卵巢高反應(yīng)性不孕癥患者應(yīng)用改良超長拮抗劑方案治療對其妊娠結(jié)局的影響觀察＊

吳媛媛何 敏 郭沛沛

鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)部 (河南 鄭州 450014)

不孕癥是指女性在一年及以上時間定期且沒有保護(hù)的性交后，仍未實現(xiàn)臨床妊娠的一種生殖系統(tǒng)疾病[1-2]。在全球范圍內(nèi)，約有50-7000萬育齡夫妻遭受著不孕癥的巨大影響[3]。排卵障礙為女性不孕之主要因素[4]。臨床上，應(yīng)針對卵巢的不同反應(yīng)，制定個體化的治療方案[5]。卵巢高反應(yīng)(High ovarian response infertility，HOR)患者在控制性促排卵時容易發(fā)生中重度卵巢超刺激綜合征(ovarianhyperstimulate syndrome，OHSS)，嚴(yán)重影響了病人的妊娠結(jié)局[6]。因此，對HOR患者實施促排卵療法，既要降低中重度OHSS發(fā)生率，又要獲得充足的優(yōu)質(zhì)胚胎，進(jìn)而改善HOR患者的妊娠結(jié)局[7]。本研究將對HOR不孕癥患者應(yīng)用改良超長拮抗劑方案進(jìn)行治療，并觀察其妊娠結(jié)局，探討此種治療方案對HOR不孕癥患者的臨床意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2018年～2021年期間于我院接受治療的卵巢高反應(yīng)性(HOR)不孕癥患者200例。按治療方案對所有患者進(jìn)行分組，應(yīng)用常規(guī)拮抗劑方案的84例病人為對照組，應(yīng)用改良超長拮抗劑方案的116例病人為觀察組。本研究在倫理委員會批準(zhǔn)下進(jìn)行。

納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡低于35歲；首次接受助孕；獲卵數(shù)＞15枚；子宮附件形態(tài)、排卵功能均正常[8]；臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：其它原因引起的不育；合并內(nèi)分泌疾??；肝腎功能障礙者；有子宮內(nèi)膜疾病史；體重指數(shù)≥30kg/m2[9]。

1.2 方法

1.2.1 對照組 應(yīng)用常規(guī)拮抗劑方案。在自然周期月經(jīng)來潮后的第二天，注射重組人促卵泡激素啟動，根據(jù)病人的具體情況來決定啟動劑量。在啟動4天后，測定血清激素，并結(jié)合陰道超聲檢查作出相應(yīng)的評估，在優(yōu)勢卵泡或主導(dǎo)卵泡的直徑分別在12和14毫米及以上，以及血清E2含量多于1100 pmol/L的情況下，開始每天給藥0.25 mg的醋酸西曲瑞克；在至少2個主導(dǎo)卵泡經(jīng)線大于或等于18mm的情況下，則需要注射人絨毛膜促性腺激素(Human chorionic gonadotropin，HCG)6000～ 10000U進(jìn)行扳機(jī)，但是如果患者的HCG日血清E2超過6000 pg/mL時，則需要使用醋酸曲普瑞林0.2 mg +HCG 2000 U雙扳機(jī)。

1.2.2 觀察組 應(yīng)用改良超長拮抗劑方案。于排卵后的第7天，皮下給藥1.875 mg醋酸亮丙瑞林緩釋微球，于21天后，持續(xù)使用同樣的劑量，并在最后一次注射結(jié)束后的21～28天，進(jìn)行血清激素及陰道超聲檢查，在達(dá)到降調(diào)標(biāo)準(zhǔn)后，給予人絕經(jīng)促性腺激素(human menopausal gonadotropin，HMG)150～ 225 U/d啟動，5天后根據(jù)患者的具體情況，調(diào)整給藥劑量。在至少2個主導(dǎo)卵泡經(jīng)線大于或等于18mm的情況下，注射HCG 6000～ 10000U進(jìn)行扳機(jī)。全部患者均在扳機(jī)后34-36小時，在超聲引導(dǎo)下行陰道穿刺取卵，然后進(jìn)行體外受精和胚胎移植。在卵裂期對受精情況進(jìn)行評估，并選擇優(yōu)質(zhì)胚胎1-2枚植入宮腔。取卵后，每日給予20毫克黃體酮，連續(xù)17天進(jìn)行肌注，以維持黃體功能。

