地奧心血康軟膠囊聯(lián)合美托洛爾治療不穩(wěn)定型心絞痛的臨床研究

俞瑩，梁海，蔣凱

1.亳州市人民醫(yī)院 藥學部，安徽 亳州 236800

2.亳州市人民醫(yī)院 心內科，安徽 亳州 236800

不穩(wěn)定型心絞痛是以冠狀動脈（簡稱冠脈）粥樣硬化為基礎、臨床狀態(tài)介于心肌梗死和穩(wěn)定型心絞痛之間、好發(fā)于中老年人群、以心絞痛癥狀進行性增加為特征的一類急性冠脈綜合征，包括惡化勞力型、初發(fā)型及各型自發(fā)型心絞痛[1]。與穩(wěn)定型心絞痛相比，其胸痛癥狀及性質相似，但程度更為劇烈，發(fā)作時可伴隨皮膚濕冷、嘔吐、呼吸困難等表現(xiàn)，如不能獲得恰當及時的治療，易發(fā)展為心肌梗死，病情兇險，具有更高的年病死率。針對不穩(wěn)定型心絞痛，目前以穩(wěn)定斑塊、改善不良癥狀、減少心血管事件為治療目標，臨床中將抗心肌缺血、抗凝、抗血小板等藥物作為治療的主要手段[2]。美托洛爾有β 受體阻斷作用，能降低心肌耗氧量、控制心絞痛癥狀，是不穩(wěn)定型心絞痛常用的抗心肌缺血藥[3]。另外，中醫(yī)藥的整體調節(jié)及多靶點作用在治療此類心血管疾病方面顯示出一定優(yōu)勢。地奧心血康軟膠囊是中成藥，適用于瘀血內阻引起的心絞痛，可起活血化瘀、行氣止痛之效[4]。故而本研究將美托洛爾與地奧心血康軟膠囊聯(lián)用治療不穩(wěn)定型心絞痛，取得了較好的療效。

1 資料和方法

1.1 一般資料

選取2022 年3 月—2023 年3 月亳州市人民醫(yī)院收治的106 例不穩(wěn)定型心絞痛患者，其中男56例，女50 例；年齡34～95 歲，平均年齡（66.38±12.03）歲；病程1～13 年，平均（7.11±2.05）年；心絞痛Braunwald 分級：Ⅰ級19 例，Ⅱ級51 例，Ⅲ級36 例。

納入標準：（1）滿足不穩(wěn)定型心絞痛的診斷標準[5]；（2）自愿簽訂知情同意書；（3）年齡30～95歲；（4）無美托洛爾使用禁忌證。

排除標準：（1）由急性肺動脈栓塞、主動脈夾層、急腹癥等其他疾病引起的胸痛癥狀；（2）合并腎功能不全、血液系統(tǒng)疾病或感染性疾病等；（3）近6 個月內有心肌梗死病史；（4）存在擴張型心肌病、心包炎等其他心臟疾??；（5）伴有嚴重心律失常或心力衰竭；（6）對地奧心血康軟膠囊中任何成分過敏；（7）患有惡性腫瘤；（8）患者處于妊娠或哺乳期。

1.2 藥物

地奧心血康軟膠囊由成都地奧制藥集團有限公司生產，規(guī)格0.35 g/粒，批號211214、210318；琥珀酸美托洛爾緩釋片由阿斯利康制藥有限公司生產，規(guī)格47.5 mg/片，產品批號2204010、2105055。

1.3 分組和治療方法

按隨機數(shù)字表法將所有患者分成對照組和治療組，每組各53 例。其中對照組男29 例，女24 例；年齡36～88 歲，平均（65.89±12.34）歲；病程1～12 年，平均（6.82±1.91）年；心絞痛Braunwald 分級：Ⅰ級9 例，Ⅱ級28 例，Ⅲ級16 例。治療組男27 例，女26 例；年齡34～95 歲，平均（66.87±11.81）歲；病程1～13 年，平均（7.34±2.19）年；心絞痛Braunwald 分級：Ⅰ級10 例，Ⅱ級23 例，Ⅲ級20 例。兩組一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義，具有可比性。

