBIL均顯著低于本組治療前（<0.05），觀察組患者的AST、ALT和TBIL均顯著低于對(duì)照組（<0.05），見表2。

2.3 兩組患者治療前后的凝血功能比較

治療前，兩組患者的PT、APTT和FIB比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（>0.05）。治療后，兩組患者的PT、APTT均顯著短于本組治療前，F(xiàn)IB顯著高于本組治療前（<0.05），觀察組患者的PT、APTT均顯著短于對(duì)照組，F(xiàn)IB顯著高于對(duì)照組（<0.05），見表3。

2.4 兩組患者治療前后的甲狀腺激素水平比較

兩組患者治療前后的FT3、FT4水平比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（>0.05）。治療前，兩組患者的TSH水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（>0.05）；治療后，兩組患者的TSH均顯著高于本組治療前，觀察組患者的TSH顯著高于對(duì)照組（<0.05），見表4。

3 討論

ACLF是肝衰竭最常見類型，常因乙型肝炎病毒感染所致。由于機(jī)體在短時(shí)間內(nèi)肝細(xì)胞發(fā)生大量壞死，繼發(fā)肝臟和其他臟器衰竭，因此預(yù)后較差，病死率較高，存活率較低[8]。臨床治療應(yīng)盡早清除體內(nèi)毒性物質(zhì)，阻斷惡性循環(huán)，防止肝臟進(jìn)一步損傷。

DPMAS臨床治療的根本基礎(chǔ)是肝細(xì)胞的代償與再生能力，借助外部?jī)x器和循環(huán)裝置，部分替代肝功能，并清除血液中的毒素和不良成分，以期凈化局部微循環(huán)，幫助肝細(xì)胞再生和肝功能改善。本研究發(fā)現(xiàn)，治療后觀察組患者的臨床總有效率更高，提示觀察組的治療方案在臨床療效上更具優(yōu)勢(shì)。MPSS是糖皮質(zhì)激素代表治療藥物，不僅可通過誘導(dǎo)免疫細(xì)胞凋亡減輕原發(fā)性肝損傷，還可抑制炎癥細(xì)胞因子的產(chǎn)生與釋放[9]。DPMAS將新型膽紅素吸附柱和血液灌流器進(jìn)行組合使用，前者通過電荷作用吸附膽紅素和膽汁酸，后者通過三維網(wǎng)狀的分子篩和樹脂親脂疏水性清除炎癥因子，不僅極好地改善臨床吸附效果，更能保護(hù)血液中的有益物質(zhì)，降低其損傷程度，有利于提高ACLF患者的臨床療效[10]。

表1 兩組患者的臨床療效比較[n（%）]

表2 兩組患者治療前后的肝功能比較（）

注：與本組治療前比較，*<0.05

表3 兩組患者治療前后的凝血功能比較（）

注：與本組治療前比較，*<0.05

表4 兩組患者治療前后的甲狀腺激素水平比較（）

注：與本組治療前比較，*<0.05

肝功能是評(píng)價(jià)ACLF患者臨床治療效果的重要參考依據(jù)。本研究發(fā)現(xiàn)，治療后觀察組患者的AST、ALT和TBIL水平均顯著低于對(duì)照組。AST主要分布在心肌，其次是肝臟、骨骼肌和腎臟等組織中。ALT存在于肝臟細(xì)胞，既往研究證實(shí)其水平與肝細(xì)胞損傷水平呈正相關(guān)[11]。TBIL水平升高表示機(jī)體膽紅素代謝發(fā)生障礙，肝衰竭患者在較短時(shí)間內(nèi)肝細(xì)胞突然發(fā)生變形與壞死，影響肝細(xì)胞對(duì)膽紅素的攝取和轉(zhuǎn)化[12]。本研究結(jié)果表明聯(lián)合治療方案有利于促進(jìn)ACLF患者的肝功能恢復(fù)，究其原因：MPSS可穩(wěn)定肝細(xì)胞膜，防止肝細(xì)胞進(jìn)一步壞死，同時(shí)DPMAS的吸附作用降低毒性物質(zhì)對(duì)肝臟的損傷，有利于患者的肝功能改善。

