左乙拉西坦聯(lián)合吡侖帕奈治療兒童良性癲癇的臨床研究

汪學靜，馬燕，石紅蕾

聊城市第二人民醫(yī)院 小兒內(nèi)科，山東 聊城 252600

兒童良性癲癇是小兒癲癇最常見的類型之一，具有特發(fā)于兒童時期（2～14 歲）、有明顯遺傳因素、良性部分發(fā)作、臨床表現(xiàn)與腦電圖（往往伴中央顳區(qū)棘波）有一定特征、青春期前自愈等特點，5～10歲為發(fā)病高峰，男孩多于女孩。該病多于睡眠期局灶性發(fā)作，以口咽部感覺異常、運動性發(fā)作最為常見，主要表現(xiàn)為流涎、唇舌僵硬、不能吞咽、一側肢體陣攣性抽動、軀體感覺障礙等，嚴重影響兒童身心健康及生長發(fā)育[1]。目前針對兒童良性癲癇以控制癲癇發(fā)作為主要治療目的，大多數(shù)患兒采用抗癲癇藥物單藥治療即可獲得良好效果[2]。但越來越多證據(jù)顯示其預后并非都是良性，部分患兒不能達到完全無發(fā)作或伴睡眠中癲癇性電持續(xù)狀態(tài)（ESES，即棘波指數(shù)≥85%）者對藥物反應性差，最終可引起認知損害及精神行為異常。因此，采用耐受性良好且合理的聯(lián)合用藥方案有利于提高治療效果、改善患兒生活質量。吡侖帕奈為新型抗癲癇藥物，能抑制神經(jīng)元過度興奮、控制癲癇發(fā)作，是臨床治療兒童良性癲癇的常用藥[3]。左乙拉西坦片為吡咯烷酮類抗癲癇新藥，有減少癇性放電、保護神經(jīng)功能等作用，是當前兒童良性癲癇的一線治療用藥[4]。故而本研究采用左乙拉西坦片聯(lián)用吡侖帕奈治療兒童良性癲癇，取得了較好的臨床療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020 年5 月—2021 年12 月聊城市第二人民醫(yī)院收治的78 例良性癲癇患兒，其中男46 例，女32 例；體質量20.17～46.85 kg，平均體質量（34.43±8.26）kg；年齡4～12 歲，平均年齡（9.20±1.51）歲；病程6 個月～5 年，平均病程（2.35±0.52）年。

納入標準：（1）滿足兒童良性癲癇的診斷標準[5]；（2）入組前發(fā)作頻率≥1 次/月；（3）年齡4～12 歲；（4）伴中央顳區(qū)棘波和ESES；（5）患兒家屬自愿簽訂知情同意書；（6）無吡侖帕奈使用禁忌證；（7）家屬能遵醫(yī)囑要求堅持長期、規(guī)律給患兒用藥。

排除標準：（1）繼發(fā)性癲癇或難治性癲癇；（2）存在急慢性感染、免疫缺陷或血液系統(tǒng)疾病；（3）對左乙拉西坦片中任何成分過敏；（4）伴孤獨癥譜系障礙或注意缺陷多動障礙等共患?。唬?）肝腎功能不全；（6）合并葡萄糖-半乳糖吸收不良或遺傳性半乳糖不耐受；（7）伴有進行性神經(jīng)系統(tǒng)疾病或占位性病變。

1.2 藥物

左乙拉西坦片由珠海聯(lián)邦制藥股份有限公司中山分公司生產(chǎn)，規(guī)格0.25 g/片，產(chǎn)品批號202004032、202 107095；吡侖帕奈片由衛(wèi)材（中國）藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，規(guī)格2 mg/片，產(chǎn)品批號200357A、211189A。

1.3 分組和治療方法

按隨機數(shù)字表法將所有患者分為對照組和治療組，每組各39 例。其中對照組男22 例，女17 例；體質量20.31～46.85 kg，平均體質量（34.95±8.58）kg；年齡4～12 歲，平均年齡（9.38±1.62）歲；病程8 個月～5 年，平均病程（2.41±0.63）年。治療組男24 例，女15 例；體質量20.17～45.78 kg，平均體質量（34.03.±7.94）kg；年齡4～12 歲，平均年齡（8.92±1.34）歲；病程6 個月～5 年，平均病程（2.23±0.44）年。兩組基線資料相比差異無統(tǒng)計學意義，具有可比性。

