加速康復(fù)外科下硬膜外嗎啡復(fù)合丁丙諾啡用于胸腔鏡術(shù)后多模式鎮(zhèn)痛作用

王華，沈會麗，董麗蘊，甄書青，趙廣平，陳永學(xué)，王新波，李建華

1.邯鄲市中心醫(yī)院 麻醉科，河北 邯鄲 056000

2.河北生殖婦產(chǎn)醫(yī)院 麻醉科，河北 石家莊 050090

胸腔鏡手術(shù)是臨床外科手術(shù)之一，該手術(shù)操作復(fù)雜、難度高、術(shù)中切口大，往往易加重創(chuàng)面，導(dǎo)致患者術(shù)后疼痛劇烈，會引起患者生命體征劇烈變化，如內(nèi)環(huán)境失衡或炎癥反應(yīng)等現(xiàn)象，嚴重影響患者的術(shù)后恢復(fù)，故術(shù)后常需鎮(zhèn)痛處理[1]。目前臨床上主要通過常規(guī)麻醉管理和硬膜外嗎啡鎮(zhèn)痛，可有效起到鎮(zhèn)定作用，緩解患者疼痛，但麻醉管理不佳，術(shù)后鎮(zhèn)痛效果一般。嗎啡作為一種阿片類藥物產(chǎn)生腦啡肽作用，從而激活神經(jīng)中相應(yīng)受體起到鎮(zhèn)痛效果。硬膜外嗎啡鎮(zhèn)痛是一種局部鎮(zhèn)痛，其機制主要是集中于手術(shù)區(qū)域進行鎮(zhèn)痛，有利于減少手術(shù)創(chuàng)傷鎮(zhèn)痛，嗎啡主要以μ 受體激動劑阻斷傷口帶來的急性疼痛，對內(nèi)臟痛抑制較差。丁丙諾啡是一種復(fù)雜的親脂分子，從罌粟堿衍生而來，由多個手性中心、1 個嗎啡骨架和1 個獨特的環(huán)丙基甲基基團組成，具有一定的高選擇性，其通過靜脈注射，可隨血液循環(huán)而送達全身，是部分μ 受體激動劑，受體活性足以達到鎮(zhèn)痛閾值，產(chǎn)生與全激動劑等同或更高的鎮(zhèn)痛效果，有效鎮(zhèn)痛對呼吸抑制、欣快感具有天花板效應(yīng)，對胃腸道影響輕微，減少免疫抑制和對HPA 軸的影響，發(fā)揮持續(xù)有效鎮(zhèn)痛作用。研究顯示，加速康復(fù)外科（enhanced recovery after surgery，ERAS）是一種采用循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的圍手術(shù)期處理優(yōu)化措施，其術(shù)后采取多模式鎮(zhèn)痛，能夠有效阻斷患者應(yīng)激反應(yīng)，加速患者術(shù)后康復(fù)，同時也是普通外科、心胸外科等眾多領(lǐng)域常用鎮(zhèn)痛方法[2-3]。對此，本研究通過對胸腔鏡手術(shù)術(shù)后患者行ERAS 下硬膜外嗎啡復(fù)合丁丙諾啡模式鎮(zhèn)痛，用以探究其對于外科胸腔手術(shù)的鎮(zhèn)痛效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019 年10 月—2022 年10 月邯鄲市中心醫(yī)院行胸腔鏡手術(shù)100 例患者。其中男性56 例，女性 44 例，年齡為 53～69 歲，平均年齡（56.98±3.24）歲。本研究參與者均知情同意。

納入標準：所有患者均接受胸腔鏡手術(shù)[4]；無開胸手術(shù)史；生命體征正常；簽訂知情同意書。

排除標準：急診手術(shù)；存在引起疼痛的基礎(chǔ)疾??；有心、肝、腎等嚴重??；術(shù)前1 個月有抗炎、免疫、放化療、激素等治療史。

1.2 分組和治療方法

將所有患者隨機分為對照組和治療組，每組各50 例。對照組中男27 例，女23 例；年齡54～68歲，平均（56.66±3.58）歲；體質(zhì)量指數(shù)（BMI）19～28 kg/m2，平均（22.62±2.79）kg/m2；ASA 分級：II 級25 例，III 級25 例；手術(shù)時間（143.65±15.66）min；術(shù)中出血量（103.65±15.65）mL。治療組中男29 例，女21 例；年齡53～68 歲，平均（56.82±3.61）歲；BMI 18～27 kg/m2，平均BMI（22.57±2.74）kg/m2；ASA 分級：II 級29 例，III級21 例；手術(shù)時間（147.88±15.47）min；術(shù)中出血量（105.32±14.53）mL。兩組患者性別、年齡、ASA 分級、手術(shù)時間、術(shù)中出血量等資料組間比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，可以進行比較。