患者均采取臥床休息、消除顧慮、積極處理原發(fā)病、密切監(jiān)測病情、保持大便通暢等相同的一般治療。對照組患者早飯前口服琥珀酸美托洛爾緩釋片，1 片/次，1 次/d。治療組在對照組基礎上飯后口服地奧心血康軟膠囊，2 粒/次，3 次/d。兩組療程均為2 周。

1.4 臨床療效判定標準[6]

治愈：休息時心電圖恢復正常，癥狀消失；好轉：發(fā)作次數(shù)明顯減少，疼痛緩解；無效：發(fā)作次數(shù)未明顯減少，疼痛未緩解。

總有效率＝（治愈例數(shù)＋好轉例數(shù)）/總例數(shù)

1.5 觀察指標

1.5.1 心絞痛發(fā)作情況 治療前后分別記錄患者心絞痛發(fā)作次數(shù)、持續(xù)時間、硝酸甘油用量。

1.5.2 心肌缺血時間 治療前后選用動態(tài)心電圖分析系統(tǒng)（eCardio 7.0 型，深圳博聲醫(yī)療）對患者心電信號進行24 h 連續(xù)監(jiān)測，以J 點后0.08s ST 段水平型或下斜方壓低≥1.0 mV、且壓低時間和兩次缺血間隔均≥1 min 為心肌缺血的評定標準，記錄患者心肌缺血時間。

1.5.3 醫(yī)學結局研究簡短量表-8（SF-8）涵蓋機體功能、社會功能、精神健康狀況、一般健康狀況、機體疼痛等8 個項目共9 個問題，量表滿分為100分，評分愈高則健康狀況愈好[7]。

1.5.4 西雅圖心絞痛量表（SAQ）評分 用以評價受試者生活質量，共包含19 個條目，涉及治療效果、疾病認知、心絞痛發(fā)作頻率及穩(wěn)定狀態(tài)等5 個方面內容，隨評分（0～100 分）增高表示生活質量愈佳[8]。

1.5.5 血常規(guī)指標 治療前后使用LW D6600 型血液細胞分析儀（深圳藍韻生物）對患者行血常規(guī)檢查，記錄其中性粒細胞與淋巴細胞比值（NLR）。

1.5.6 血清細胞因子水平 采集每位患者治療前后5 mL 空腹靜脈血，離心（速率3 000 r/min）15 min，保留血清待檢；選用3100 型生化分析儀（日本HITACHI 公司），以免疫比濁法（試劑盒購自鄭州人福博賽生物）測定血清超敏C 反應蛋白（hs-CRP）水平；使用CL-6000i 型化學發(fā)光免疫分析儀（深圳邁瑞醫(yī)療），以化學發(fā)光法（試劑盒購自北京生研生物）檢測血清心肌肌鈣蛋白I（cTnI）和N 末端B型利鈉肽原（NT-proBNP）水平；操作均按試劑盒說明書進行。

1.6 不良反應觀察

記錄患者在治療過程中所發(fā)生的藥物相關不良反應情況。

1.7 統(tǒng)計學分析

2 結果

2.1 兩組臨床療效比較

治療后，治療組總有效率是92.45%，顯著高于對照組的77.36%（P＜0.05），見表1。

表1 兩組臨床療效比較Table 1 Comparison on clinical efficacy between two groups

2.2 兩組心絞痛發(fā)作情況比較

治療后，兩組心絞痛發(fā)作次數(shù)、硝酸甘油用量均顯著降低，持續(xù)時間均顯著縮短（P＜0.05）；治療組心絞痛發(fā)作情況改善優(yōu)于對照組（P＜0.05），見表2。

表2 兩組心絞痛發(fā)作情況比較（ ）Table 2 Comparison on angina attacks between two groups ()

表2 兩組心絞痛發(fā)作情況比較（ ）Table 2 Comparison on angina attacks between two groups ()

與同組治療前比較：*P＜0.05；與對照組治療后比較：▲P＜0.05*P ＜ 0.05 vs same group before treatment;▲P ＜ 0.05 vs control group after treatment

2.3 兩組心肌缺血時間和SF-8、SAQ 評分比較

治療后，兩組心肌缺血時間均顯著縮短（P＜0.05），SF-8、SAQ 評分均顯著增加（P＜0.05），以治療組改善更顯著（P＜0.05），見表3。

表3 兩組心肌缺血時間和SF-8、SAQ 評分比較（ ）Table 3 Comparison on myocardial ischemia time and SF-8 and SAQ scores between two groups ()

