應(yīng)重視羅沙司他對(duì)血液透析患者腎性貧血的治療作用

李晴,那開憲

（1.北京市朝陽區(qū)小紅門社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心,北京 100023;2.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽醫(yī)院,北京 100020）

近年來，慢性腎臟?。–KD）發(fā)病率在國內(nèi)外均有上升趨勢，全球平均患病率約14.3%，我國約有1.2億人患有CKD，患病率高達(dá)10.8%。腎性貧血是CKD常見的慢性并發(fā)癥之一，也是維持性透析患者最常見的并發(fā)癥之一。研究表明，接受維持性血液透析的慢性腎臟病患者腎性貧血的發(fā)生率超過98.2%。臨床上治療腎性貧血的傳統(tǒng)有效藥物是重組人紅細(xì)胞生成素（rHuEPO）和鐵劑，實(shí)踐表明其在有效改善腎性貧血的同時(shí)存在一定的局限性，原因可能與促紅細(xì)胞生成素低反應(yīng)性有關(guān)。2018年一種新型的低氧誘導(dǎo)因子——脯氨酰羥化酶抑制劑羅沙司他（HIF-PHI）被國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)上市。作為首個(gè)用于治療腎性貧血的口服藥物，羅沙司他能促進(jìn)內(nèi)源性促紅細(xì)胞生成素（EP0）的產(chǎn)生，顯著改善患者Hb水平，且不受炎癥狀態(tài)的影響，并增加機(jī)體對(duì)鐵的吸收、轉(zhuǎn)運(yùn)和利用，改善鐵代謝，減少鐵劑的用量，突破了傳統(tǒng)治療藥物的局限性，且安全可靠，具有一定的推廣價(jià)值。

病例

某患者，男性，50歲，5年前因肺炎伴貧血收入某三級(jí)醫(yī)院，被診斷為慢性腎小球腎炎，慢性腎臟病5期，給予維持性血液透析（HD）治療，因血紅蛋白（Hb）較低給予其重組人促紅細(xì)胞生成素（rHuEPO）治療（初始劑量8000/周），因患者肺部感染致Hb下降過快（108g/L→90g/L），將rHuEPO調(diào)整至30000/周，半個(gè)月后復(fù)查Hb為91g/L。停用rHuEPO，改為口服羅沙司他，150mg/次，3次/周，并將患者轉(zhuǎn)至醫(yī)聯(lián)體醫(yī)院小紅門社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心血透室接受進(jìn)一步治療。繼續(xù)行HD治療，貧血治療方案為給予羅沙司他，150mg/次，3次/周，口服，并聯(lián)合蔗糖鐵治療，100mg/次，3次/周，靜點(diǎn)。一個(gè)月后患者Hb逐漸升高至達(dá)標(biāo)，血清鐵蛋白逐漸升高至大于500ng/mL，故停用靜脈鐵劑。2020年1-3月，患者Hb逐月降低至100g/L以下，鐵蛋白居高不下，CRP升高，追問病史得知患者同時(shí)口服司維拉姆降磷治療，考慮Hb降低主要與藥物相互作用相關(guān)，不排除微炎癥狀態(tài)加重貧血，故停用司維拉姆。2020年4-6月，降磷藥物替換為碳酸鑭，患者Hb逐漸升高，后波動(dòng)于100-110g/L之間；鐵蛋白較之前明顯降低，轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度升高，予以口服補(bǔ)鐵治療；CRP呈逐漸升高趨勢，炎癥狀態(tài)持續(xù)存在。2020年7-9月，患者Hb仍持續(xù)降低，經(jīng)檢查與感染有關(guān)，故增加羅沙司他劑量至170mg/次，3次/周，后Hb逐漸升高至110g/L以上。2020年10-12月，患者Hb波動(dòng)在111-124g/L之間，后有下降趨勢，鐵蛋白、轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度均降低，故口服補(bǔ)鐵改為小劑量靜脈補(bǔ)鐵。2021年1-3月，患者Hb逐漸升高并穩(wěn)定在120g/L左右，故停用靜脈鐵劑。2021年4-7月，患者因肺部感染導(dǎo)致Hb降低至100g/L以下，隨著感染好轉(zhuǎn)，Hb逐漸回升至126g/L。在此期間羅沙司他劑量未調(diào)整。2021年8-9月，患者Hb升至130g/L以上，予停用羅沙司他。6周后Hb回降至正常范圍。2021年10-11月羅沙司他減量至120mg/次，3次/周，Hb波動(dòng)在113-115g/L，無炎癥狀態(tài)。2021年12月，患者Hb升高至130g/L以上，停用羅沙司他，8周后Hb降至正常范圍。2022年1-3月，患者Hb降至正常后，羅沙司他減量至100mg/次，3次/周。2022年4月，患者Hb再次升高至130g/L以上，再次停用羅沙司他，4周后Hb降至正常。2022年5-6月，羅沙司他減至70mg/次，3次/周，Hb波動(dòng)于115-121g/L之間，呈降低趨勢。2022年7-9月，患者Hb持續(xù)降低，羅沙司他加量至100mg/次，3次/周，同時(shí)予以小劑量口服補(bǔ)鐵治療，Hb逐漸回升至112g/L。2022年10-12月，患者Hb波動(dòng)在118-127g/L之間。2023年1月至今，Hb持續(xù)波動(dòng)在116-126g/L之間。目前患者一般狀態(tài)良好，食欲可，無明顯胸悶、氣促或頭暈等不適。