術(shù)前與所有患者和家屬進行充分溝通，講述ERAS 理念，提高患者術(shù)后依從性，并講解麻醉相關(guān)知識，提高患者和家屬對于麻醉的認識，還能夠減少患者因為手術(shù)產(chǎn)生的不良情緒；手術(shù)過程中利用各種系統(tǒng)保證患者處于溫暖狀態(tài)，減少對手術(shù)的影響。在完成手術(shù)后采取多模式鎮(zhèn)痛，即患者術(shù)畢后開放靜脈、心電監(jiān)測、常規(guī)監(jiān)測包括心率、收縮壓、舒張壓動脈壓等項目，保證患者生命體征的穩(wěn)定、血容量的充足。對照組患者硬膜外嗎啡復(fù)合帕瑞昔布鈉。對照組患者沿T6-T7 點穿刺向上3.5 cm置管，輸注2%鹽酸利多卡因注射液3 mL，5 min 后無腰麻、中毒和出現(xiàn)麻醉平面后連接YX-3 型鎮(zhèn)痛泵，泵入5 mg 鹽酸嗎啡注射液（規(guī)格1 mL∶10 mg，東北制藥集團沈陽第一制藥有限責(zé)任公司，產(chǎn)品批號180206-1），并每12 小時靜脈注射40 mg 注射用帕瑞昔布鈉（規(guī)格40 mg/瓶，英國Ramsgate Road,Sandwich,Kent CT13 9NJ，產(chǎn)品批號CR7096），鎮(zhèn)痛至術(shù)后72 h。治療組患者硬膜外嗎啡復(fù)合丁丙諾啡。治療組患者硬膜外泵入5 mg 鹽酸嗎啡注射液，并按照15 μg/kg 鹽酸丁丙諾啡注射液（規(guī)格1 mL∶0.15 mg，天津藥物研究院藥業(yè)有限責(zé)任公司，產(chǎn)品批號01220601、01220602）加生理鹽水至100 mL術(shù)后靜脈自控泵中，負荷劑量為5 mL，背景劑量2 mL/h，單次按壓劑量0.5 mL，鎖定時間15 min，泵注48 h；泵入?yún)?shù)設(shè)置均為背景劑量速率2 mL/h，單藥劑量0.5 mL/次，鎖定時間15 min，鎮(zhèn)痛至術(shù)后72 h。

1.3 觀察指標

1.3.1 鎮(zhèn)痛效果 患者于術(shù)前、術(shù)后4、24、48、72 h 靜息和活動時，采用視覺模擬評分（VAS）法對患者進行評價。VAS 評分總分為10 分，0 分為無痛，分數(shù)越高疼痛程度越嚴重[5]。

1.3.2 炎癥反應(yīng) 對患者術(shù)前、術(shù)后72 h 的炎癥因子水平進行測定，包括白細胞介素-6（IL-6）、C 反應(yīng)蛋白（CRP）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α），檢測方法為酶聯(lián)免疫吸附法。

1.3.3 鎮(zhèn)痛泵使用情況 記錄所有患者鎮(zhèn)痛泵按壓次數(shù)、嗎啡累積使用量。

1.4 不良反應(yīng)觀察

觀察并記錄患者腹部不適、嘔吐、惡心、瘙癢等癥狀。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

本研究應(yīng)用SPSS 22.0 軟件，計數(shù)資料以百分數(shù)表示，采用χ2檢驗，計量資料以表示，在同組治療前后應(yīng)用配對t檢驗。

2 結(jié)果

2.1 兩組各時間點靜息和活動時VAS 評分比較

治療組術(shù)后4、24、48、72 h 靜息和活動時VAS評分明顯低于對照組（P＜0.05），見表1。

表1 兩組各時間點靜息和活動時VAS 評分比較（）Table 1 Comparison on VAS scores at rest and activity between two groups at different time points ()

表1 兩組各時間點靜息和活動時VAS 評分比較（）Table 1 Comparison on VAS scores at rest and activity between two groups at different time points ()

與同組術(shù)前比較：*P＜0.05；與對照組同期比較：▲P＜0.05*P <0.05 vs same group before operation;▲P <0.05 vs control group in the same period

2.2 兩組血清炎癥因子水平比較

術(shù)后72 h，兩組血清IL-6、CRP、TNF-α 水平均明顯下降（P＜0.05），且治療組血清IL-6、CRP、TNF-α 水平明顯低于對照組（P＜0.05），見表2。

表2 兩組血清IL-6、CRP、TNF-α 水平比較（）Table 2 Comparison on serum levels of IL-6,CRP,and TNF-α between two groups ()

表2 兩組血清IL-6、CRP、TNF-α 水平比較（）Table 2 Comparison on serum levels of IL-6,CRP,and TNF-α between two groups ()

與同組術(shù)前比較：*P＜0.05；與對照組同期比較：▲P＜0.05*P <0.05 vs same group before operation;▲P <0.05 vs control group in the same period

2.3 兩組鎮(zhèn)痛泵使用情況比較

治療組鎮(zhèn)痛泵按壓次數(shù)、嗎啡累積使用量明顯低于對照組（P＜0.05），見表3。

表3 兩組鎮(zhèn)痛泵按壓次數(shù)、嗎啡累積使用量比較（）Table 3 Comparison on number of compressions with analgesic pump and cumulative use of morphine between two groups()

