基于數(shù)據(jù)挖掘的腹瀉型腸易激綜合征用藥規(guī)律研究

袁亞利 毛堂友 焦 瑤 陳慧慧 謝春娥

(北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院脾胃肝膽科,北京,100078)

腹瀉型腸易激綜合征(Diarrhea Type Irritable Bowel Syndrome,IBS-D)是一種功能性腸病,常與情緒波動密切相關(guān)[1-2]?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)對其發(fā)病機制尚未完全闡明,認為其主要與胃腸道動力異常、腸道微生態(tài)改變、內(nèi)臟高敏感性、腸上皮屏障功能受損、飲食因素、精神心理因素、遺傳因素以及腦-腸軸功能紊亂等相關(guān)[3]。臨床通常采用對癥治療,并酌加抗焦慮抑郁藥物進行聯(lián)合治療,但臨床存在治療效果不滿意、易反復(fù)發(fā)作等缺點[4-5]。

作為中醫(yī)藥治療的優(yōu)勢病種,近年來中醫(yī)藥治療IBS-D的研究日益增多[6-7]。不同的醫(yī)家對于其病因病機具有不同的見解,其辨證分型也不盡相同[8-9]。在諸多證型中,大量臨床回顧性研究及文獻回顧性數(shù)據(jù)挖掘發(fā)現(xiàn)肝郁脾虛證占比最多,且大部分醫(yī)家都同意肝郁脾虛為IBS-D的基本病機[10-11]。但臨床治療肝郁脾虛證IBS-D方藥混雜多樣,或基于古方加減治療,或自創(chuàng)新方臨證施治,對于臨床指導(dǎo)意義不強[12-13]。本研究對現(xiàn)有文獻數(shù)據(jù)庫中所有中藥復(fù)方加減治療肝郁脾虛證IBS-D的隨機對照試驗(Randomized Controlled Trial,RCT)進行統(tǒng)計,對試驗中涉及的所有復(fù)方進行用藥規(guī)律研究,并通過復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析得出核心組方,旨在發(fā)現(xiàn)治療肝郁脾虛證IBS-D更有效、更有意義的基本方,為臨床提供指導(dǎo)意義。

1 資料與方法

1.1 文獻來源 檢索國家知識基礎(chǔ)設(shè)施數(shù)據(jù)庫(China National Knowledge Infrastructure，CNKI)、中國學(xué)術(shù)期刊數(shù)據(jù)庫(China Science Periodical Database，CSPD)、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(Chinese Citation Database，CCD)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫(China Biology Medicine，CBM)以及PubMed、the Cochrane library及Embase中的期刊論文、學(xué)位論文、會議論文等。檢索時間均從建庫至2020年10月8日。

1.2 檢索策略 檢索詞包括主題詞和自由詞,中文檢索詞包括“腸易激綜合征”“大腸激躁癥”“肝郁脾虛”“疏肝健脾”“隨機”等。英文主題詞包括“irritable bowel syndrome”“intestinal irritable syndrome”“Irritable Colon”“l(fā)iver stagnation and spleen deficiency”“Liver depression and spleen deficiency”“Soothing the liver and strengthening the spleen”“Randomized”等,先經(jīng)過預(yù)檢后確定檢索策略,收集所有相關(guān)文獻中的方劑及藥物組成。

1.3 納入標(biāo)準 1)以中藥復(fù)方及加減為主要干預(yù)措施治療肝郁脾虛證IBS-D的所有RCT文獻,發(fā)表語言為中文或英文;2)研究對象為明確診斷為IBS-D患者,且中醫(yī)證型為肝郁脾虛證或明確治療方法為疏肝健脾法,患者性別、年齡、來源不限;3)文獻中中藥復(fù)方及加減有明確的藥物組成,服用方法為內(nèi)服;4)因單個癥狀進行藥物加減者僅納入主方。

1.4 排除標(biāo)準 1)重復(fù)發(fā)表的文獻、同一作者對相同中藥復(fù)方進行研究的文獻,納入最近發(fā)表的研究;2)數(shù)據(jù)相同的學(xué)位論文和期刊論文,納入期刊論文;3)干預(yù)措施為中成藥干預(yù)且藥物組成不明確者。

1.5 數(shù)據(jù)的規(guī)范與數(shù)據(jù)庫的建立

1.5.1 數(shù)據(jù)庫的建立 將相關(guān)文獻根據(jù)納入、排除標(biāo)準篩選后,錄入Microsoft Excel表格中,并導(dǎo)入古今醫(yī)案云平臺(V2.2.3)。