該患者的治療過程給我們的啟示如下：①羅沙司他改善腎性貧血的效果明顯較rHuEPO好。②應(yīng)用羅沙司他治療腎性貧血過程中，一定要關(guān)注影響Hb的因素，如：感染/炎癥、惡性腫瘤、營養(yǎng)不良、甲狀旁腺功能、某些藥物等。③該患者在應(yīng)用羅沙司他治療腎性貧血的同時(shí)，應(yīng)用碳酸司維拉姆降磷治療，導(dǎo)致Hb降低。故羅沙司他應(yīng)用過程中應(yīng)注意藥物間的相互作用。④應(yīng)用羅沙司他治療腎性貧血時(shí)，機(jī)體對(duì)鐵的利用率增加而鐵儲(chǔ)備降低，故同樣需要鐵劑的治療。羅沙司他治療過程中密切監(jiān)測CRP、Hb、鐵蛋白、轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度十分重要，以更好地評(píng)估羅沙司他及鐵劑的應(yīng)用。

腎性貧血的危害

慢性腎功能不全極易發(fā)生腎性貧血，一旦機(jī)體腎臟受到損傷，腎功能可出現(xiàn)不同程度的損害，可直接降低促紅細(xì)胞生成的能力，導(dǎo)致機(jī)體內(nèi)部的紅細(xì)胞呈逐步減少趨勢，Hb水平也會(huì)隨之下降，最終導(dǎo)致腎性貧血的發(fā)生。此外，慢性腎臟病患者的殘余腎無法對(duì)貧血引起的缺氧刺激產(chǎn)生足夠的應(yīng)答反應(yīng)，從而導(dǎo)致其貧血程度持續(xù)加重。在慢性腎衰竭的一系列病理、生理過程中，腎性貧血對(duì)人體會(huì)產(chǎn)生重要影響，可降低患者生活質(zhì)量，甚至降低其生存率。腎性貧血發(fā)生后又會(huì)引起心排血量增加、氧轉(zhuǎn)運(yùn)能力減弱、心臟擴(kuò)大、心絞痛、心室肥厚、充血性心力衰竭等一系列病理、生理功能障礙。大量研究表明，腎性貧血患者多伴有微炎癥狀態(tài)，通過靜脈補(bǔ)鐵后可進(jìn)一步促進(jìn)微炎癥反應(yīng)出現(xiàn)，若微炎癥反應(yīng)持續(xù)存在，則可通過多種途徑加重病情。相關(guān)資料顯示，對(duì)維持性血液透析患者實(shí)施觀察發(fā)現(xiàn)，微炎癥狀態(tài)可影響重組人促紅細(xì)胞生成素（rHuEPO）治療腎性貧血的效果，且微炎癥狀態(tài)可對(duì)腎性貧血患者rHuEPO的反應(yīng)性造成影響。貧血是CKD的主要并發(fā)癥，可影響CKD患者的生活質(zhì)量，加速CKD進(jìn)展為終末期腎病（ESRD），并增加患者死亡風(fēng)險(xiǎn)。根據(jù)中國臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，CKD患者特別是維持性透析患者的貧血患病率可高達(dá)91.6%-98.2%。