PT是指在缺乏血小板的血漿中加入足夠的凝血活酶、鈣離子，使其轉(zhuǎn)化為凝血酶使血漿凝固所需要的時(shí)間。APTT反映機(jī)體內(nèi)源性凝血系統(tǒng)凝血活性的試驗(yàn)，F(xiàn)IB是在肝細(xì)胞中合成的糖蛋白，參與凝血與止血[13]。ACLF患者由于凝血因子合成減少，多伴不同程度的凝血功能障礙，進(jìn)而導(dǎo)致肝細(xì)胞壞死，影響肝細(xì)胞的再生能力，故而PT、APTT延長(zhǎng)，F(xiàn)IB降低。本研究結(jié)果顯示DPMAS聯(lián)合MPSS治療后，患者凝血功能得以明顯改善，這對(duì)患者的疾病恢復(fù)具有積極臨床意義。

甲狀腺激素可調(diào)整人體新陳代謝，肝臟是其主要的代謝場(chǎng)所。甲狀腺激素的合成和排出均與肝臟健康水平有關(guān)，肝細(xì)胞受損可影響甲狀腺激素的分泌[14-15]。本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組患者的TSH顯著高于對(duì)照組。TSH是丘腦–垂體–甲狀腺軸的監(jiān)測(cè)指標(biāo)，既往研究認(rèn)為肝功能損傷越嚴(yán)重，TSH水平越低。ACLF患者由于肝臟功能受損，5’-脫碘酶活性降低，使TSH合成減少。聯(lián)合治療有利于甲狀腺激素水平的改善，反映肝臟代謝功能的良性恢復(fù)。

綜上所述，DPMAS聯(lián)合MPSS治療ACLF的療效顯著，可改善患者的肝功能、凝血功能和甲狀腺激素水平。

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Effect of DPMAS combined with MPSS in treatment of acute-on-chronic liver failure

Department of Hepatology, Hangzhou Xixi Hospital, Hangzhou 310023, Zhejiang, China

To investigate the efficacy of double plasma molecular absorb system (DPMAS) combined with methylprednisolone sodium succinate (MPSS) in treatment of acute-on-chronic liver failure (ACLF).A total of 102 ACLF patients diagnosed and treated in Hangzhou Xixi Hospital from January 2020 to January 2022 were selected and divided into observation group and control group by simple random method, with 51 cases in each group. Patients in control group were given intravenous infusion of MPSS, and patients in observation group were combined with DPMAS on the basis of control group. The clinical efficacy, liver function [aspartate aminotransferase (AST), alanine aminotransferase (ALT), total bilirubin (TBIL)], coagulation function [prothrombin time (PT), activated partial thromboplastin time (APTT), fibrinogen (FIB)] and thyroid hormone [free triiodothyronine (FT3), free thyroxine (FT4), thyroid stimulating hormone (TSH)] were compared between the two groups.The total effective rate of observation group was significantly higher than that of control group (2=4.194,=0.041). After treatment, AST, ALT and TBIL in two groups were significantly lower than before treatment, PT and APTT were significantly shorter than before treatment, FIB and TSH were significantly higher than before treatment (<0.05). AST, ALT and TBIL in observation group were significantly lower than those in control group, PT and APTT were significantly shorter than those in control group, FIB and TSH were significantly higher than those in control group (<0.05).DPMAS combined with MPSS is effective in treatment of ACLF, which can improve liver function, coagulation function and thyroid hormone levels.

Acute-on-chronic liver failure; Double plasma molecular absorb system; Methylprednisolone sodium succinate; Liver function; Coagulation function; Thyroid hormone

R575.3

A

10.3969/j.issn.1673-9701.2023.25.008

浙江省中醫(yī)藥科技計(jì)劃項(xiàng)目（2021ZB234）；杭州市科技計(jì)劃引導(dǎo)項(xiàng)目（20211231Y049）

陳媛，電子信箱：forever821103@126.com

（2022–11–18）

（2023–08–04）