1.5.2 數(shù)據(jù)庫的規(guī)范 參照2020年版《中華人民共和國藥典》及《中華本草》對中藥名稱進行統(tǒng)一規(guī)范,將產(chǎn)地不同的中藥統(tǒng)一命名,如炒白術(shù)、土炒白術(shù)規(guī)范為“麩炒白術(shù)”,藿香規(guī)范為“廣藿香”,炒扁豆規(guī)范為“炒白扁豆”等。

1.6 數(shù)據(jù)分析 將建立好的數(shù)據(jù)庫導(dǎo)入古今醫(yī)案云平臺(V2.2.3),導(dǎo)入分析池,利用數(shù)據(jù)挖掘板塊中的統(tǒng)計分析、關(guān)聯(lián)規(guī)則分析及復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析等方法對納入的方劑進行中藥頻次、常用中藥的性味歸經(jīng)統(tǒng)計以及核心組方分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果 共檢索到329篇相關(guān)文獻,初篩剔除重復(fù)文獻42篇,經(jīng)進一步篩選后共獲得122篇符合納入要求的文獻,即共納入122首中藥復(fù)方,包含132味中藥。見圖1。

圖1 文獻篩選流程

2.2 藥物使用頻次統(tǒng)計 將所有122首方劑中的中藥按照出現(xiàn)的頻次由高到低進行排序,統(tǒng)計后得到前5味中藥分別為:防風(fēng)(78.69%)、陳皮(76.23%)、茯苓(72.13%)、白芍(72.13%)、柴胡(59.84%)。對于不同的處方,藥物的使用劑量亦不同,其中防風(fēng)的最大使用劑量為60 g,最小劑量為3 g;陳皮的最大使用劑量為20 g,最小劑量為6 g;茯苓的最大使用劑量為30 g,最小劑量為10 g;白芍及柴胡的最大使用劑量均為30 g,最小劑量均為6 g。出現(xiàn)頻次≥20次的中藥有16味。見表1。

表1 中藥使用頻次統(tǒng)計

2.3 藥物四氣統(tǒng)計 122首方劑中,平性藥物使用頻次最多,共出現(xiàn)了346次,其次為溫性、微寒、微溫等,所有方劑中均無大寒藥物的使用,僅有1次出現(xiàn)使用大熱類藥物。見表2,圖2。

表2 中藥四氣頻次統(tǒng)計

圖2 中藥四氣雷達圖

2.4 藥物五味統(tǒng)計 在納入的方劑中,甘味藥的用藥頻次最多,占比為44.99%,其次為辛味和苦味藥物,并常輔以酸味、淡味藥物。見表3,圖3。

表3 中藥五味頻次統(tǒng)計

圖3 中藥五味雷達圖

2.5 藥物歸經(jīng)統(tǒng)計 對中藥進行歸經(jīng)統(tǒng)計發(fā)現(xiàn),使用藥物歸經(jīng)最多的為脾經(jīng)(70.17%),其次為肺經(jīng)(35.52%)、肝經(jīng)(31.65%)、胃經(jīng)(30.39%)。見表4,圖4。

表4 中藥歸經(jīng)頻次統(tǒng)計

圖4 中藥歸經(jīng)雷達圖

2.6 藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析 設(shè)置最小支持度為0.4,最小置信度為0.8,對高頻藥物進行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析,最終得到21條規(guī)則,其中2藥關(guān)聯(lián)規(guī)則8條,3藥關(guān)聯(lián)規(guī)則13條。見表5。

表5 藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則統(tǒng)計

2.7 藥物復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析 對所有納入的處方按照邊權(quán)重≥90進行復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析,得到核心組方,共包括7味中藥,分別為柴胡、防風(fēng)、陳皮、白芍、白術(shù)、茯苓、黨參。見圖5。

圖5 核心組方網(wǎng)絡(luò)

3 討論

IBS-D雖病位在大腸,但與肝、脾、腎、心、肺、小腸、膽腑等都有關(guān)聯(lián),其中與肝、脾關(guān)系最為密切,其主要病機為肝郁脾虛[14-19]。脾主運化,脾虛則水谷不化,水濕不運,下迫大腸,發(fā)為泄瀉,停聚中焦,氣機不利,不通則痛,故發(fā)腹痛。肝主疏泄,調(diào)暢情志,肝氣郁結(jié)不舒不僅可直接導(dǎo)致泄瀉的發(fā)生,還會橫逆克于脾土。肝脾二臟生理上相互聯(lián)系,病理上相互影響,肝主疏泄助脾運化有權(quán),脾運化有權(quán)供肝疏泄無虞,若肝氣郁結(jié),脾氣虛弱則發(fā)生IBS-D。