1.3 觀察指標(biāo)以控制性促排卵資料、血清腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)、血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)及基質(zhì)金屬蛋白酶3(matrix metalloproteinase 3，MMP-3)水平、胚胎移植、獲卵及受精、中重度OHSS發(fā)生情況以及妊娠結(jié)局[10]為觀察指標(biāo)，評估兩種治療方案。其中，控制性促排卵資料包括促性腺激素(gonadotrophic hormone，Gn)使用時間、Gn使用量等。

1.4 統(tǒng)計分析計量資料均以(±s)表示，組間、組內(nèi)比較分別采用獨立樣本t和配對樣本t檢驗。分類計數(shù)資料均以%表示，組間比較采用χ2檢驗。P＜0.05，表明差異有顯著性。

2 結(jié) 果

2.1 兩組一般資料比較數(shù)據(jù)表明，兩組間的一般資料差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，見表1。

表1 兩組一般資料比較

2.2 兩組控制性促排卵資料比較結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，觀察組的Gn使用時間、Gn使用量和HCG日E2含量均明顯降低；HCG日P/E2、HCG日內(nèi)膜厚度均明顯升高，且均有顯著性差異(P＜0.05)，見表2。

表2 兩組控制性促排卵資料比較

2.3 兩組TNF、VEGF、MMP-3水平比較結(jié)果顯示，在肌肉注射Gn日，觀察組TNF水平明顯高于對照組，VEGF、MMP-3水平均明顯低于對照組，差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)；同時在肌肉注射HCG日也具有相同的結(jié)果，見表3。

表3 兩組TN、VG、MMP-3水平比較

表3 兩組TN、VG、MMP-3水平比較

組別 TNF VEGF MMP-3肌肉注射Gn日 肌肉注射HCG日 肌肉注射Gn日 肌肉注射HCG日 肌肉注射Gn日 肌肉注射HCG日對照組(n=84) 38.954.21 25.842.74 498.2551.34 1446.51150.34 26.322.58 38.273.85觀察組(n=116) 43.264.34 31.242.89 468.3952.47 1330.45151.39 22.842.64 22.963.24 T 7.019 13.328 4.008 5.367 9.289 30.457 P 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000

2.4 兩組胚胎移植情況比較結(jié)果顯示，觀察組移植胚胎數(shù)明顯低于對照組；移植取消率(41.38%)、種植率(47.41%)均明顯高于對照組(27.38%、33.33%)，差異均具有顯著性(P＜0.05)，見表4。

表4 兩組胚胎移植情況比較

2.5 兩組獲卵、受精以及中重度OHSS發(fā)生情況比較結(jié)果顯示，觀察組平均取卵數(shù)、成熟卵數(shù)以及成功受精卵數(shù)均明顯高于對照組；中重度OHSS發(fā)生率較對照組明顯下降，差異均具有顯著性(P＜0.05)，見表5。

表5 兩組獲卵、受精以及中重度OSS發(fā)生情況比較

表5 兩組獲卵、受精以及中重度OSS發(fā)生情況比較

組別 平均取卵數(shù)(個) 成熟卵數(shù)(個) 成功受精卵數(shù)(個) 中重度OHSS對照組(n=84) 6.141.86 5.161.35 4.491.09 19(22.62)觀察組(n=116) 6.852.34 5.861.67 5.721.76 7(6.03)χ2/T 2.303 3.165 5.665 11.848 P 0.022 0.002 0.000 0.001