表3 兩組心肌缺血時間和SF-8、SAQ 評分比較（ ）Table 3 Comparison on myocardial ischemia time and SF-8 and SAQ scores between two groups ()

與同組治療前比較：*P＜0.05；與對照組治療后比較：▲P＜0.05*P ＜ 0.05 vs same group before treatment;▲P ＜ 0.05 vs control group after treatment

2.4 兩組外周血NLR 和血清hs-CRP、cTnI、NTproBNP 水平比較

治療后，兩組外周血NLR 和血清hs-CRP、cTnI、NT-proBNP 水平均顯著下降（P＜0.05）；且以治療組下降更顯著（P＜0.05），見表4。

表4 兩組外周血NLR 和血清hs-CRP、cTnI、NT-proBNP 水平比較（ ）Table 4 Comparison on peripheral blood NLR and serum hs-CRP,cTnI,and NT-proBNP levels between two groups ()

表4 兩組外周血NLR 和血清hs-CRP、cTnI、NT-proBNP 水平比較（ ）Table 4 Comparison on peripheral blood NLR and serum hs-CRP,cTnI,and NT-proBNP levels between two groups ()

與同組治療前比較：*P＜0.05；與對照組治療后比較：▲P＜0.05*P ＜ 0.05 vs same group before treatment;▲P ＜ 0.05 vs control group after treatment

2.5 兩組不良反應比較

對照組患者發(fā)生頭痛、肢端發(fā)冷、腹痛各1 例，不良反應發(fā)生率是5.66%；治療組患者發(fā)生頭痛2例，頭暈、腹痛各1 例，不良反應發(fā)生率是7.55%，兩組患者的不良反應發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義，見表5。

表5 兩組不良反應發(fā)生率比較Table 5 Comparison on incidence of adverse reactions between two groups

3 討論

據估計，我國心血管病現(xiàn)患人數(shù)約為3.3 億，其中冠心病約為1 139 萬，城市和農村死亡率分別達12.159/萬、13.014/萬左右，且患病率處于持續(xù)上升階段，疾病負擔沉重[9]。作為冠心病的重要臨床類型，不穩(wěn)定型心絞痛的發(fā)生與高血壓、年齡、血脂異常、維生素D 缺乏、糖尿病等多種致病因素有關，在其發(fā)病機制中，動脈粥樣硬化為基礎，致使脂肪斑塊形成和冠脈狹窄產生；同時斑塊破裂和繼發(fā)血栓形成是關鍵因素，加重了冠脈狹窄程度；而血管痙攣作為加重機制，可引起冠脈部分或完全閉塞，進而導致心肌血供中斷，最終產生心絞痛、心肌梗死甚至猝死的臨床綜合征。因此，通過擴張冠脈或減少心肌耗氧量的途徑以對抗心肌缺血是治療不穩(wěn)定型心絞痛的重要思路[10]。美托洛爾是具有降低心肌耗氧功效的常用β 受體阻滯劑，其可通過抑制交感神經對心臟的作用而發(fā)揮減慢房室傳導、抑制心肌收縮力、降低運動和休息時的心率、保護心肌細胞等效果，從而達到緩解心絞痛癥狀、提升運動耐力的目的[11]。本品的緩釋劑型具有血藥濃度穩(wěn)定、β1 阻滯效應強度和選擇性更理想等優(yōu)點。然而該藥可累及心血管、神經、胃腸系統(tǒng)等，產生較多不良反應，且隨著其在臨床上的廣泛應用，不良反應發(fā)生率也逐漸增高，藥物安全性及有效性均受到一定影響。