通過數(shù)據(jù)挖掘可知,治療肝郁脾虛證IBS-D中藥用藥頻次由高到低排序前5味的是防風(fēng)、陳皮、茯苓、白芍及柴胡。其中防風(fēng)稟春和風(fēng)木之氣,得地中正之土味,辛能散肝,香能舒脾,風(fēng)能勝濕,為理脾引經(jīng)要藥,而肝為風(fēng)木之臟,易乘脾土,使脾失升清,風(fēng)性善行數(shù)變,易致腹部攻竄作痛,腸鳴矢氣頻作,大便急迫,便后痛減。防風(fēng)雖無直接疏肝健脾之功,卻具祛風(fēng)勝濕、升發(fā)清陽之效,可達乙木而息風(fēng),燥己土而瀉濕,正合IBS-D肝郁脾虛,濕邪不運,清陽不升之基本病機,《丹溪心法》之痛瀉要方將其用作佐使藥,在臨床治療肝郁脾虛之泄瀉起到了非常好的療效,現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)防風(fēng)提取物可調(diào)節(jié)5-羥色胺(5-hydroxytryptamine,5-HT)信號通路進而發(fā)揮治療IBS-D的作用[20]。李軍祥教授認為風(fēng)邪存在于IBS-D病情的任何階段,在所有132味中藥中防風(fēng)使用頻次最高也充分說明了祛風(fēng)勝濕法在肝郁脾虛證IBS-D治療中起到了關(guān)鍵作用[19]。陳皮辛溫,歸脾、肺二經(jīng),具有理氣燥濕健脾之功,長于行滯氣卻溫和不破氣傷正,其含有多種化學(xué)成分,可以有效調(diào)節(jié)胃腸道平滑肌的運動。茯苓利水勝濕健脾,既可奏健脾之功,又可達祛濕利水之效,使水濕從下焦而去。濕去則脾胃運化無虞,中焦氣機升降如常,清氣得升,泄瀉得止。白芍味酸入肝經(jīng),具有柔肝緩急止痛之功,《雷公炮制藥性解》言:“白芍酸走肝,故能瀉水中之火,因怒受傷之證,得之皆愈。積聚腹痛,雖脾之病,然往往亢而承制,土及似木之象也?！笨梢姲咨稚锌墒韪沃畾?平肝之火,其雖無直接健脾之功,但肝木太過往往克制脾土,白芍可通過緩肝之急而間接達健脾之效。柴胡輕清,能提下元清氣上行,可調(diào)達肝木而疏肝解郁。且初步認為防風(fēng)、陳皮、柴胡的使用劑量以10 g左右為最佳,白芍、茯苓使用的最優(yōu)劑量為15 g左右,臨床使用劑量當(dāng)須根據(jù)患者的實際癥狀酌情加減。