每位患兒均接受相同的合理膳食、作息規(guī)律、保證充足的休息時間、避免不良因素等非藥物治療。對照組口服吡侖帕奈片，起始劑量根據(jù)患兒體質量計算，體質量＞30 kg 為2 mg/d、20～30 kg 為1 mg/d，睡前吞服，每隔2 周加量1 次，每次加量為1 個起始劑量，直至以4 mg/d 的劑量維持治療。治療組在對照組基礎上口服左乙拉西坦片，起始劑量每次10 mg/kg，2 次/d，每隔2 周加量1 次，每次加量為1 個起始劑量（如第1 次加量后劑量調整為每次20 mg/kg，2 次/d），直至以每次30 mg/kg，2次/d 的劑量維持治療。兩組療程均為6 個月。

1.4 療效判定標準[6]

顯效：治療后，療效指數(shù)（N）≥75%；有效：治療后，50%≤N＜75%；改善：治療后，25%≤N＜50%；無效：治療后，N＜25%。

N＝治療前后發(fā)作頻率差值/治療前發(fā)作頻率

總有效率＝（顯效例數(shù)＋有效例數(shù)＋改善例數(shù)）/總例數(shù)

1.5 觀察指標

1.5.1 癲癇發(fā)作情況 統(tǒng)計兩組治療前后癲癇發(fā)作頻率（次/月）、持續(xù)時間（次/min）。

1.5.2 國立醫(yī)院癲癇發(fā)作嚴重程度量表（NHS3）評分 共包含意識喪失、摔倒、恢復時間等7 個項目，評分范圍為1～27 分，得分越高則癲癇發(fā)作的程度越嚴重[7]。

1.5.3 腦電圖相關指標 治療前后使用 EEG-1200C 型視頻腦電圖儀（日本光電公司）監(jiān)測患兒24 h 動態(tài)腦電圖，記錄至少一個完整睡眠周期，由描記結果分析受試患兒癇性放電情況，計算兩組癇性放電率。

癇性放電率＝癇性放電例數(shù)/總例數(shù)

1.5.4 P300 潛伏期、波幅 治療前后運用NDI-092型肌電誘發(fā)電位儀（上海海神醫(yī)療公司）采集試驗患兒P300 成分的波幅和潛伏期，檢查操作均于安靜屏蔽的檢查室內(nèi)進行，受檢患兒保持注意力集中，在非靶刺激與靶刺激中做出相應的判斷和反應。

1.5.5 血清細胞因子水平 治療前后抽取所有患兒3 mL 空腹肘靜脈血，離心（3 000 r/min，15 min）分離血清，分裝，凍存待測。選用HM-SY96S 型酶標儀（山東恒美科技）檢測血清高遷移率族蛋白B1（HMGB1）、腫瘤壞死因子（TNF）-α、膠質纖維酸性蛋白（GFAP）、γ-氨基丁酸（GABA）水平，試劑盒（酶聯(lián)免疫法）均購自杭州艾康生物，操作均按說明書進行。

1.6 不良反應觀察

記錄受試患兒相關不良反應情況。

1.7 統(tǒng)計學分析

2 結果

2.1 兩組臨床療效比較

治療后，治療組總有效率是94.87%，顯著高于對照組的79.49%（P＜0.05），見表1。

表1 兩組臨床療效比較Table 1 Comparison on clinical efficacy between two groups

2.2 兩組患者癲癇發(fā)作頻率、持續(xù)時間和NHS3 評分比較

治療后，兩組癲癇發(fā)作頻率、NHS3 評分均顯著降低，持續(xù)時間均顯著縮短（P＜0.05）；且以治療組降低更顯著（P＜0.05），見表2。

表2 兩組癲癇發(fā)作頻率、持續(xù)時間和NHS3 評分比較（）Table 2 Comparison on seizure frequency,duration and NHS3 score between two groups ()

表2 兩組癲癇發(fā)作頻率、持續(xù)時間和NHS3 評分比較（）Table 2 Comparison on seizure frequency,duration and NHS3 score between two groups ()

與同組治療前比較：*P＜0.05；與對照組治療后比較：▲P＜0.05*P <0.05 vs same group before treatment;▲P <0.05 vs control group after treatment

2.3 兩組癇性放電率和P300 潛伏期、波幅比較

治療后，兩組癇性放電率、P300 潛伏期均顯著縮短，P300 波幅均顯著增加（P＜0.05）；且以治療組改善更顯著（P＜0.05），見表3。

表3 兩組癇性放電率和P300 潛伏期、波幅比較Table 3 Comparison on epileptic discharge rate,P300 latency and amplitude between two groups

