腎病型胱氨酸病一例報(bào)告并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

袁 博周文連

石河子大學(xué)第一附屬醫(yī)院兒科 (新疆 石河子 832000)

胱氨酸病(cystinosis)是一種罕見的單基因常染色體隱性遺傳病，其病因是編碼溶酶體膜特異性胱氨酸蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)體的CTNS基因發(fā)生突變，該基因位于染色體17p13上，突變可引起胱氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)障礙，導(dǎo)致胱氨酸在多器官積累，造成多器官功能障礙，其中腎臟是最易被損害的臟器[1]。根據(jù)發(fā)病的年齡、臨床表現(xiàn)和疾病的嚴(yán)重程度，可分為三種不同的表型：嬰兒型(90%)、青少年腎病型(5%)和非腎病型眼型(5%)。在嬰兒腎病性胱氨酸病中，大多數(shù)患者在早年表現(xiàn)為腎性范可尼綜合征。與此同時(shí)，腎小球功能障礙發(fā)生，如果不及時(shí)治療，腎功能在前十年內(nèi)逐漸下降，走向終末期腎病。本研究回顧性分析1例確診腎病型胱氨酸病患兒的診療過程以及隨訪情況，提高臨床醫(yī)師對(duì)該病的認(rèn)識(shí)，減少漏診及誤診。本研究通過石河子大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院科技倫理委員會(huì)審批，倫理審批編號(hào)：KJ2023-006-01。

1 臨床資料及診療經(jīng)過

患兒，男，1歲8月，哈薩克族，因“多飲、多尿2周”由沙灣市人民醫(yī)院轉(zhuǎn)診至石河子大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院兒科?；純簽镚1P1，足月剖宮產(chǎn)，出身體重3600g，無(wú)窒息缺氧史，孕母身體健康，生后混合喂養(yǎng)，5月添加輔食，生長(zhǎng)發(fā)育方面，3月抬頭，6月會(huì)坐，13月會(huì)走，智力發(fā)育與同齡兒相同；父母非近親婚配，否認(rèn)家族遺傳病史；近2周自覺患兒多飲、多尿，無(wú)口干、體重下降，無(wú)嘔吐及腹瀉，無(wú)頭暈、乏力，無(wú)發(fā)熱及驚厥，就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院考慮“糖尿病酮癥酸中毒？電解質(zhì)紊亂”，予以糾酸、糾正電解質(zhì)紊亂后效果欠佳，轉(zhuǎn)診至我院。

入院查體：體重12kg 身高90cm，神志清，精神煩躁，皮膚及口唇干燥，前囟1.5cm＊1.5cm，雞胸，肋骨串珠樣改變；呼吸深大，約50次/分，雙肺呼吸音粗，未聞及明顯干濕性啰音；心率160次/分，心律齊，心音有力，未聞及病理性雜音；腹部膨隆，叩診鼓音，無(wú)壓痛、反跳痛，肝脾無(wú)腫大，腎區(qū)無(wú)叩擊痛，腸鳴音活躍；四肢活動(dòng)可，雙下肢及眼瞼無(wú)浮腫；神經(jīng)系統(tǒng)查體未見異常。

輔助檢查：尿比重1.105，酸堿度6.50，尿糖+++，尿蛋白+，尿酮體陰性，尿NAG酶157U/L，尿β2微球蛋白67.13mg/L，尿蛋白定量1.44g/24H，尿鈣0.99mmol/24H，生化示血糖5.6mmol/L，血酮體陰性，尿素9.13mmol/L，肌酐33umol/L，堿性磷酸酶782U/L，25羥維生素D3 15.41ng/mL，甲狀旁腺激素69.11pg/mL，血氨 61.6uom/L，電解質(zhì)：鈣1.41mmol/L，磷 0.75mmol/L，氯105.2mmol/L，血?dú)夥治觯篜H：7.06，HCO3-：7.2mmol/L，陰離子間隙12.5mmol/L，尿有機(jī)酸分析報(bào)告回示：乳酸、丙酮酸-OX、3-羥基丁酸升高，串聯(lián)質(zhì)譜檢查(干血片)提示：游離肉堿偏低，腎臟B超示雙腎彌漫性病變；腕骨X線片示干骺端呈毛刷樣改變?；純杭议L(zhǎng)拒絕行腎臟穿刺檢查；甲狀腺功能、自身免疫抗體、頭顱及垂體MR未見異常，眼科會(huì)診未發(fā)現(xiàn)角膜病變。