所采用的中藥多以平性、溫性、微寒及微溫為主。因脾虛多為脾陽虛、脾氣虛,濕邪內(nèi)生,濕為陰邪,得溫則化,遇寒則凝,但濕邪積聚,加之肝氣郁結(jié),氣機不暢,又易化熱,故不應(yīng)使用大寒大熱之品,防大寒更傷脾陽,大熱助熱傷陰,當(dāng)以平性為主,且酌加溫性之品化濕,微寒之品防助熱傷陰,兼制濕邪積聚化熱。所有中藥中使用最多的為甘味、辛味、苦味,輔以酸味、淡味。甘入脾,具有補益、和中、緩急等作用,能補脾胃之虛,調(diào)他藥之性,更能緩急止痛,減輕IBS-D患者的腹痛癥狀。辛味能散能行,《褚氏遺書·除疾》言“辛發(fā)滯”。辛味可行氣散結(jié),加速水液運行,并且具有芳香化濕的作用,助脾運化有常。《素問·藏氣法時論篇》云:“脾苦濕,急食苦以燥之?！笨辔犊尚埂⒖蓤?、可燥,清泄機體郁積之熱邪,燥機體不化之濕邪。甘辛苦3類藥,既可補益中焦脾胃,又可行氣燥濕,還可緩急止痛,調(diào)節(jié)諸藥之藥性,在IBS-D的治療中具有重要作用。132味中藥以歸脾經(jīng)最多,其次為肺經(jīng)、肝經(jīng)、胃經(jīng),而大腸經(jīng)僅排在第9位?！按竽c者,傳道之官,化物出焉”,主要負責(zé)吸收食物殘渣中的部分水分,使其形成糞便排出體外,IBS-D雖病位在大腸,但多責(zé)他臟之病引起相關(guān)疾病,這充分體現(xiàn)出了中醫(yī)的整體觀念,不可見病醫(yī)病,當(dāng)撥開混亂的假象,仔細審查,辨證施治。《景岳全書·飲食門》曰:“胃司受納,脾司運化,一納一運,化生精氣,津液上升,糟粕下降,斯無病也。”可見水谷入胃,脾運化水谷及水液,使津液得以正常運行到全身各處,若脾之運化失職,則水谷不化,水濕不運,清陽不升反而下陷,水濕下迫大腸,則大腸傳導(dǎo)失司,發(fā)為泄瀉,水濕停聚中焦,中焦氣機不利,不通則痛,故發(fā)腹痛。故脾胃與IBS-D的發(fā)生密切相關(guān);肝主疏泄,調(diào)暢情志,中醫(yī)認為“怒則氣逆,甚則嘔血及飧瀉”,肝氣郁結(jié)不舒可直接導(dǎo)致泄瀉的發(fā)生。葉桂云:“肝病必犯土,是侮其所勝也,克脾則腹脹,便或溏或不爽?！笨梢姼喂δ苁静粌H可直接導(dǎo)致泄瀉的發(fā)生,肝木郁結(jié)不舒,疏泄調(diào)達失司,還會橫逆乘于脾土。肝脾二臟生理上相互聯(lián)系,病理上相互影響,肝主疏泄助脾運化有權(quán),脾運化有權(quán)供肝疏泄無虞,若肝氣郁結(jié)則脾氣克制不伸,終致IBS-D的發(fā)生;肺與大腸相表里,近年來,從肺論治IBS-D的觀點也屢見不鮮[21-23]。肺與大腸的相互聯(lián)系不僅體現(xiàn)在其存在經(jīng)絡(luò)表里關(guān)系,而且現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)其在菌群微生態(tài)、免疫介導(dǎo)、信號通路等方面均有相互聯(lián)系[24]。

從藥物的使用頻次、歸經(jīng)統(tǒng)計,以及藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析、復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析等可見,肝郁脾虛證IBS-D的治療多以調(diào)脾為主,注重健脾化濕行氣藥物的使用,配合使用疏肝之品,同時注重祛風(fēng)勝濕藥物的使用。藥物復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析初步挖掘得出132味中藥所組成的核心組方為柴胡、防風(fēng)、陳皮、白芍、白術(shù)、茯苓、黨參。不難發(fā)現(xiàn),其為痛瀉要方加用柴胡、茯苓、黨參而成,可見大部分臨床醫(yī)師雖然自擬疏肝健脾方劑,但仍以痛瀉要方為基礎(chǔ)進行加減化裁,痛瀉要方雖為古方,卻仍能發(fā)揮原有的功效,但基于當(dāng)代自然環(huán)境及社會環(huán)境的大背景,治療肝郁脾虛證IBS-D在痛瀉要方中加入柴胡、茯苓、黨參或可取得更明顯的療效[25]。臨床上IBS-D患者多伴有一定的焦慮抑郁情緒,相關(guān)研究發(fā)現(xiàn),與受試者比較,IBS-D患者在出現(xiàn)胃腸道癥狀后出現(xiàn)焦慮抑郁情緒的概率較正常人增加3倍,故疏肝解郁的治療至關(guān)重要[26]。柴胡入肝經(jīng),不僅可以疏肝解郁,還可升陽止瀉,增強全方疏肝止瀉之功;茯苓味淡,是太陽滲利之品,微甘,是中央脾土之味,主補脾氣,利小便,可將濕氣從小便而化,助白術(shù)健脾利濕;黨參為補氣藥,可補中益氣,治療脾胃虛弱。全方共奏疏肝健脾、柔肝止痛、祛風(fēng)勝濕止瀉之功。

綜上所述,肝郁脾虛證IBS-D的治療當(dāng)在疏肝健脾的同時酌加驅(qū)散風(fēng)邪之藥,且應(yīng)詳辨濕邪導(dǎo)致的寒熱兼證,用藥當(dāng)以甘辛之品為主,切忌大寒大熱藥物的使用。

利益沖突聲明:無。