2.4 兩組血清HMGB1、TNF-α、GFAP、GABA 水平比較

治療后，兩組血清HMGB1、TNF-α、GFAP 水平均顯著下降，GABA 水平均顯著上升（P＜0.05）；且治療后，治療組血清HMGB1、TNF-α、GFAP、GABA 水平均顯著優(yōu)于對照組（P＜0.05），見表4。

表4 兩組血清HMGB1、TNF-α、GFAP、GABA 水平比較（）Table 4 Comparison on serum HMGB1,TNF-α,GFAP and GABA levels between two groups ()

表4 兩組血清HMGB1、TNF-α、GFAP、GABA 水平比較（）Table 4 Comparison on serum HMGB1,TNF-α,GFAP and GABA levels between two groups ()

與同組治療前比較：*P＜0.05；與對照組治療后比較：▲P＜0.05*P <0.05 vs same group before treatment;▲P <0.05 vs control group after treatment

2.5 兩組不良反應比較

對照組發(fā)生嗜睡2 例，頭暈、易激怒各1 例，不良反應發(fā)生率是10.26%；治療組發(fā)生嗜睡2 例，乏力、易激怒、食欲不振、頭暈各1 例，不良反應發(fā)生率是15.38%，兩組不良反應發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義。

3 討論

資料顯示，我國兒童癲癇患病率約0.345%，其中兒童良性癲癇伴中央顳區(qū)棘波占15%～25%，是小兒神經(jīng)系統(tǒng)常見疾病[8]。該病為多病因疾病，主要是由先天腦發(fā)育畸形、遺傳代謝病、圍產(chǎn)期腦損傷、顱內(nèi)感染、神經(jīng)皮膚綜合癥等因素引起神經(jīng)興奮與抑制障礙，從而導致腦電改變。傳統(tǒng)觀念認為兒童良性癲癇無神經(jīng)系統(tǒng)異?；蛘J知功能損傷，預后良好，然而發(fā)作間期放電在非快速眼動睡眠期顯著增加，可出現(xiàn)癲癇性電持續(xù)狀態(tài)現(xiàn)象產(chǎn)生多樣化發(fā)作形式，導致高級皮層功能受累引發(fā)神經(jīng)心理損傷[9]。且兒童處于認知發(fā)育的關鍵時期，癲癇的發(fā)作性與反復性可導致神經(jīng)遞質異常興奮、缺氧、乳酸中毒等不良反應，損傷神經(jīng)元及代謝活動，引起神經(jīng)元脫失、膠質細胞增生、鈣離子超載、海馬結構變化等一系列病理生理變化，并根據(jù)癲癇發(fā)作類型、起病年齡、持續(xù)時間、發(fā)作頻率、病程等的不同，對患兒認知、精神心理、社會功能等造成不同程度的不可逆損害，故及時、規(guī)范的治療對改善患兒預后尤為重要。從安全、有效、經(jīng)濟等方面考慮，口服抗癲癇藥物仍是目前兒童良性癲癇各種治療手段（藥物、外科手術、生酮飲食等）中的主要方法，理想的治療目標是盡可能降低藥物不良反應、抑制癇性放電及達到癲癇完全無發(fā)作、保護認知功能[10]。隨著不同作用機制、耐受性良好的新型抗癲癇藥物的出現(xiàn)，機制互補、療效疊加、無額外不良反應的抗癲癇藥物聯(lián)合用藥有助于提高治療指數(shù)及改善患兒預后。