治療腎性貧血的傳統(tǒng)方法

目前，腎性貧血的傳統(tǒng)治療方式主要包括皮下或靜脈注射紅細(xì)胞生成刺激劑（ESAs）、補(bǔ)鐵和輸血。紅細(xì)胞生成刺激劑（ESAs）主要有三代，第一代為重組人促紅細(xì)胞生成素（rHuEPO），是目前臨床改善腎性貧血最常用的藥物。紅細(xì)胞生成刺激劑（ESAs）是一種人體內(nèi)源性糖蛋白激素，主要在貧血及缺氧時(shí)誘導(dǎo)EPO mRNA的數(shù)量增加，從而促進(jìn)紅系祖細(xì)胞成熟，介導(dǎo)紅細(xì)胞生成?！吨袊I性貧血診治臨床實(shí)踐指南（2021版）》建議，當(dāng)DD-CKD患者糾正鐵缺乏后，Hb≤100g/L時(shí)開始使用ESAs。rHuEPO常用劑量為每周50-150U/kg，分1-3次靜脈或皮下給藥。初始治療時(shí)Hb增長速度控制在每月10-20g/L；若每月Hb增長速度＞20g/L，應(yīng)減少ESAs劑量的25%-50%。若每月Hb增長速度＜10g/L，應(yīng)將ESAs的劑量每次增加20U/kg，每周3次。腎性貧血的傳統(tǒng)治療方式可一定程度改善貧血，但臨床應(yīng)用中存在一定的局限性。在CKD患者中，使用ESAs將Hb濃度靶向正?；蚪咏７秶驯蛔C明會(huì)增加血壓升高、高血鉀、腦卒中、血栓形成和死亡的風(fēng)險(xiǎn)，最嚴(yán)重的不良反應(yīng)與發(fā)生血栓事件的風(fēng)險(xiǎn)顯著有關(guān)，包括缺血性腦中風(fēng)、心肌梗死等。而且5%-10%的患者對(duì)ESAs反應(yīng)遲鈍或無反應(yīng)，不能提高鐵的吸收利用；傳統(tǒng)ESAs制劑需頻繁皮下注射，因此產(chǎn)生痛感，導(dǎo)致患者依從性差。鐵是合成Hb的主要原料，大部分CKD患者存在鐵缺乏，適當(dāng)補(bǔ)充鐵劑可提高Hb水平。但口服鐵劑伴隨著較大的胃腸道反應(yīng)，吸收差，多數(shù)HD患者需要靜脈補(bǔ)鐵以達(dá)到最佳治療效果。而鐵劑的應(yīng)用可能會(huì)使患者過敏及感染的風(fēng)險(xiǎn)增加。長期應(yīng)用鐵劑會(huì)導(dǎo)致患者體內(nèi)氧自由基的釋放量增多，影響機(jī)體對(duì)鐵元素的吸收，從而導(dǎo)致其療效不理想。長期的靜脈補(bǔ)鐵也會(huì)導(dǎo)致肝臟鐵負(fù)荷超載，進(jìn)一步誘導(dǎo)血管氧化應(yīng)激、內(nèi)皮功能紊亂等的發(fā)生。當(dāng)Hb＜60g/L時(shí)建議輸血治療，但輸血有引發(fā)溶血反應(yīng)、過敏、發(fā)熱、急性肺損傷的風(fēng)險(xiǎn)，甚至?xí)斐杉膊鞑ズ脱何廴镜取?/p>