與家長(zhǎng)溝通并簽署知情同意書后取患兒及父母靜脈血各2mL后行全外顯子測(cè)序檢測(cè)提示CTNS復(fù)合雜合變異，其母為c.329+2T＞C剪切突變，其父為c.582C＞G(p.Tyr194Ter)無(wú)義突變，患兒家系桑格爾測(cè)序結(jié)果如圖1.結(jié)合患兒病史、臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室檢查明確診斷腎病型胱氨酸病。確診后予以患兒糾酸、糾正電解質(zhì)紊亂，護(hù)腎，使用左卡尼丁，補(bǔ)充維生素D后患兒多飲、多尿、酸中毒癥狀明顯好轉(zhuǎn)，出院后對(duì)患兒進(jìn)行隨訪，其病情平穩(wěn)，隨訪內(nèi)容如表1。

圖1 患兒及其父母CTNS基因測(cè)序圖

表1 隨訪表

2 討 論

胱氨酸病是一種溶酶體儲(chǔ)存疾病，其特征是溶酶體內(nèi)胱氨酸的異常聚積，其發(fā)生與CTNS基因突變密切相關(guān)。CTNS基因位于17p13號(hào)染色體，全長(zhǎng)23kb，由12 個(gè)外顯子組成，負(fù)責(zé)編碼溶酶體上的胱氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白[2]。CTNS的整個(gè)基因片段均可能發(fā)生突變，包括但不限于錯(cuò)義、無(wú)義、插入、缺失突變。迄今為止，相關(guān)文獻(xiàn)已報(bào)道了120多種致病突變，歐美各國(guó)突變率相對(duì)較高，其中英國(guó)的巴基斯坦族發(fā)病率最高，約1:3600，其次為法國(guó)和加拿大[3]；亞洲各國(guó)較低，而我國(guó)僅見少數(shù)報(bào)道。目前已報(bào)道的基因突變包括IVS6+1(delG)IVS8-1(delGT) 剪接缺失[4]；c.696C＞G雜合突變[5]；c.969C＞G純和突變；c.477C＞G雜合突變；c.274C＞T、c.680A＞T雜合突變[6]；c.922G＞A純和突變[7]。本例報(bào)道中的突變發(fā)生于我國(guó)哈薩克族，為本民族首例報(bào)道，其母為c.329+2T＞C雜合剪切突變，其父為c.582C＞G(p.Tyr194Ter)雜合無(wú)義突變，其父突變類型在東亞人群中尚未見報(bào)道。在所有的突變類型中，約90%的突變臨床表現(xiàn)為嬰兒腎病型，又稱腎病型胱氨酸腎病。

胱氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白是胱氨酸病的缺陷蛋白，它是一種H+驅(qū)動(dòng)的溶酶體胱氨酸同向轉(zhuǎn)運(yùn)體，由367個(gè)氨基酸構(gòu)成，包含7個(gè)跨膜區(qū)域，C端存在一個(gè)以酪氨酸為基礎(chǔ)的靶向基序，使其定位于溶酶體膜[8-9]。正常情況下，胱氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白將溶酶體內(nèi)的胱氨酸釋放到細(xì)胞質(zhì)，使其被胞質(zhì)內(nèi)的還原物質(zhì)還原[10-12]。當(dāng)CTNS基因發(fā)生突變時(shí)，溶酶體膜上的胱氨酸同向轉(zhuǎn)運(yùn)體功能發(fā)生障礙，溶酶體內(nèi)的胱氨酸無(wú)法正常進(jìn)入胞質(zhì)，使胱氨酸晶體在腎臟、眼睛、內(nèi)分泌腺體、神經(jīng)肌肉等幾乎全身組織、器官大量聚積，引起腎小管酸中毒、角膜病變、甲狀腺功能減退、特發(fā)性顱高壓、神經(jīng)行為異常等多種疾病。腎臟表現(xiàn)尤其明顯，主要病理表現(xiàn)為腎小球足細(xì)胞足突消失、多核足細(xì)胞增多[13]，導(dǎo)致局灶性和節(jié)段性的腎小球病變；近端小管刷狀緣和內(nèi)吞囊泡上表達(dá)過量巨乳蛋白和立方蛋白，引發(fā)炎癥反應(yīng)，最終發(fā)生腎小管間質(zhì)纖維化[14-16]。近端小管功能障礙導(dǎo)致葡萄糖、蛋白質(zhì)、氨基酸、電解質(zhì)、磷酸鹽等重吸收障礙，臨床表現(xiàn)為糖尿、蛋白尿、低肉堿水平、代謝性酸中毒、低鈣血癥、低鈉血癥、低鉀血癥、低磷血癥等。