吡侖帕奈是第3 代潛在的廣譜抗癲癇藥物，口服吸收快速而完全，主要可通過選擇性拮抗突觸后膜重要的興奮性神經(jīng)遞質—谷氨酸的受體，抑制興奮性神經(jīng)遞質活性及癲癇發(fā)作，達到安全有效地治療兒童良性癲癇的目的[11]。左乙拉西坦作為新型作用機制的抗癲癇藥物，其發(fā)揮良好抗癲癇效果的途徑可能包括：①阻滯高電壓激活的N-型鈣離子通道；②解除負性變構劑，通過提高GABA 水平而阻礙神經(jīng)元回路形成；③結合腦內(nèi)突觸囊泡蛋白2A，從而直接作用于癲癇活動區(qū)，抑制癇性放電；④維持突觸興奮-抑制功能平衡、抗繼發(fā)的興奮毒性損傷、抗氧化應激等作用，可發(fā)揮一定的神經(jīng)保護效應[12]。同時本品因可用于癲癇單獨治療、不受其他藥物與食物影響、治療指數(shù)高、不良反應輕微等優(yōu)點而成為兒童良性癲癇治療的較佳選擇。李志鵬等[13]研究表明，左乙拉西坦可能通過重塑癲癇相關皮層區(qū)域及丘腦、癥狀（語言、運動、認知等）相關腦區(qū)的灰質結構，對伴中央顳區(qū)棘波的良性癲癇患兒發(fā)揮良好的抗癲癇及抑制神經(jīng)損傷的作用。同時相關文獻顯示，針對良性癲癇伴中央顳區(qū)棘波患兒給予左乙拉西坦治療相較傳統(tǒng)抗癲癇藥物在提高臨床療效、控制癲癇發(fā)作等方面更具優(yōu)勢，且對患兒P300 潛伏期和智力水平亦有更積極的影響，患兒耐受性較好[14]。另外，有報道指出，癲癇患兒存在一定的認知功能損害，事件相關電位P300 能客觀反映患兒認知功能受損情況，患兒主要表現(xiàn)為P300 潛伏期延長，P300 波幅降低[15]。本研究中，較之對照組（79.49%），治療組總有效率（94.87%）顯著提高；治療后，治療組癲癇發(fā)作頻率、持續(xù)時間、發(fā)作程度（NHS3 評分）均較對照組改善更顯著，且癇性放電率顯著低于對照組，P300 潛伏期顯著短于對照組，P300 波幅顯著大于對照組。同時對照組與治療組不良反應發(fā)生率（10.26%vs15.38%）無明顯差異，且均未見嚴重不良事件。說明左乙拉西坦片聯(lián)合吡侖帕奈治療兒童良性癲癇具備良好的有效性與安全性，利于患兒癇性放電及認知功能的改善。

炎癥反應與兒童良性癲癇的發(fā)生發(fā)展密切相關。HMGB1 作為致炎因子網(wǎng)絡的中心環(huán)節(jié)，主要存在于細胞核內(nèi)，當良性癲癇患兒神經(jīng)元及神經(jīng)膠質細胞受損時，HMGB1 被釋放至胞外，并通過激活核轉錄因子-κB 與TNF-α、白細胞介素-6 等促炎因子，促進N-甲基-D-天冬氨酸介導的鈣離子流入胞內(nèi)，調節(jié)谷氨酸代謝酶表達等途徑，導致神經(jīng)元過度興奮，誘導癲癇發(fā)作；而腦組織損傷和炎癥反應的加劇，致使HMGB1 進一步釋放，形成惡性循環(huán)，加重患兒病情[16]。TNF-α 為重要的促炎因子，可通過破壞血腦屏障通透性和完整性、促進白細胞浸潤和炎性細胞因子分泌、增強細胞毒活性、促使膠質細胞活化增生、上調相關受體表達來提高神經(jīng)元興奮性等作用，參與神經(jīng)元異常放電及良性癲癇的反復發(fā)作[17]。GFAP 是判斷中樞神經(jīng)發(fā)育狀況的特異性標志物，可維持星形角質細胞的基本形態(tài)，其表達異常增高可導致鉀離子穩(wěn)態(tài)調節(jié)功能紊亂，引起神經(jīng)元異常興奮，其血清水平高低可反映良性癲癇患兒神經(jīng)損傷程度[18]。兒童良性癲癇的發(fā)病與大腦皮質化學介質失衡有關，GABA 作為腦內(nèi)主要抑制性神經(jīng)遞質，可通過與受體結合產(chǎn)生開放氯離子通道、促使突觸后膜超極化等作用，防止神經(jīng)元過度興奮，同時其對大腦皮質、丘腦、海馬等部位起著重要調控作用，參與調節(jié)神經(jīng)系統(tǒng)功能，血中GABA 水平異常下降可促使癲癇發(fā)作及認知功能下降[19]。本研究中，治療后治療組對血清HMGB1、TNF-α、GFAP 水平的降低作用及對血清GABA 水平的升高作用均較對照組更顯著；提示兒童良性癲癇采用左乙拉西坦片聯(lián)合吡侖帕奈治療在減輕患兒體內(nèi)炎癥反應、調節(jié)氨基酸類神經(jīng)遞質表達方面更具優(yōu)勢。

綜上所述，左乙拉西坦片聯(lián)合吡侖帕奈治療兒童良性癲癇有確切療效，在控制患兒癲癇發(fā)作、減少癇性放電、改善認知功能方面均可獲得較為滿意的效果，并可進一步降低血清HMGB1、TNF-α、GFAP 水平及升高血清GABA 水平，且安全性較好，值得臨床推廣應用。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突