中醫(yī)學將不穩(wěn)定型心絞痛納入“卒心痛”“胸痹”等范疇，認為其常因正氣虧虛，氣血瘀阻而發(fā)病，心主血脈，血瘀痹阻心脈，致使心脈運行不暢而發(fā)為心痛；故心血瘀阻是本病的常見病機，治療上當以“益氣活血、通絡止痛”為原則。地奧心血康軟膠囊是中藥制劑，主要是從中藥材黃山藥中提取甾體總皂苷精制而成，具有活血通脈、祛瘀止痛、補氣益血、宜痹通陽等功效，高度契合不穩(wěn)定型心絞痛心血瘀阻證之中醫(yī)核心病機要點?，F(xiàn)代藥理學研究表明，地奧心血康軟膠囊具有擴張冠脈、清除氧自由基、減輕炎性細胞浸潤、抗動脈粥樣硬化、減慢心率、抑制細胞凋亡、阻礙血小板聚集、調節(jié)血脂和血壓、改善微循環(huán)、增加心肌耐缺氧能力等廣泛的藥理作用，可在冠心病、心肌梗死等心血管疾病預防及治療中發(fā)揮良效[12]。劉鎮(zhèn)等[13]研究表明，相較常規(guī)西藥治療，地奧心血康軟膠囊不僅能有效改善心絞痛癥狀和心電圖，對缺血心肌起到明顯保護作用，還具有降低血壓和心率、減少心肌耗氧量的作用，是對不穩(wěn)定型心絞痛有確切療效的抗心絞痛藥物。本研究中，治療組總有效率（92.45%）較對照組（77.36%）明顯提高，且治療后治療組心絞痛發(fā)作情況（發(fā)作次數(shù)、持續(xù)時間、硝酸甘油用量）、心肌缺血時間及SF-8、SAQ 評分的改善效果均較對照組更優(yōu)；另外，藥物不良反應的觀察結果顯示，兩組不良反應發(fā)生率并無明顯差異，表明地奧心血康軟膠囊與美托洛爾聯(lián)用治療不穩(wěn)定型心絞痛是高效安全的，利于促進患者病情控制及整體機能和生活質量的改善。

不穩(wěn)定斑塊的發(fā)生與發(fā)展伴隨著炎癥細胞的浸潤，炎癥反應是動脈粥樣硬化的始動因素，亦在斑塊的演變、破裂中起著重要作用，貫穿不穩(wěn)定型心絞痛疾病的始終。炎癥細胞在免疫性、機械性、低密度脂蛋白等因素引起血管內皮受損后被激活，中性粒細胞黏附于損傷處參與其局部炎癥反應，并通過釋放氧自由基、趨化因子而加劇內皮細胞損害和炎癥程度，促進血小板黏附、血管收縮及泡沫細胞形成，在粥樣硬化斑塊產生和局部斑塊負荷加重過程中起重要作用；而缺血性胸痛導致的糖皮質激素和兒茶酚胺釋放可引起中性粒細胞升高和淋巴細胞減少，NLR 作為結合兩條炎癥通路的綜合指標，成本低廉且易獲得，其增高情況可預測冠脈病變程度[14]。hs-CRP 是最具代表性的炎癥標志物之一，其升高主要由炎性細胞激活后產生的白細胞介素（IL）-1、IL-6 等細胞因子刺激肝臟所引起，hs-CRP可激活補體、介導脂質沉積，促使動脈粥樣硬化病變形成，還能通過與脂蛋白結合、降解斑塊內成分、促進局部黏附因子表達等途徑造成斑塊脆性增加、血管內膜受損及不穩(wěn)定斑塊脫落，對反映機體病理改變程度及預后有重要參考價值[15]。cTnI 屬于心肌細胞結構蛋白的一種，當心肌細胞受損時其釋放入血，能靈敏的檢測到心肌微小損傷，升高時間早、持續(xù)時間長，對預后判斷有指導意義[16]。NT-proBNP為心臟神經激素的前體，在不穩(wěn)定型心絞痛患者中，心肌缺血缺氧可使心室中利鈉肽基因表達上調及局部心肌收縮減弱引起區(qū)域性心室壁張力增加，導致血中NT-proBNP 水平上升，該指標可用于評價心肌損害程度[17]。本研究對不穩(wěn)定型心絞痛患者治療前后外周血NLR 和血清hs-CRP、cTnI、NT-proBNP水平變化進行觀察，結果顯示兩組以上指標在治療后均顯著下降，但以治療組改善更顯著；提示地奧心血康軟膠囊與美托洛爾聯(lián)合對減輕患者體內炎癥反應及心肌損害具有更顯著優(yōu)勢。

綜上所述，地奧心血康軟膠囊聯(lián)合美托洛爾治療不穩(wěn)定型心絞痛能有效控制心絞痛發(fā)作、緩解心肌缺血狀態(tài)，減輕機體炎癥損傷和心肌損害，患者耐受性較好，且利于病情控制及生活質量的改善，值得臨床推廣應用。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突