與對照組比較：*P＜0.05*P <0.05 vs control group

2.4 兩組不良反應(yīng)比較

治療組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于對照組（P＜0.05），見表4。

表4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較Table 4 Comparison on adverse reaction between two groups

3 討論

近年胸腔鏡手術(shù)作為一種可處理各種重大疾病如肺癌、食管癌等重癥已被臨床逐漸認可[6-7]。但該手術(shù)具有高風(fēng)險、創(chuàng)傷大、切口大等特點，會導(dǎo)致患者術(shù)后創(chuàng)傷嚴重而引起劇烈鎮(zhèn)痛，而術(shù)后采取一定鎮(zhèn)痛措施對提高患者術(shù)后恢復(fù)和生活質(zhì)量具有重要的臨床意義[8-9]。

現(xiàn)階段臨床主要通過常規(guī)麻醉管理和術(shù)后硬膜外泵入嗎啡和其他鎮(zhèn)痛藥物如地佐辛、帕瑞昔布鈉等進行術(shù)后鎮(zhèn)痛，可暫時減輕患者術(shù)后疼痛，促進患者術(shù)后快速恢復(fù)；但可能術(shù)后硬膜外嗎啡鎮(zhèn)痛和目前相關(guān)藥物鎮(zhèn)痛并不能滿足患者的鎮(zhèn)痛要求，還有一定比例的患者在手術(shù)之后疼痛控制情況較差[10-11]。研究顯示，ERAS 是一種綜合干預(yù)措施，可加速患者術(shù)后系統(tǒng)功能的恢復(fù)；其中多模式鎮(zhèn)痛以硬膜外嗎啡復(fù)合丁丙諾啡鎮(zhèn)痛為主，具有很高的臨床應(yīng)用價值[12]。本研究通過對術(shù)后患者給予常規(guī)硬膜外嗎啡聯(lián)合帕瑞昔布鈉鎮(zhèn)痛、硬膜外嗎啡聯(lián)合丁丙諾啡鎮(zhèn)痛，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩組術(shù)后各時間節(jié)點靜息和活動時VAS 得分明顯低于術(shù)前，治療組術(shù)后各時間節(jié)點靜息和活動時VAS 得分低于對照組，表明兩組鎮(zhèn)痛方法均具有良好的鎮(zhèn)痛效果，且治療組的效果更佳，與Ayushma 等[15]研究結(jié)果基本一致。ERAS是融合多學(xué)科知識的產(chǎn)物，能夠在整個圍手術(shù)期針對患者的情況制定相應(yīng)措施以提高鎮(zhèn)痛效果，故ERAS 下硬膜外嗎啡聯(lián)合丁丙諾啡鎮(zhèn)痛效果更好。

IL-6 介導(dǎo)參與機體炎癥反應(yīng)；CRP 是一種急性蛋白，能夠有效反映炎癥、創(chuàng)傷時某些血清蛋白濃度的變化；TNF-α 作為促炎細胞因子能夠參與正常炎癥反應(yīng)和免疫反應(yīng)，因此IL-6、CRP、TNF-α 水平可反映機體炎癥[13-14]。本研究發(fā)現(xiàn)兩組術(shù)后72 h的IL-6、CRP、TNF-α 低于術(shù)前，治療組術(shù)后72 h的IL-6、CRP、TNF-α 低于對照組，表明兩組鎮(zhèn)痛方法均可有效改善患者術(shù)后的炎癥反應(yīng)，但治療組的效果更佳。丁丙諾啡具有混合激動劑作用，具有高脂溶性，對類脂蛋白受體具有親和力，并具有延長的持續(xù)時間作用，使其成為鞘內(nèi)注射和外周神經(jīng)部位給藥等多途徑首選藥物，并能多途徑抑制炎癥，多重抑制下可起到更好抑炎效果[15]。此外，治療組鎮(zhèn)痛泵按壓次數(shù)、嗎啡累積使用量低于對照組，這可能是治療組的鎮(zhèn)痛和抑制炎癥效果較佳，可有效降低按壓次數(shù)、嗎啡累積使用量。

在不良反應(yīng)發(fā)生率方面，治療組明顯低于對照組，提示ERAS 下硬膜外嗎啡聯(lián)合丁丙諾啡鎮(zhèn)痛具有良好的安全性。這可能是丁丙諾啡對胃腸道蠕動抑制和呼吸抑制均較輕，故其不良反應(yīng)較低。

因此ERAS 下硬膜外鹽酸嗎啡注射液復(fù)合鹽酸丁丙諾啡注射液對胸腔鏡手術(shù)后具有良好的鎮(zhèn)痛作用，能夠改善炎癥反應(yīng)，降低鎮(zhèn)痛泵按壓次數(shù)和嗎啡累積使用量，且具有良好的安全性。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突