2.6 兩組妊娠結(jié)局比較結(jié)果顯示，觀察組臨床妊娠、正常妊娠例數(shù)均明顯多于對照組；早期流產(chǎn)和異位妊娠例數(shù)均明顯少于對照組，差異均具有顯著性(P＜0.05)，見表6。

表6 兩組妊娠結(jié)局比較[n(%)]

3 討 論

HOR是指在超促排卵時，卵巢對促性腺激素的正常劑量出現(xiàn)較大的反應(yīng)，引起多卵泡發(fā)育和雌激素水平的異常增高，從而引起生殖系統(tǒng)乃至全身的應(yīng)激狀態(tài)改變，最終導(dǎo)致OHSS的發(fā)生[11-12]。目前，對于HOR不孕癥患者的治療，拮抗劑方案在臨床上逐漸被越來越多地采用，但此方案對中重度OHSS發(fā)生率以及妊娠結(jié)局是否具有明顯的改善作用，目前仍無統(tǒng)一定論[13]。拮抗劑方案主要包括常規(guī)拮抗劑方案和改良超長拮抗劑方案。改良超長拮抗劑方案是以常規(guī)拮抗劑方案為基礎(chǔ)，研發(fā)出來的新型方案[14-15]。本研究中，對HOR不孕癥患者實施改良超長拮抗劑方案，以探究改良超長拮抗劑方案對妊娠結(jié)局的影響，以期為HOR不孕癥患者的臨床治療提供參考依據(jù)。

本研究結(jié)果顯示，觀察組Gn使用時間、Gn使用量、HCG日E2、移植胚胎數(shù)均顯著低于對照組(P＜0.05)；HCG日P/E2、HCG日內(nèi)膜厚度、移植取消率、種植率、平均取卵數(shù)、成熟卵數(shù)以及成功受精卵數(shù)均顯著高于對照組(P＜0.05)。分析原因為：改良超長拮抗劑方案無需等待垂體受體脫敏，對Gn的抑制作用在很短的時間內(nèi)就可以被激活，并且不會對垂體產(chǎn)生過度的抑制作用，因此可以有效地減少治療過程中Gn的消耗，縮短治療時間。

卵泡微環(huán)境的變化對胚胎生長發(fā)育有很大的影響。在HOR患者中，Gn可引起血清中多種細(xì)胞因子水平的改變，而且還會嚴(yán)重影響細(xì)胞的發(fā)育，以及正常的受精和妊娠過程[16]。本研究中，觀察組TNF水平明顯高于對照組(P＜0.05)，VEGF、MMP-3水平均明顯低于對照組(P＜0.05)。TNF、VEGF以及MMP-3水平與卵母細(xì)胞的發(fā)育、受精和妊娠的正常進(jìn)行具有較大的相關(guān)性。已有研究數(shù)據(jù)表明，在HOR不育的患者中，MMP-3的含量普遍高于正常值，并與疾病的嚴(yán)重性成正比[17]。此外，觀察組中重度OHSS發(fā)生率較對照組明顯下降(P＜0.05)，同時妊娠結(jié)局明顯優(yōu)于對照組(P＜0.05)。這是因為改良超長拮抗劑方案可以縮短Gn在排卵時的使用時間和劑量，并以GnRH-a進(jìn)行扳機(jī)，達(dá)到預(yù)防中重度OHSS發(fā)生的目的。并且此方案可以達(dá)到完全的降調(diào)效果，同時還可以改善E2和其他雌激素的含量，增加子宮內(nèi)膜的容受性，使著床窗后移，有利于妊娠的正常進(jìn)行。與袁春艷[18]等人的研究一致。

綜上所述，應(yīng)用改良超長拮抗劑方案治療HOR不孕癥患者，可顯著改善病人的妊娠結(jié)局，對控制性促排卵資料和血清相關(guān)因子水平具有一定的正向調(diào)節(jié)作用，同時，還可改善胚胎移植、獲卵及受精情況，降低中重度OHSS發(fā)生率，臨床應(yīng)用效果較好。