腎病型胱氨酸病又稱為嬰兒型胱氨酸病，此類患兒常有生長(zhǎng)發(fā)育落后和腎損傷表現(xiàn)，腎損傷又以范可尼綜合征和腎功能衰竭為主要表現(xiàn)。嬰兒型范可尼綜合征多以營(yíng)養(yǎng)不良、生長(zhǎng)發(fā)育落后、貧血為首發(fā)表現(xiàn)，而后逐漸發(fā)展為腎性糖尿、蛋白尿、氨基酸尿、低鉀血癥、維生素D缺乏性佝僂病[17]。國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)報(bào)道的患兒多以生長(zhǎng)發(fā)育遲緩、代謝性酸中毒、尿檢異常、多飲多尿、佝僂病、電解質(zhì)紊亂、角膜病變?yōu)橹饕R床表現(xiàn)。本例患兒以腎小管性酸中毒為首發(fā)表現(xiàn)，腎小管酸中毒多見于繼發(fā)性疾病，其中以腎臟疾病最為常見，其次便是范可尼綜合征[18]，該患兒伴有低鉀、低磷、低鈉、蛋白尿、糖尿及佝僂病表現(xiàn)，符合范可尼綜合征后期的臨床表現(xiàn)特點(diǎn)，但患兒發(fā)病前生長(zhǎng)發(fā)育未見明顯異常，加之人們對(duì)腎小管酸中毒、范可尼綜合征熟悉程度不夠，對(duì)疾病的早期診斷造成了誤導(dǎo)。因此提高臨床醫(yī)師對(duì)該病的認(rèn)識(shí)，減少漏診及誤診顯得十分重要。

目前診斷胱氨酸病的方法主要有三種：1、檢測(cè)白細(xì)胞中胱氨酸水平，這是現(xiàn)行診斷方法的“金標(biāo)準(zhǔn)”。2、進(jìn)行CTNS基因檢測(cè)，約95%可以發(fā)現(xiàn)基因突變，這是我國(guó)采取最多的確診方式。3、裂隙燈檢測(cè)角膜胱氨酸晶體。腎活檢雖然不作為常規(guī)診斷手段，但當(dāng)標(biāo)本出現(xiàn)晶體時(shí)可指導(dǎo)診斷[13]。另有研究表明，殼聚糖酶對(duì)臨床篩查和治療效果監(jiān)測(cè)具有臨床意義[19]。

腎病型胱氨酸病的治療多以對(duì)癥治療為主，其目的是維持體內(nèi)的酸堿平衡及電解質(zhì)水平正常，預(yù)防佝僂病，供給足夠的營(yíng)養(yǎng)，必要時(shí)激素替代治療[20]。維持胱氨酸消耗療法是針對(duì)胱氨酸病的特異性治療，常用的藥物為速釋半胱胺酒石酸，臨床試驗(yàn)證實(shí)足量的半胱胺治療可有效延緩終末期腎病的進(jìn)展，但該藥在我國(guó)并未上市，因此絕大多數(shù)患兒只能接受對(duì)癥治療。Rika Kluck等人對(duì)比了腎病型胱氨酸病與其他慢性腎病患兒的生長(zhǎng)發(fā)育，發(fā)現(xiàn)兩種疾病早期生長(zhǎng)發(fā)育差異并不明顯，隨著疾病進(jìn)展，腎病型胱氨酸病患兒腿長(zhǎng)和軀干增長(zhǎng)速度逐漸落后，造成這一結(jié)果的原因，除上述所說低鈣、低鉀、代謝紊亂，還與成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞缺陷有關(guān)，并且患兒體脂儲(chǔ)存減少，這也部分解釋了腎病型胱氨酸患兒青春期成熟延遲，即使患兒接受了半胱胺消耗治療、激素替代治療，其生長(zhǎng)發(fā)育仍可能低于正常[21]。因此腎病型胱氨酸病患兒在癥狀好轉(zhuǎn)后，應(yīng)定期監(jiān)測(cè)腎小管功能水平，注意患兒生長(zhǎng)發(fā)育和營(yíng)養(yǎng)狀況。本例患兒在接受糾正酸堿平衡和電解質(zhì)紊亂、補(bǔ)充維生素D 等對(duì)癥治療后，病情明顯好轉(zhuǎn)，根據(jù)隨訪結(jié)果可知，患兒病情控制良好。但以上兩種治療方法都只能緩解癥狀，無(wú)法做到治愈，因此，基于基因改造的造血干細(xì)胞移植有望成為一種新的治療方法[22]。

研究表明，男性胱氨酸患者受孕率極低，而女性患者則可正常生育，但應(yīng)被視為高危孕產(chǎn)婦。若父母雙方僅一方攜帶致病基因，則患兒患病率較低，若父母雙方均為致病突變基因攜帶者，則應(yīng)在妊娠早期完成產(chǎn)前基因檢測(cè)，從而有效預(yù)防該病的發(fā)生[23]。