羅沙司他治療腎性貧血作用機(jī)制及臨床應(yīng)用方法

羅沙司他是一種小分子化合物，可逆性抑制PHD活性，模擬機(jī)體低氧環(huán)境，短暫并呈劑量依賴性誘導(dǎo)HIF穩(wěn)定表達(dá)，從而促進(jìn)HIF下游靶基因EPO的表達(dá)，誘導(dǎo)紅細(xì)胞生成，改善腎性貧血。此外，羅沙司他可通過促進(jìn)機(jī)體EPOR表達(dá)，降低鐵調(diào)素水平，增加機(jī)體對(duì)鐵的吸收、轉(zhuǎn)運(yùn)和利用，多靶點(diǎn)綜合促進(jìn)紅細(xì)胞生成。羅沙司他半衰期為12.8h，每周口服給藥2-3次，可以在沒有靜脈補(bǔ)充鐵劑的情況下增加血紅蛋白水平。羅沙司他有望減少炎癥，更好地利用現(xiàn)有的鐵儲(chǔ)存增加口服鐵的胃腸道吸收。此外，羅沙司他通過HIF對(duì)乙酰輔酶A（膽固醇合成所需）及3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶（膽固醇限速合成酶）作用，使脂類代謝的標(biāo)志物得到改善，因此被證明可以降低甘油三酯、總膽固醇和低密度脂蛋白水平。對(duì)比ESAs，羅沙司他模擬人體生理水平，不僅治療效果穩(wěn)定，還避免了大劑量使用ESAs導(dǎo)致的不良反應(yīng)。一般認(rèn)為羅沙司他治療透析患者腎性貧血的起始劑量為100mg（體重＜60kg）或120mg（體重≥60kg），對(duì)于體重基數(shù)較大、一般狀態(tài)較差的患者可酌情增加劑量。當(dāng)Hb＞120g/L時(shí)，羅沙司他即可減量，如Hb＞130g/L時(shí)停用羅沙司他，Hb可以每4周降低10-15g/L的速度回降，注意定期復(fù)查Hb。

應(yīng)用羅沙司他過程中，要注意羅沙司他與一些藥物之間的相互作用：羅沙司他可與司維拉姆相互作用而降低藥效，故建議服用司維拉姆后至少間隔1小時(shí)再服用羅沙司他。除此之外，與之合用可致其藥效降低的藥物還有醋酸鈣、硫酸亞鐵、丙磺舒、吉非羅齊等。他汀類藥物與之合用可導(dǎo)致他汀類藥物療效增加。

羅沙司他的安全性及不良反應(yīng)

全球多個(gè)國家多項(xiàng)臨床試驗(yàn)研究證實(shí)了羅沙司他的有效性和安全性。在Ⅱ期和Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，使用羅沙司他的患者總膽固醇水平下降幅度大于對(duì)照組。羅沙司他治療HD患者腎性貧血的效果較好，有助于改善患者的生化指標(biāo)，在HD腎性貧血患者中的應(yīng)用價(jià)值較高。根據(jù)目前公開的數(shù)據(jù)顯示，羅沙司他總體安全性和耐受性良好。《中國腎性貧血診治臨床實(shí)踐指南（2021版）》指出：基于中國患者的羅沙司他2項(xiàng)Ⅲ期臨床研究結(jié)果，發(fā)生率＞5%的不良事件包括上呼吸道感染、高血壓、高鉀血癥、外周水腫、代謝性酸中毒、惡心、虛弱及轉(zhuǎn)氨酶異常。但與對(duì)照組相比，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

羅沙司他與ESAs治療HD貧血的區(qū)別